wp.pl
wp.pl
Najpopularniejszy w Polsce portal o finansach i biznesie
Money.plTechnologie dla biznesuPrzemysłPatentyEP 1626721 T3
Wyszukiwarka patentów
  • od
  • do
Patent EP 1626721 T3


EP 1626721 T3

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 19.05.2004 04785621.6 (11) PL/EP (13) (51) 1626721 T3 Int.Cl. A61K 31/496 (2006.01) A61K 31/19 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (54) (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 07.12.2016 Europejski Biuletyn Patentowy 2016/49 EP 1626721 B1 A61K 33/00 (2006.01) A61K 31/7048 (2006.01) Tytuł wynalazku: Pochodne karbostyrylu i stabilizatory nastroju do leczenia zaburzeń nastroju (30) (43) Pierwszeństwo: 23.05.2003 US 473378 P Zgłoszenie ogłoszono: 22.02.2006 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2006/08 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 31.05.2017 Wiadomości Urzędu Patentowego 2017/05 (73) Uprawniony z patentu: OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD., Tokyo, JP PL/EP 1626721 T3 (72) Twórca(y) wynalazku: TETSURO KIKUCHI, Tokushima, JP TARO IWAMOTO, Princeton, US TSUYOSHI HIROSE, Tokushima, JP (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Elżbieta Pietruszyńska POLSERVICE KANCELARIA RZECZNIKÓW PATENTOWYCH SP. Z O.O. ul. Bluszczańska 73 00-712 Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich). 1 25P38800PL00 EP 1 626 721 B1 Opis DZIEDZINA WYNALAZKU [0001] 5 Niniejszy wynalazek farmaceutyczne zawierające działające jako dostarcza pochodne kompozycje karbostyrylu stabilizatory dopaminowo-serotoninowego w układu skojarzeniu ze stabilizatorami nastroju z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem. W szczególności niniejszy wynalazek dostarcza 10 kompozycję farmaceutyczną do stosowania w sposobie leczenia manii u pacjenta częściowo niereagującego na monoterapię z zastosowaniem litu, kwasu walproinowego, diwalproeksu sodu lub ich soli, zawierającą co najmniej jedną pochodną karbostyrylu wybraną z grupy składającej 15 się z arypiprazolu i dehydroarypiprazolu w skojarzeniu z co najmniej jednym stabilizatorem nastroju wybranym z grupy składającej się z litu, kwasu walproinowego, diwalproeksu sodu i ich soli. TŁO WYNALAZKU 20 [0002] Liczba osób cierpiących na zaburzenia nastroju, na przykład zaburzenia dwubiegunowe z objawami psychotycznymi lub bez nich, manię lub epizody mieszane, z każdym rokiem się zwiększa z wielu przyczyn. W okresie od lat 50. XX wieku opracowano trójpierścieniowe leki 25 antydepresyjne (np. amitryptylinę, itd.), imipraminę, których działanie dezypraminę, polega na hamowaniu wychwytu zwrotnego monoaminy. Stosuje się je powszechnie w leczeniu pacjentów cierpiących na zaburzenia nastroju. Te leki powodują jednak działania niepożądane, 30 na przykład następujące: suchość w ustach, niewyraźne widzenie, bolesne oddawanie moczu, zaparcia, zaburzenia 2 rozpoznawania i tym podobne, wskutek działania antycholinergicznego; działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, takie jak niedociśnienie ortostatyczne, tachykardia i tym podobne, ze względu na 5 działanie antagonistyczne na receptory adrenergiczne ?1; działania niepożądane, takie jak sedacja, zwiększenie masy ciała i tym podobne, ze względu na działanie antagonistyczne na receptory histaminowe-H1. [0003] Mimo że zaburzenia nastroju, w tym zaburzenia 10 dwubiegunowe z objawami psychotycznymi lub bez nich, mania lub epizody mieszane, są chorobami heterogennymi, a przyczyny tych chorób nie zostały w pełni poznane, jest prawdopodobne, że przyczyną depresji i wielu innych zaburzeń nastroju są nieprawidłowości w obrębie układu 15 monoaminoergicznego w ośrodkowym układzie nerwowym spowodowane przez serotoninę, norepinefrynę, dopaminę i tym podobne, a także nieprawidłowości związane z różnymi hormonami i peptydami oraz różne czynniki stresowe (Kubota Masaharu i wsp.: ?RINSHOU SEISHIN IGAKU?, tom. 29, str. 20 891-899, (2000)). W związku z tym, mimo że stosuje się leki stabilizujące nastrój, takie jak lit, kwas walproinowy, diwalproeks sodu, karbamazepina, zonisamid, lamotrygina, okskarbamazepina, topiramat, gabapentyna, lewetyracetam i klonazepam, leki te nie zawsze są skuteczne 25 w leczeniu wszystkich pacjentów. [0004] Nowe badania terapeutyczne obejmują proponowane terapie skojarzone przy przeciwpsychotycznego, zastosowaniu na przykład atypowego leku olanzapiny lub kwetiapiny, które są środkami stosowanymi w leczeniu 30 schizofrenii (leki przeciwpsychotyczne), wraz z lekiem stabilizującym nastrój, takim jak walproinian, lit lub diwalproeks ((Arch. Gen. Psychiatry, 2002 (styczeń) 3 59:1):62-69; J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 (październik); 41(10):1216-23). [0005] Ponadto dostępne w sprzedaży atypowe leki przeciwpsychotyczne powodują istotne problemy związane z 5 bezpieczeństwem. Na przykład klozapina, olanzapina i kwetiapina powodują zwiększenie masy ciała i zwiększają ryzyko cukrzycy (Newcomer, J. W. (przegląd i tłumaczenie: Aoba Anri): ?RINSHOU SEISHIN YAKURI?, tom 5, str. 911-925, (2002), Haupt, D. W. i Newcomer, J. W. (tłumaczenie: Fuji 10 Yasuo i Misawa Fuminari): ?RINSHOU SEISHIN YAKURI?, tom 5, str. 1063-1082, (2002)). Co więcej w Japonii wydano pilne alarmy dotyczące bezpieczeństwa w związku z hiperglikemią, cukrzycową kwasicą ketonową i śpiączką cukrzycową spowodowaną przez olanzapinę i kwetiapinę, co świadczy o 15 tym, że leki te są przeciwwskazane w przypadku dawkowania pacjentom z cukrzycą i pacjentom z wywiadem w kierunku cukrzycy. Rysperydon powoduje zwiększenie poziomu prolaktyny w surowicy oraz w dużych dawkach powoduje działania niepożądane ze strony układu pozapiramidowego. 20 Zyprazydon zwiększa ryzyko ciężkich zaburzeń rytmu serca w wyniku działania wydłużającego odstęp QTc na EKG. Ponadto klozapina powoduje zastosowanie agranulocytozę, kliniczne jest ściśle dlatego jej ograniczone (van Kammen, D. P. (zebrano pod nadzorem Murasaki Mitsuroh) 25 ?RINSHOU SEISHIN YAKURI?, tom 4, str. 483-492, (2001)). [0006] W związku z tym istnieje zapotrzebowanie na nowe kompozycje użyteczne w leczeniu zaburzeń nastroju, w szczególności zaburzeń dwubiegunowych z objawami psychotycznymi lub bez nich, a także manii lub epizodów 30 mieszanych, które byłyby skuteczne i nie powodowały szkodliwych działań niepożądanych towarzyszących związkom ze stanu techniki. 4 [0007] WO 03/026659 ujawnia formy arypiprazolu o niskiej higroskopijności oraz sposoby ich wytwarzania, w wyniku których nie następuje przekształcenie w postać uwodnioną lub 5 utrata pierwotnej rozpuszczalności, nawet kiedy preparat leczniczy zawierający kryształy arypiprazolu bezwodnego przechowuje się przez dłuższy czas. [0008] WO 02/087590 i US 2003/109546 dotyczą leczenia zaburzeń psychotycznych, na przykład schizofrenii, zaburzeń podobnych do schizofrenii i schizoafektywnych, w 10 wyniku leczenia skojarzonego przeciwdrgawkowego i pochodną środka atypowego środka przeciwpsychotycznego. [0009] WO 03/066039 dotyczy nowej terapii schizofrenii przy 15 użyciu skojarzenia przeciwpsychotycznego i atypowego pochodnej środka walproinianu. To skojarzenie jest szczególnie użyteczne do łagodzenia objawów ostrych obejmuje także schizofrenii. nowe przeciwpsychotyczny 20 preparaty w Opisywany przedmiot zawierające skojarzeniu z środek pochodną walproinianu. [0010] WO 00/59489 dotyczy nowych metod stosowania i kompozycji farmaceutycznych zawierających metabolity zyprazydonu. Te metody i kompozycje według wynalazku są odpowiednie 25 do leczenia pokrewnych. Wynalazek wytwarzania sulfotlenku zaburzeń obejmuje neuroleptycznych ponadto zyprazydonu i i sposoby sulfonu zyprazydonu. [0011] WO 99/62522 dotyczy sposobów i kompozycji do leczenia zaburzeń dwubiegunowych, depresji dwubiegunowej 30 lub depresji jednobiegunowej, we wszystkich przypadkach z objawami psychotycznymi lub bez nich. W tym sposobie stosuje się związek mający działanie atypowego środka 5 przeciwpsychotycznego i inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny. [0012] WO 97/35584 opisuje sposób leczenia bólu przy użyciu związku będącego atypowym środkiem przeciwpsychotycznym. 5 [0013] Kowatch, R. i wsp., CNS Spectrums, MBL Communications, Nowy Jork, tom 8, nr 4, strony 273-280, dokonali przeglądu stosowania stabilizatorów nastroju i atypowych środków przeciwpsychotycznych u dzieci i młodzieży z zaburzeniami dwubiegunowymi. 10 [0014] Citrome, L. i wsp., International Journal of Neuropsychopharmacology, tom 5, nr dodatek I, strona S187 (2002) ocenili arypiprazolu i farmakokinetykę stosowanych oraz bezpieczeństwo równolegle stabilizatorów nastroju. 15 [0015] Daniel Casey i wsp., Psychopharmacology, tom 166, nr 4, 1 (2003) omawiają wieloośrodkowe badanie randomizowane dotyczące zmiany leczenia innymi środkami przeciwpsychotycznymi na arypiprazol u pacjentów. STRESZCZENIE WYNALAZKU 20 [0016] Niniejszy wynalazek dostarcza kompozycję farmaceutyczną do stosowania w sposobie leczenia manii, w tym manii ostrej i mieszanej, u pacjenta częściowo niereagującego na monoterapię z zastosowaniem litu, kwasu walproinowego, diwalproeksu sodu lub ich soli, zawierającą 25 co najmniej jedną pochodną karbostyrylu wybraną z grupy składającej się z arypiprazolu i dehydroarypiprazolu w skojarzeniu z co najmniej jednym stabilizatorem nastroju wybranym z grupy składającej się z litu, kwasu walproinowego, diwalproeksu sodu i ich soli. 30 [0017] Niniejszy wynalazek zapewnia rozwiązanie wymienionych powyżej problemów, a także pokazuje, że można skutecznie leczyć manię przez podanie pacjentowi, który 6 częściowo nie reaguje na monoterapię z zastosowaniem litu, kwasu walproinowego, diwalproeksu sodu lub ich soli, kompozycji zawierającej karbostyrylu 5 wybraną co z najmniej grupy jedną pochodną składającej się z arypiprazolu i dehydroarypiprazolu, czyli stabilizatora układu dopaminowo-serotoninowego, w skojarzeniu z co najmniej jednym stabilizatorem nastroju wybranym z grupy składającej się z litu, kwasu walproinowego, diwalproeksu sodu i ich soli z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem. 10 [0018] Pochodną karbostyrylu według niniejszego wynalazku będącą stabilizatorem układu dopaminowo-serotoninowego jest arypiprazol lub stabilizatorem jest metabolit arypiprazolu o nazwie dehydroarypiprazol, znany także jako 15 OPC-14857. Inne które wchodzą nie odpowiednie w metabolity zakres arypiprazolu, niniejszego wynalazku, przedstawiono dla celów informacyjnych na figurze 8. Metabolity arypiprazolu następujące oznaczenia: pokazane na OPC-14857, figurze DM-1458, 8 mają DM-1451, DM-1452, DM-1454 i DCPP. 20 [0019] Arypiprazol, określany także jako 7-{4-[4-(2,3-dichlorofenylo)-1-piperazynylo]butoksy}-3, 4-dihydro-2(1H)-chinolinon, jest pochodną karbostyrylu użyteczną w leczeniu schizofrenii (JP-A-2-191256, patent USA 25 5,006,528). Arypiprazol jest także znany jako 7-[4-[4-(2,3-dichlorofenylo)-1-piperazynylo]butoksy]-3, 4-dihydrokarbostyryl, Abilify, OPC-14597, OPC-31 i BMS-337039. Arypiprazol ma działanie agonistyczne wobec receptorów 5-HT1A i jest znany jako użyteczny związek do leczenia różnych postaci depresji i depresji lekoopornej, 30 takich jak depresja endogenna, ciężka depresja, melancholia i tym podobne (WO 02/060423A2; Jordan i wsp., zgłoszenie patentowe USA 2002/0173513A1)). Arypiprazol ma 7 działanie agonistyczne wobec receptorów serotoninowych i receptorów dopaminowych oraz działa jako agonista lub częściowy agonista wobec receptora serotoninowego 5HT1A, a 5 także jako receptora agonista lub dopaminowego częściowy D2. agonista wobec Arypiprazol jest stabilizatorem układu dopaminowo-serotoninowego. [0020] Ten co najmniej jeden stabilizator nastroju stosowany w niniejszym wynalazku jest wybrany z grupy składającej się z litu, kwasu walproinowego, diwalproeksu 10 sodu i ich soli. [0021] Nowe kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku zawierające pochodną karbostyrylu działającą jako stabilizator układu dopaminowo-serotoninowego i co najmniej jeden stabilizator nastroju z dopuszczalnym 15 farmaceutycznie nośnikiem można połączyć w jednej postaci dawkowania, na przykład pigułce. Pochodna karbostyrylu działająca jako stabilizator dopaminowo-serotoninowego i co układu najmniej jeden stabilizator nastroju mogą znajdować się w odrębnych 20 postaciach dawkowania, farmaceutycznie pacjentowi z każda nośnikiem. manią, który Te z dopuszczalnym kompozycje częściowo nie podaje reaguje się na monoterapię z zastosowaniem litu, kwasu walproinowego, diwalproeksu sodu lub ich soli, w ilości i dawce skutecznej 25 w leczeniu manii. [0022] W związku z tym przedmiotem niniejszego wynalazku jest ujawnienie kompozycji użytecznej w leczeniu manii u pacjenta, zgodnie z powyższym opisem. SKRÓCONY OPIS RYSUNKÓW 30 [0023] Figura 1 przedstawia analizę termograwimetryczną/ termogram różnicowy hydratu A arypiprazolu otrzymanego w 8 przykładzie odniesienia 4. Figura 2 przedstawia widmo 1H-NMR (DMSO-d6, TMS) hydratu A arypiprazolu otrzymanego w przykładzie odniesienia 4. Figura 3 przedstawia rentgenowski dyfraktogram proszkowy 5 hydratu A arypiprazolu otrzymanego w przykładzie odniesienia 4. Figura 4 przedstawia widmo 1H-NMR (DMSO-d6, TMS) kryształów B bezwodnego arypiprazolu otrzymanych w przykładzie 1. Figura 5 przedstawia rentgenowski dyfraktogram proszkowy 10 kryształów B bezwodnego arypiprazolu otrzymanych w przykładzie 1. Figura 6 przedstawia analizę termograwimetryczną/ termogram różnicowy hydratu arypiprazolu otrzymanego w przykładzie odniesienia 3. 15 Figura 7 przedstawia rentgenowski dyfraktogram proszkowy hydratu arypiprazolu otrzymanego w przykładzie odniesienia 3. Figura 8 przedstawia schematycznie struktury chemiczne arypiprazolu 20 i jego metabolitów. Niektóre z tych metabolitów mogą być utworzone innymi możliwymi ścieżkami; na przykład DM-1431 można otrzymać poprzez N-dealkilowanie DM-1451 i DM-1459. OPIS SZCZEGÓŁOWY [0024] 25 Kompozycja farmaceutyczna według niniejszego wynalazku jest przeznaczona do stosowania w sposobie leczenia manii u pacjenta częściowo niereagującego na monoterapię z zastosowaniem litu, kwasu walproinowego, diwalproeksu sodu lub ich soli oraz zawiera co najmniej jedną pochodną karbostyrylu wybraną z grupy składającej 30 się z arypiprazolu i dehydroarypiprazolu w skojarzeniu z co najmniej jednym stabilizatorem nastroju wybranym z grupy składającej się z litu, kwasu walproinowego, 9 diwalproeksu sodu i ich soli. Kompozycja farmaceutyczna: składnik pierwszy [0025] 5 Składnik pierwszy zawiera dehydroarypiprazol stanowiący działającą stabilizator jako arypiprazol lub pochodną karbostyrylu układu dopaminowo- serotoninowego. Taka pochodna karbostyrylu ma działanie agonistyczne lub częściowo agonistyczne wobec niektórych receptorów serotoninowych i niektórych receptorów dopaminowych, korzystnie jako agonista lub częściowy 10 agonista wobec receptora serotoninowego 5HT1A, a także jako agonista lub częściowy agonista wobec receptora dopaminowego D2. Pochodne karbostyrylu opisano w patencie USA 5,006,528 i opublikowanym zgłoszeniu patentowym USA 2002/0173513A1. 15 W niniejszym wynalazku stosuje się pochodne karbostyrylu przedstawione następującym wzorem (1): w którym wiązanie węgiel-węgiel między pozycją 3 i 4 w szkielecie karbostyrylu jest wiązaniem pojedynczym lub 20 podwójnym. [0026] Aktywność pochodnej karbostyrylu jest działaniem jako agonisty lub częściowego agonisty wobec receptora serotoninowego 5HT1A i agonisty lub częściowego agonisty wobec 25 podtypu receptora dopaminowego D2. Pochodną karbostyrylu, którą stosuje się jako składnik pierwszy w niniejszym wynalazku, jest arypiprazol lub dehydroarypiprazol, znany także jako OPC-14857. Do innych pochodnych metabolicznych arypiprazolu nieobjętych 10 niniejszym wynalazkiem należą struktury chemiczne przedstawione na figurze 8 jako DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 i DCPP. [0027] 5 Struktury i nazwy metabolitów arypiprazolu przedstawionych na figurze 8 podano poniżej. DCPP: 1-(2,3-dichlorofenylo)piperazyna i N-2,3-dichlorofenylopiperazyna. [0028] 10 DM-14857, OPC-14857: 7-{4-[4-(2,3-dichlorofenylo)-1- piperazynylo]butoksy}-2-(1H)-chinolinon, znany także jako dehydroarypiprazol [0029] 15 DM-1451: 7-{4-[4-(2,3-dichloro-4-hydroksyfenylo)-1- piperazynylo]butoksy}-3,4-dihydro-2-(1H)chinolinon i hydroksyarypiprazol. [0030] 20 DM-1458: siarczan 2,3-dichloro-4-{4-[4-(2-okso-1,2,3,4tetrahydrochinolin-7-yloksy)-butylo]piperazyn-1-ylo}fenylu i siarczanowany hydroksyarypiprazol. [0031] 25 11 DM-1452: 7-{4-[4-(2,3-dichlorofenylo)-1-piperazynylo]- butoksy}-3,4-dihydro-4-hydroksy-2-(1H)chinolinon i benzylohydroksyarypiprazol. [0032] 5 DM-1454: DM-1454 stanowi glukuronid DM-1451. Ta struktura jest także znana pod następującymi nazwami: [0033] kwas 10 1?-(2,3-dichloro-4-{4-[4-(2-okso-1,2,3,4-tetra- hydrochinolin-7-yloksy)-butylo]-piperazyn-1-ylo}fenoksy)-D-glukopiranouronowy, kwas 1?-(2,3-dichloro-4-{4-[4-(2-okso-1,2,3,4-tetra- hydrochinolin-7-yloksy)-butylo]-piperazyn-1-ylo}fenylo-beta)-D-glukopiranozydouronowy, 15 1?-(2,3-dichloro-4-{4-[4-(2-okso-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yloksy)-butylo]-piperazyn-1-ylo}-fenylo)beta)-D-glukuronid, kwas 1?-(2,3-dichloro-4-{4-[4-(2-okso-1,2,3,4-tetra- hydrochinolin-7-yloksy)-butylo]-piperazyn-1-ylo}20 fenylo-beta)-D-glukuronowy i glukuronid arypiprazolu. [0034] Arypiprazol, znany także jako 7-[4-[4-(2,3- dichlorofenylo)-1-piperazynylo]butoksy}-3,4-dihydro2(1H)-chinolinon, jest pochodną karbostyrylu użyteczną jako 25 skuteczny składnik w leczeniu schizofrenii (JP-A-2-191256, patent USA 5,006,528). Arypiprazol jest także znany jako 7-[4-[4-(2,3-dichlorofenylo)-1- piperazynylo]butoksy]-3,4-dihydrokarbostyryl, Abilify, OPC-14597, OPC-31 i BMS-337039. Arypiprazol ma działanie 12 agonistyczne wobec receptorów 5-HT1A i jest znany jako użyteczny związek do leczenia różnych postaci depresji i depresji lekoopornej, takich jak depresja endogenna, ciężka 5 depresja, melancholia i tym podobne (WO 02/060423A2; Jordan i wsp., zgłoszenie patentowe USA 2002/0173513A1). Arypiprazol ma działanie agonistyczne wobec receptorów serotoninowych i receptorów dopaminowych oraz działa jako agonista lub częściowy agonista wobec receptora serotoninowego 5HT1A, a także jako agonista lub 10 częściowy agonista wobec receptora dopaminowego D2. [0035] Arypiprazol jest lekiem przeciwpsychotycznym mającym nowy mechanizm działania odmienny od działania pozostałych Dostępne 15 atypowych typowe i leków atypowe przeciwpsychotycznych. leki przeciwpsychotyczne działają antagonistycznie wobec receptorów dopaminowych D2. Z kolei arypiprazol działa jako częściowy agonista wobec receptora dopaminowego D2 (Ishigooka Jyunya i Inada Ken: RINSHO SEISHIN YAKURI, tom 4, str. 1653-1664, (2001); Burris, K. D. i wsp.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 302, str. 20 381-389, (2002)). agonistycznego Oprócz wobec działania receptorów częściowo dopaminowych D2, arypiprazol ma działanie częściowo agonistyczne wobec receptorów serotoninowych 5 HT1A, a także działanie antagonistyczne wobec receptorów serotoninowych 5-HT2A. W 25 związku z tym arypiprazol jest lekiem należącym do nowej kategorii definiowanej dopaminowo-serotoninowego jako stabilizator układu (stabilizator dopaminowo-serotoninowego układu nerwowego) (Burris, K. D. i wsp. J. Pharmacol. Exp. Ther., 302, str. 381-389, 2002; 30 Jordan, S. i wsp., Eur. J. Pharmacol. 441, str. 137-140, 2002); oraz Bandelow i wsp. German Journal of Psychiatry 6(1), 2003, strony 9-16). 13 Sposoby wytwarzania arypiprazolu [0036] Arypiprazol i metabolity arypiprazolu do zastosowania w niniejszym wynalazku mogą mieć dowolną postać, na przykład wolnych zasad, odmian polimorficznych 5 dowolnego typu kryształu, hydratu, soli (soli addycyjnych z kwasami itd.) i tym podobnych. Wśród tych postaci kryształy B bezwodnego arypiprazolu stanowią postać korzystną. [0037] W odniesieniu do sposobu wytwarzania kryształów B 10 bezwodnego arypiprazolu wytwarza się je na przykład poprzez ogrzewanie hydratu A arypiprazolu w następujący sposób. Hydrat A arypiprazolu [0038] 15 Hydrat A arypiprazolu ma właściwości fizykochemiczne podane w poniższych punktach (1) - (5): (1) Ma krzywą względem krzywej endotermiczną zasadniczo endotermicznej termograwimetrycznej/różnicowej identyczną otrzymanej analizy w wyniku termicznej (szybkość ogrzewania 5°C/min) pokazanej na figurze 1. W 20 szczególności charakteryzuje się obecnością małego piku przy około 71°C i stopniowego piku endotermicznego przy około 60°C do 120°C. (2) Ma widmo 1H-NMR zasadniczo identyczne względem widma 1 H-NMR 25 (DMSO-d6, TMS) pokazanego na figurze 2. W szczególności ma charakterystyczne piki przy 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 30 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) i 10,00 ppm (s, 1H). (3) Ma rentgenowskie proszkowe widmo dyfrakcyjne 14 zasadniczo identyczne względem rentgenowskiego proszkowego widma dyfrakcyjnego pokazanego na figurze 3. W szczególności ma piki charakterystyczne przy 2? = 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° i 24,8°. 5 (4) Ma wyraźne pasma absorpcji w podczerwieni przy 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 i 784 cm-1 na widmie IR (KBr). (5) Ma średnią wielkość cząstek wynoszącą 50 ?m lub mniej. Sposób wytwarzania hydratu A arypiprazolu 10 [0039] Hydrat A arypiprazolu wytwarza się poprzez mielenie hydratu konwencjonalnego arypiprazolu. Do mielenia hydratu konwencjonalnego arypiprazolu można zastosować konwencjonalne metody mielenia. Na przykład, hydrat konwencjonalnego arypiprazolu można mielić w urządzeniu do 15 mielenia. Można zastosować powszechnie stosowane urządzenie do mielenia, na przykład atomizator, młyn palcowy, młyn strumieniowy lub młyn kulowy. Wśród nich korzystnie stosuje się atomizator. [0040] W odniesieniu do konkretnych warunków mielenia przy 20 stosowaniu atomizatora można zastosować prędkość obrotową osi głównej wynoszącą 5000-15000 obr/min, na przykład przy prędkości obrotowej podajnika 10-30 obr/min i wielkości otworów sita 1-5 mm. [0041] Średnia wielkość cząstki hydratu A arypiprazolu 25 otrzymywanego poprzez mielenie może zazwyczaj wynosić 50 ?m lub mniej, korzystnie 30 ?m lub mniej. Średnią wielkość cząstek można wyznaczyć metodą pomiaru wielkości cząstek opisaną poniżej. Kryształy B bezwodnego arypiprazolu 30 [0042] Kryształy B bezwodnego arypiprazolu według niniejszego wynalazku mają właściwości fizykochemiczne 15 podane w punktach (6)-(10) poniżej. (6) Mają one widmo 1H-NMR zasadniczo identyczne względem widma 1 H-NMR (DMSO-d6, TMS) pokazanego na figurze 4. W szczególności mają charakterystyczne piki przy 1,55-1,63 5 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 10 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) i 10,00 ppm (s, 1H). (7) Mają rentgenowskie zasadniczo proszkowe identyczne widmo względem dyfrakcyjne rentgenowskiego proszkowego widma dyfrakcyjnego pokazanego na figurze 5. W szczególności mają piki charakterystyczne przy 2? = 15 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° i 22,1°. (8) Mają wyraźne pasma absorpcji w podczerwieni przy 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 i 779 cm-1 na widmie IR (KBr). (9) Wykazują pik endotermiczny w pobliżu około 141,5°C w 20 termograwimetrycznej/różnicowej analizie termicznej (szybkość ogrzewania 5°C/min). (10) Wykazują pik endotermiczny w pobliżu około 140,7°C w różnicowej kalorymetrii skaningowej (szybkość ogrzewania 5°C/min). 25 [0043] Gdy mała wielkość cząstek jest wymagana w przypadku preparatu stałego, na przykład tabletek i innych preparatów w postaci dawek stałych, w tym na przykład preparatów szybkotopliwych, średnia wielkość cząstki wynosi korzystnie 50 ?m lub mniej. 30 Sposób wytwarzania kryształów B bezwodnego arypiprazolu [0044] Kryształy B bezwodnego arypiprazolu według niniejszego wynalazku wytwarza się, na przykład, poprzez 16 ogrzewanie hydratu A arypiprazolu, o którym mowa powyżej, w 90-125°C. Czas ogrzewania wynosi zasadniczo około 3-50 godzin, jednak nie można go podać bezwarunkowo, ponieważ zmienia się w zależności od temperatury ogrzewania. Czas 5 ogrzewania i temperatura ogrzewania są względem siebie odwrotnie proporcjonalne, dlatego na przykład, gdy czas ogrzewania jest dłuższy, temperatura ogrzewania jest niższa, a jeżeli temperatura ogrzewania jest wyższa, czas ogrzewania 10 jest krótszy. W szczególności, jeśli temperatura ogrzewania hydratu A arypiprazolu wynosi 100°C, czas ogrzewania może wynosić 18 godzin lub więcej lub korzystnie około 24 godziny. Jeśli z kolei temperatura ogrzewania hydratu A arypiprazolu wynosi 120°C, czas ogrzewania może wynosić około 3 godziny. Kryształy B 15 bezwodnego arypiprazolu według niniejszego wynalazku można wytwarzać w niezawodny sposób przez ogrzewanie hydratu A arypiprazolu przez około 18 godzin w 100°C, a następnie ogrzewanie przez około 3 godziny w 120°C. Kryształy B bezwodnego arypiprazolu według niniejszego 20 wynalazku można także otrzymać, jeżeli czas ogrzewania jeszcze bardziej się wydłuży, jednak ta metoda może być nieekonomiczna. [0045] Jeżeli w przypadku danego preparatu nie jest wymagana mała wielkość cząstek, np. jeżeli substancja 25 aktywna jest wytwarzana do preparatów do wstrzykiwań lub płynów doustnych, kryształy B bezwodnego arypiprazolu można także otrzymać następującym sposobem. [0046] Kryształy B bezwodnego arypiprazolu według niniejszego wynalazku wytwarza się, na przykład, poprzez 30 ogrzewanie kryształów konwencjonalnego bezwodnego arypiprazolu w 90-125°C. Czas ogrzewania wynosi zasadniczo około 3-50 godzin, jednak nie można go podać bezwarunkowo, 17 ponieważ zmienia się w zależności od temperatury ogrzewania. Czas ogrzewania i temperatura ogrzewania są względem siebie odwrotnie proporcjonalne, dlatego na przykład, gdy czas ogrzewania jest dłuższy, temperatura 5 ogrzewania jest niższa, a jeżeli czas ogrzewania jest krótszy, temperatura ogrzewania jest wyższa. W szczególności, jeżeli temperatura ogrzewania kryształów bezwodnego arypiprazolu wynosi 100°C, czas ogrzewania może wynosić około 4 godziny, a jeżeli temperatura ogrzewania 10 wynosi 120°C, czas ogrzewania może wynosić około 3 godziny. [0047] Ponadto kryształy B bezwodnego arypiprazolu według niniejszego wynalazku wytwarza się, na przykład, poprzez ogrzewanie hydratu konwencjonalnego arypiprazolu w 90-125°C. Czas ogrzewania wynosi zasadniczo około 3-50 15 godzin, jednak nie można go podać bezwarunkowo, ponieważ zmienia się w zależności od temperatury ogrzewania. Czas ogrzewania i temperatura ogrzewania są względem siebie odwrotnie proporcjonalne, dlatego na przykład, gdy czas ogrzewania jest dłuższy, temperatura ogrzewania jest 20 niższa, a jeżeli czas ogrzewania jest krótszy, temperatura ogrzewania jest wyższa. W szczególności, jeśli temperatura ogrzewania hydratu ogrzewania może arypiprazolu wynosić około wynosi 24 100°C, godziny, a czas jeżeli temperatura ogrzewania wynosi 120°C, czas ogrzewania może 25 wynosić około 3 godziny. [0048] Kryształy surowiec do bezwodnego wytwarzania arypiprazolu kryształów B stanowiące bezwodnego arypiprazolu według niniejszego wynalazku wytwarza się na przykład sposobem A lub B poniżej. 30 Sposób A: Sposób wytwarzania surowych kryształów arypiprazolu [0049] Kryształy konwencjonalnego bezwodnego arypiprazolu 18 wytwarza się dobrze znanymi sposobami zgodnie z opisem w przykładzie patentowej 1 japońskiej nr 191256/1990. dihydrokarbostyryl 5 niezbadanej 7-(4-bromobutoksy)-3,4- poddaje się 1-(2,3-dichlorofenylo)piperazyną, sposób kryształy surowego publikacji a reakcji otrzymane arypiprazolu z w ten poddaje się rekrystalizacji z etanolu. Sposób B: Sposób wytwarzania konwencjonalnego bezwodnego arypiprazolu 10 [0050] Sposób B opisano w publikacji Proceedings of the 4th Joint Japanese-Korean Symposium on Separation Technology (6-8 października 1996 r.). Hydrat arypiprazolu będący surowcem do wytwarzania kryształów B bezwodnego arypiprazolu według niniejszego wynalazku wytwarza się na 15 przykład poniższym sposobem C. Sposób C: Sposób wytwarzania hydratu konwencjonalnego arypiprazolu [0051] Hydrat arypiprazolu z łatwością otrzymuje się przez rozpuszczenie 20 kryształów bezwodnego arypiprazolu otrzymanych powyższym sposobem A w rozpuszczalniku wodnym oraz ogrzewanie, a następnie chłodzenie otrzymanego roztworu. Stosując ten sposób, hydrat arypiprazolu wytrąca się w postaci kryształów w rozpuszczalniku wodnym. [0052] Jako rozpuszczalnik wodny stosuje się zazwyczaj 25 rozpuszczalnik organiczny zawierający wodę. Korzystnym rozpuszczalnikiem organicznym może być rozpuszczalnik mieszający się z wodą, na przykład alkohol, taki jak metanol, etanol, propanol lub izopropanol, keton, taki jak aceton, eter, taki jak tetrahydrofuran, dimetyloformamid, 30 lub ich mieszanina, a szczególnie pożądany jest etanol. Ilość wody w rozpuszczalniku wodnym może wynosić 10-25% 19 objętościowych rozpuszczalnika lub korzystnie jest zbliżona do 20% objętościowych. [0053] Arypiprazol może z łatwością utworzyć sól addycyjną z kwasem (z dopuszczalnym farmaceutycznie kwasem). W 5 odniesieniu do takiego kwasu można wymienić przykładowo kwas nieorganiczny, taki jak kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas chlorowodorowy, kwas fosforowy, kwas bromowodorowy itd.; oraz kwas organiczny, taki jak kwas octowy, kwas p-toluenosulfonowy, 10 kwas metanosulfonowy, kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy itd. Podobnie do arypiprazolu w postaciach wolnych te sole addycyjne z kwasem można także zastosować jako związki stanowiące składniki aktywne w niniejszym wynalazku. 15 [0054] Odpowiedni związek otrzymany w ten sposób w poszczególnych etapach wytwarzania wydziela się z układu reakcyjnego typowymi metodami rozdziału i można go dodatkowo oczyścić. W odniesieniu do metod rozdziału i oczyszczania 20 można przykładowo wymienić metodę destylacji, metodę ekstrakcji rozpuszczalnikiem, metodę rozcieńczania, metodę rekrystalizacji, chromatografię kolumnową, chromatografię jonowymienną, chromatografię żelową, chromatografię powinowactwa, preparatywną chromatografię cienkowarstwową i tym podobne. 25 Kompozycja farmaceutyczna: składnik drugi [0055] W kompozycji według niniejszego wynalazku stabilizator nastroju wybrany z grupy składającej się z litu, kwasu walproinowego, diwalproeksu sodu i ich soli stosuje się jako składnik drugi. 30 [0056] Ten stabilizator nastroju może występować w postaci wolnej zasady lub soli (soli addycyjnej z kwasem i tym podobnej). Ponadto ten stabilizator nastroju może stanowić 20 mieszaninę racemiczną lub enancjomery R i S. Stabilizatory nastroju 5 można zastosować stabilizator nastroju, skojarzeniu zastosować stabilizatorów a pojedynczo w razie dwa nastroju. jako potrzeby lub większą Zastosowanie jeden można w liczbę jednego stabilizatora nastroju jest korzystne. [0057] Stabilizator nastroju może z łatwością utworzyć sól addycyjną z kwasem (z dopuszczalnym farmaceutycznie kwasem). W odniesieniu do takiego kwasu można wymienić 10 przykładowo kwas nieorganiczny, na przykład kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas chlorowodorowy, kwas fosforowy, kwas bromowodorowy itd.; oraz kwas organiczny, na przykład kwas octowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy, kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas 15 jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy itd. Podobnie do wolnych postaci inhibitora wychwytu zwrotnego te sole addycyjne z kwasem można także zastosować jako związki stanowiące składniki aktywne w niniejszym wynalazku. 20 [0058] Wśród stabilizatorów nastroju związek zawierający grupę kwasową może z łatwością utworzyć sól w wyniku reakcji z dopuszczalnym farmaceutycznie związkiem zasadowym. W odniesieniu do tego związku zasadowego można przykładowo wymienić wodorotlenek metalu, na przykład 25 wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek litu, wodorotlenek wapnia i tym podobne; węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego, na przykład węglan sodu, węglan potasu, wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu i tym podobne; alkoholan metalu, na przykład metanolan sodu, 30 etanolan potasu i tym podobne. [0059] Otrzymaną w ten sposób postać soli stabilizatora nastroju wydziela się z układu reakcyjnego typowymi 21 metodami rozdziału i można go dodatkowo oczyścić. W odniesieniu do metod rozdziału i oczyszczania można przykładowo wymienić metodę destylacji, metodę ekstrakcji rozpuszczalnikiem, 5 metodę rekrystalizacji, chromatografię rozcieńczania, chromatografię jonowymienną, metodę kolumnową, chromatografię żelową, chromatografię powinowactwa, preparatywną chromatografię cienkowarstwową i tym podobne. Połączenie składnika pierwszego ze składnikiem drugim 10 [0060] W przypadku, gdy arypiprazol zostanie skojarzony z co najmniej jednym przedstawiono arypiprazol/lit, stabilizatorem przykłady nastroju, takich arypiprazol/kwas poniżej skojarzeń: walproinowy, arypiprazol/diwalproeks sodu. Kompozycja farmaceutyczna 15 zawierająca powyższe korzystne skojarzenie ma doskonałą skuteczność. W związku z tym taka kompozycja powoduje mniej działań niepożądanych i ma doskonały profil bezpieczeństwa. [0061] W innym przykładzie wykonania niniejszego wynalazku 20 arypiprazol lub dehydroarypiprazol można skojarzyć z więcej niż jednym stabilizatorem nastroju. [0062] W odniesieniu do skojarzenia dehydroarypiprazolu z jednym lub większą liczbą stabilizatorów nastroju, poniżej przedstawiono 25 przykłady dehydroarypiprazol/lit, walproinowy, takich skojarzeń: dehydroarypiprazol/kwas dehydroarypiprazol/diwalproeks sodu. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca powyższe korzystne skojarzenie ma doskonałą skuteczność. W związku z tym taka kompozycja powoduje mniej działań niepożądanych i ma 30 doskonały profil bezpieczeństwa. [0063] Kompozycję według niniejszego wynalazku stosuje się w leczeniu manii u pacjenta częściowo niereagującego na 22 monoterapię z zastosowaniem litu, kwasu walproinowego, diwalproeksu sodu lub ich soli. Mania obejmuje manię ostrą lub epizody mieszane. [0064] Niniejszy wynalazek obejmuje kompozycje do leczenia 5 manii, w których zarówno pochodna karbostyrylu o określonym powyżej działaniu, jak i stabilizator nastroju są połączone ze sobą wraz z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem. [0065] Niniejszy wynalazek obejmuje ponadto kompozycje do 10 leczenia manii, określonym w powyżej dopuszczalnym których pochodna działaniu farmaceutycznie karbostyrylu o połączona z jest nośnikiem w jednej kompozycji, a stabilizator nastroju jest połączony z dopuszczalnym 15 farmaceutycznie nośnikiem w drugiej kompozycji, przy czym te dwie kompozycje podaje się równocześnie lub w różnym czasie, aby uzyskać odpowiednie leczenie. Dawkowanie [0066] Dawkowanie leku stosowanego w niniejszym wynalazku 20 określa się uwzględniając właściwości każdego leku składowego w skojarzeniu, właściwości leków po skojarzeniu i objawy u pacjenta. Jak stwierdzono powyżej, pochodne karbostyrylu i stabilizatory nastroju można podawać oddzielnie i nie łączyć ich w jednej kompozycji. Wskazówki 25 ogólne dotyczące dawkowania podano w poniższych wytycznych. [0067] Arypiprazol lub dehydroarypiprazol: zasadniczo około 0,1 do około 100 mg/raz na dobę (lub około 0,05 do około 50 mg/dwa razy na dobę), korzystnie około 1 do około 30 30 mg/raz na dobę (lub około 0,5 do około 15 mg/dwa razy na dobę). [0068] Arypiprazol lub dehydroarypiprazol można skojarzyć 23 z co najmniej jednym z poniższych stabilizatorów nastroju w podanych zakresach dawkowania lub podać je oddzielnie: Lit: zasadniczo około 300 do około 2400 mg/dobę, 300 mg do 1200 mg dwa razy na dobę, korzystnie do chwili, kiedy 5 stężenie litu w osoczu będzie wynosić około 0,8-1,2 mmol/l. Kwas walproinowy: zasadniczo około 750 mg do około 2000 mg/dobę lub 10 do 20 mg/kg/dobę. Diwalproeks sodu: zasadniczo około 500 do 2500 mg/dobę. [0069] Stosunek wagowy składnika pierwszego do składnika 10 drugiego wybiera się zasadniczo zgodnie z powyższymi wytycznymi. W odniesieniu do stosunku składnika pierwszego do składnika drugiego, jeżeli składnik pierwszy stanowi około 1 części wagowej danej postaci, składnik drugi stosuje się w ilości około 0,01 do około 500 części 15 wagowych, korzystnie około 0,1 do około 100 części wagowych. Dopuszczalne farmaceutycznie nośniki [0070] Do dopuszczalnych farmaceutycznie nośników należą rozcieńczalniki i substancje pomocnicze stosowane ogólnie 20 w preparatach farmaceutycznych, takie jak wypełniacze, napełniacze, środki wiążące, środki zwilżające, środki ułatwiające rozpad, środek powierzchniowo czynny i środki smarujące. [0071] Z kompozycji farmaceutycznej według niniejszego 25 wynalazku można otrzymywać typowy preparat farmaceutyczny, na przykład w postaci tabletek, tabletek szybkotopliwych, emulsji, pigułek, granulatów, proszku, kapsułek, płynu, czopków zawiesiny, lub iniekcji (płynnych, zawiesin itd.), pastylek, aerozolu do nosa, 30 plastra przezskórnego i tym podobnych. [0072] W przypadku formowania preparatu w postaci tabletek można zastosować wiele różnorodnych nośników znanych w tej 24 dziedzinie. Do przykładów należą laktoza, sacharoza, chlorek sodu, glukoza, mocznik, skrobia, ksylitol, mannitol, erytrytol, sorbitol, węglan wapnia, kaolin, celuloza krystaliczna, kwas krzemowy i inne substancje 5 pomocnicze; woda, etanol, propanol, prosty syrop, roztwór glukozy, roztwór skrobi, roztwór żelatyny, karboksymetyloceluloza, szelak, metyloceluloza, fosforan potasu, poliwinylopirolidon i inne środki wiążące; sucha skrobia, alginian sodu, sproszkowany agar, sproszkowany 10 laminaran, wodorowęglan sodu, węglan wapnia, estry polioksyetylenowanego sorbitanu i kwasów tłuszczowych, laurylosiarczan sodu, monogliceryd kwasu stearynowego, skrobia, laktoza i inne substancje ułatwiające rozpad; cukier kryształ, stearyna, masło kakaowe, olej utwardzony 15 i inne środki amoniowa, hamujące laurylosiarczan rozpad; sodu czwartorzędowa i inne sól substancje przyspieszające wchłanianie; gliceryna, skrobia i inne środki zatrzymujące wilgoć; skrobia, laktoza, kaolin, bentonit, koloidalny kwas krzemowy i inne adsorbenty; oraz 20 talk oczyszczony, stearynian, sproszkowany kwas borowy, poli(glikol etylenowy) oraz inne środki smarujące i tym podobne. Tabletki można ponadto w razie potrzeby otrzymywać w postaci tabletek z typowymi otoczkami, takie jak tabletki drażowane, tabletki powlekane żelatyną, 25 tabletki z otoczką dojelitową i tabletki powlekane, a także tabletki podwójne i tabletki wielowarstwowe. [0073] W przypadku formowania w postaci pigułek można zastosować wiele różnorodnych nośników znanych w tej dziedzinie. 30 Do przykładów należą glukoza, laktoza, skrobia, masło kakaowe, utwardzony olej roślinny, kaolin, talk i inne substancje pomocnicze; sproszkowana guma arabska, proszek tragakantowy, żelatyna, etanol i inne 25 środki wiążące; oraz laminaran, agar, inne środki ułatwiające rozpad i tym podobne. [0074] W przypadku formowania preparatu w postaci czopków można zastosować wiele różnorodnych nośników znanych w tej 5 dziedzinie. Do przykładów należą poli(glikol etylenowy), masło kakaowe, wyższy alkohol, estry wyższych alkoholi, żelatyna, gliceryd półsyntetyczny i tym podobne. [0075] Kapsułki otrzymuje się według typowych sposobów przez wymieszanie kryształów bezwodnego arypiprazolu jako 10 składnika pierwszego i składnika drugiego oraz różnych nośników opisanych powyżej i umieszczenie ich w twardych kapsułkach żelatynowych, miękkich kapsułkach z hydroksypropylometylocelulozy (kapsułkach z HPMC) i tym podobnych. 15 [0076] Ponadto w kompozycji farmaceutycznej mogą znajdować się środki barwiące, środki konserwujące, środki zapachowe, środki smakowe, środki słodzące i tym podobne, a także inne leki. [0077] Zawartość składnika pierwszego i składnika drugiego 20 znajdującego się w kompozycji farmaceutycznej według niniejszego wynalazku wybiera się odpowiednio z szerokiego zakresu w zależności od leczonych chorób. Zasadniczo około 1 do 70 części wagowych, korzystnie około 1 do 30 części wagowych, składnika pierwszego i składnika drugiego łączy 25 się w całkowitej zawartości względem kompozycji farmaceutycznej. [0078] według Sposoby podawania niniejszego kompozycji wynalazku nie farmaceutycznej są konkretnie ograniczone. Kompozycję podaje się w zależności od danego 30 rodzaju postaci preparatu oraz wieku, płci i innych cech pacjenta (nasilenia i charakterystyki choroby itd.). Na przykład tabletki, pigułki, płyny, zawiesiny, emulsje, 26 granulaty i kapsułki podaje się doustnie. W przypadku preparatu do wstrzykiwań podaje się go dożylnie pojedynczo lub w mieszaninie z typowym płynem pomocniczym, na przykład z roztworami glukozy lub aminokwasu. Ponadto w razie 5 potrzeby preparat do wstrzykiwań podaje się pojedynczo śródskórnie, podskórnie lub dootrzewnowo. W przypadku czopka podaje się go doodbytniczo. [0079] Postacie do podawania kompozycji farmaceutycznej według niniejszego wynalazku mogą być dowolnego rodzaju, 10 pod warunkiem że jednocześnie można in vivo uzyskać skuteczny poziom zarówno arypiprazolu, jak i stabilizatorów nastroju. W jednym przykładzie wykonania arypiprazol wraz ze stabilizatorem nastroju znajdują się w jednej kompozycji farmaceutycznej i tę kompozycję można 15 podawać. Z drugiej strony każdy spośród arypiprazolu i stabilizatora nastroju znajduje się pojedynczo w odpowiednim preparacie farmaceutycznym i każdy z tych preparatów można podawać jednocześnie lub w różnym czasie. [0080] Stosowane dawkowanie kompozycji farmaceutycznej 20 według niniejszego wynalazku do leczenia i łagodzenia zaburzeń nastroju może obejmować stosunkowo niewielką ilość, ponieważ ta kompozycja ma doskonałą skuteczność. W związku z tym ta kompozycja powoduje mniej działań niepożądanych i ma doskonały profil bezpieczeństwa. 25 [0081] Kompozycja farmaceutyczna według niniejszego wynalazku może być skuteczna w szerokim zakresie działań wobec akomodacji przekaźnictwa nerwowego. W wyniku tego kompozycja ustalenie 30 według niniejszego pseudohomeostatycznego wynalazku powoduje dopaminergicznego i serotoninergicznego przekaźnictwa nerwowego (w wyniku częściowego działania agonistycznego), które w wyniku procesów neuropatofizjologicznych przestało prawidłowo 27 funkcjonować. [0082] Niniejszy wynalazek zostanie objaśniony bardziej szczegółowo na podstawie ilustrujących go przykładów odniesienia, przykładów i przykładów próbek preparatów. 5 Najpierw omówiono metody analityczne. Metody analityczne [0083] (1) Widmo 1H-NMR zarejestrowano w DMSO-d6 stosując TMS jako wzorzec. 10 (2) Rentgenowska dyfraktometria proszkowa Za pomocą dyfraktometru RAD-2B produkcji firmy Rigaku Denki w temperaturze pokojowej zarejestrowano rentgenowski dyfraktogram proszkowy stosując jako źródło promieniowania rentgenowskiego lampę Cu Ka (35 kV, 20 mA) 15 z goniometrem szerokokątnym, szczelinę do promieniowania rozproszonego pod kątem 1°, szczelinę przechwytującą światło o wielkości 0,15 mm, grafitowy monochromator wtórny i licznik scyntylacyjny. Rejestrację danych przeprowadzono w trybie przemiatania ciągłego kąta 2? przy 20 szybkości przemiatania 5°/minutę z krokiem przemiatania wynoszącym 0,02° w zakresie 3° do 40°. (3) Widmo w podczerwieni zarejestrowano metodą z użyciem KBr. (4) Termograwimetryczna/różnicowa analiza termiczna 25 Termograwimetryczną/różnicową analizę termiczną przeprowadzono stosując moduł sterujący SSC 5200 i moduł do równoczesnej różnicowej termicznej/termograwimetrycznej TG/DTA analizy 220 produkcji firmy Seiko Corp. Próbki (5 - 10 mg) umieszczono w otwartych 30 łódeczkach aluminiowych i ogrzewano w temperaturze 20°C do 200°C w atmosferze suchego azotu przy szybkości ogrzewania 5°C/minutę. Jako substancję wzorcową zastosowano tlenek 28 glinu ?. (5) Różnicowa kalorymetria skaningowa Termograwimetryczną/różnicową przeprowadzono 5 stosując analizę moduł sterujący termiczną SSC 5200 i różnicowy kalorymetr skaningowy DSC 220C produkcji firmy Seiko Corp. Próbki (5 - 10 mg) umieszczono w zamkniętych łódeczkach aluminiowych i ogrzewano w temperaturze 20°C do 200°C w atmosferze suchego azotu przy szybkości ogrzewania 5°C/minutę. Jako substancję wzorcową zastosowano tlenek 10 glinu ?. (6) Pomiar wielkości cząstek Sporządzono zawiesinę cząstek (0,1 g) do badania w 20 ml roztworu n-heksanu w 0,5 g lecytyny sojowej, a wielkość cząstek wyznaczano stosując urządzenie do pomiaru rozkładu 15 wielkości cząstek (Microtrack HRA, produkcji firmy Microtrack Co.). Przykład odniesienia 1 [0084] 7-(4-Chlorobutoksy)-3,4-dihydrokarbostyryl (19,4 g) 20 i monochlorowodorek: 16,2 g 1-chlorowodorku 1-(2,3-dichlorofenylo)piperydyny dodano do roztworu 8,39 g węglanu potasu rozpuszczonego w 140 ml wody i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny mieszając. Po zakończeniu reakcji mieszaninę schłodzono i wytrącone kryształy 25 zebrano za pomocą sączenia. Te kryształy rozpuszczono w 350 ml octanu etylu i pod chłodnicą zwrotną usunięto około 210 ml mieszaniny azeotropowej wody/octanu etylu. Pozostały roztwór schłodzono i wytrącone kryształy zebrano za pomocą sączenia. Otrzymane kryształy wysuszono w 60°C przez 14 godzin, dzięki czemu otrzymano 20,4 g 30 (74,2%) surowego produktu (arypiprazolu). [0085] Otrzymany powyżej surowy produkt (arypiprazol, 30 g) poddano rekrystalizacji z 450 ml etanolu zgodnie z 29 metodami opisanymi w japońskiej niezbadanej publikacji patentowej nr 191256/1990, a otrzymane kryształy wysuszono w 80°C przez 40 godzin, dzięki czemu otrzymano kryształy bezwodnego 5 arypiprazolu. Wydajność wyniosła 29,4 g (98,0%). [0086] Temperatura topnienia bezwodnego arypiprazolu identyczna względem (t.t.) wynosiła temperatury tych 140°C, kryształów czyli topnienia była kryształów bezwodnego arypiprazolu podanej w japońskiej niezbadanej 10 publikacji patentowej nr 191256/1990. Przykład odniesienia 2 [0087] Surowy produkt (arypiprazol, 6930 g) otrzymany w przykładzie odniesienia 1 rozpuszczono pod wpływem ciepła w wyniku ogrzewania w 138 litrach roztworu wodnego etanolu 15 (zawartość wody 20% objętościowych) zgodnie z metodą przedstawioną podczas konferencji Japanese-Korean Symposium on 4th Separation Joint Technology, roztwór stopniowo schłodzono (w ciągu 2-3 godzin) do temperatury 20 pokojowej, a następnie schłodzono do temperatury bliskiej 0°C. Wytrącone kryształy zebrano za pomocą sączenia i otrzymano około 7200 g wilgotnego hydratu arypiprazolu. [0088] Otrzymane powyżej wilgotne kryształy hydratu arypiprazolu wysuszono w 80°C przez 30 godzin, dzięki czemu 25 otrzymano 6480 g (93,5%) kryształów hydratu arypiprazolu. Temperatura topnienia (t.t.) tych kryształów wynosiła 139,5°C. [0089] Zawartość wody w kryształach potwierdzono metodą Karla Fischera, przy czym wynosiła ona 0,03%, co oznacza, 30 że potwierdzono, iż kryształy stanowiły produkt bezwodny. 30 Przykład odniesienia 3 [0090] Wilgotny hydrat arypiprazolu (820 g) otrzymany w przykładzie odniesienia 2 wysuszono w 50°C przez 2 godziny, dzięki 5 czemu otrzymano 780 g kryształów hydratu arypiprazolu. Zawartość wody w tych kryształach wynosiła 3,82%, co oznaczono metodą Karla Fischera. Jak pokazano na figurze 6, termograwimetryczna/różnicowa analiza termiczna wykazała piki endotermiczne przy 75,0, 123,5 i 140,5°C. Ponieważ dehydratacja rozpoczynała się w pobliżu 10 70°C, nie stwierdzono wyraźnej temperatury topnienia (t.t.). [0091] Jak pokazano na figurze 7, rentgenowski dyfraktogram proszkowy hydratu arypiprazolu otrzymanego tą metodą miał piki charakterystyczne przy 2? = 12,6°, 15 15,1°, 17,4°, 18,2°, 18,7°, 24,8° i 27,5°. [0092] Rentgenowski dyfraktogram proszkowy tego hydratu arypiprazolu był dyfraktogramu identyczny proszkowego względem rentgenowskiego hydratu arypiprazolu przedstawionego na konferencji 4th Joint Japanese-Korean 20 Symposium on Isolation Technology. Przykład odniesienia 4 [0093] Kryształy hydratu arypiprazolu (500,3 g) otrzymane w przykładzie odniesienia 3 zmielono za pomocą młynka do próbek (niewielkiego atomizatora). Prędkość obrotową osi 25 głównej ustawiono na 12 000 obr/min, a prędkość obrotową podajnika na 17 obr/min, przy czym zastosowano sito naprzemianskośne o wielkości oczek 1,0 mm. Mielenie zakończono w ciągu 3 minut i otrzymano 474,6 g (94,9%) hydratu A arypiprazolu. 30 [0094] Otrzymany w ten sposób sproszkowany hydrat A arypiprazolu miał średnią wielkość cząstek wynoszącą 20-25 ?m. Temperatury topnienia (t.t.) nie oznaczono, ponieważ 31 stwierdzono, że w pobliżu 70°C występuje początek dehydratacji. [0095] Otrzymany w powyższy sposób sproszkowany hydrat A arypiprazolu miał widmo 1H-NMR (DMSO-d6, TMS) zasadniczo 5 identyczne względem 1 widma H-NMR przedstawionego na figurze 2. Konkretnie miał charakterystyczne piki przy 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 10 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) i 10,00 ppm (s, 1H). [0096] Otrzymany w powyższy sposób sproszkowany hydrat A 15 arypiprazolu miał dyfrakcyjne rentgenowskie zasadniczo rentgenowskiego pokazanego na identyczne proszkowego figurze proszkowe 3. widma widmo względem dyfrakcyjnego Konkretnie miał piki charakterystyczne przy 2? = 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 20 18,6°, 22,5° i 24,8°. Ten dyfraktogram różni się od rentgenowskiego widma proszkowego niezmielonego hydratu arypiprazolu przedstawionego na figurze 7. [0097] Otrzymany w powyższy sposób sproszkowany hydrat A arypiprazolu miał pasma absorpcji w podczerwieni przy 25 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 i 784 cm-1 na widmie IR (KBr). [0098] Jak pokazano na figurze 1, otrzymany w powyższy sposób sproszkowany hydrat A arypiprazolu miał słaby pik przy 71,3°C w termograwimetrycznej/różnicowej analizie 30 termicznej i szeroki pik endotermiczny (strata masy odpowiadająca jednej cząsteczce wody) w zakresie 60-120°C, czyli wyraźnie różnił się od krzywej endotermicznej 32 niezmielonego hydratu arypiprazolu (patrz figura 6). [0099] Należy pamiętać, że inne przykłady wykonania i zastosowania będą oczywiste dla specjalistów w dziedzinie, a 5 wynalazek nie ogranicza się do tych konkretnych przykładów objaśniających. Przykład 1 [0100] Sproszkowany hydrat A arypiprazolu (44,29 kg) otrzymany w przykładach odniesienia suszono w 100°C przez 24 godziny za pomocą suszarki na gorące powietrze, a 10 następnie ogrzewano w 120°C przez 3 godziny, dzięki czemu otrzymano 42,46 bezwodnego kg (wydajność: arypiprazolu. Te 99,3%) kryształy kryształów B B bezwodnego arypiprazolu miały temperaturę topnienia (t.t.) wynoszącą 139,7°C. 15 [0101] Kryształy B bezwodnego arypiprazolu otrzymane powyżej miały widmo 1 identyczne widma względem H-NMR (DMSO-d6, TMS) zasadniczo 1 H-NMR przedstawionego na figurze 4. Konkretnie miały charakterystyczne piki przy 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm 20 (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) i 10,00 ppm 25 (s, 1H). [0102] Otrzymane w powyższy sposób kryształy B bezwodnego arypiprazolu miały dyfrakcyjne zasadniczo rentgenowskiego 30 pokazanego rentgenowskie na identyczne proszkowego figurze proszkowe 5. widma Konkretnie widmo względem dyfrakcyjnego miały piki charakterystyczne przy 2? = 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° i 22,1°. 33 [0103] Kryształy B bezwodnego arypiprazolu otrzymane powyżej miały wyraźne pasma absorpcji w podczerwieni przy 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 i 779 cm-1 na widmie IR (KBr). Kryształy B bezwodnego arypiprazolu 5 otrzymane powyżej miały pik endotermiczny w pobliżu około 141,5°C w termograwimetrycznej/różnicowej analizie termicznej. Kryształy B bezwodnego arypiprazolu otrzymane powyżej miały pik endotermiczny w pobliżu około 140,7°C w różnicowej kalorymetrii skaningowej. 10 Przykład 2 Wiązanie receptora w odniesieniu do receptora 5HT1A 1. Materiały i metody 1.1 Związek badany [0104] 15 Jako związek badany zastosowano 7-{4-[4-(2,3-dichlorofenylo)-1-piperazynylo]-butoksy-3, 4-dihydrokarbostyryl (arypiprazol). 1.2 Związki odniesienia [0105] Jako związki odniesienia zastosowano serotoninę (5-HT) 20 i WAY-100635 (N-[2-[4-(2-metoksyfenylo)-1- piperazynylo]etylo]-N-(2-pirydylo)-cykloheksanokarboksamid, antagonistę receptora 5-HT1A, produkcji firmy RBI (Natick, Mass.). 1.3 Podłoże [0106] Jako podłoże zastosowano sulfotlenek dimetylu 25 (DMSO) produkcji firmy Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.). 1.4 Przygotowywanie związku badanego i związków odniesienia [0107] Związek badany rozpuszczono w 100% sulfotlenku dimetylu 30 (DMSO), dzięki czemu otrzymano roztwory podstawowe o stężeniu 100 ?M (stężenie końcowe DMSO we 34 wszystkich probówkach zawierających związek badany wynosiło 1%, v/v). Wszystkie pozostałe związki odniesienia przygotowano tą samą metodą stosując wodę podwójnie destylowaną zamiast DMSO. 5 1.5 Procedura eksperymentalna testu wiązania [35S]GTP?S [0108] Związek badany i związki odniesienia analizowano w trzech powtórzeniach w 10 różnych stężeniach (0,01, 0,1, 1, 5, 10, 50, 100, 1000, 10000 i 50000 nM) pod kątem ich wpływu na podstawowe wiązanie [35S]GTP?S z h5-HT1A w błonach 10 komórek CHO. Reakcje prowadzono w szklanych probówkach o pojemności 5 ml zawierających 8 ?l leku badanego/odniesienia w mieszaninie z 792 ?l buforu (25 mM Tris HCl, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 0,1 mM EGTA, pH=7,4) zawierającego GDP (1 ?M), [35S] GTPS (0,1 nM) i błony 15 komórek CHO z h5-HT1A (10 ?g białka na reakcję; NEN Life Science Products, Boston, Mass.; nr katalogowy CRM035, nr serii 501-60024, nr GenBank X13556). Reakcje prowadzono przez 60 min w temperaturze pokojowej i zakończono w wyniku szybkiego sączenia przez bibułę filtracyjną Whatman GF/B 20 przy użyciu urządzenia zbierającego Brandel i przemywania 4x3 ml lodowatym buforem. Radioaktywność S związanej z bibułą filtracyjną wyznaczano za pomocą licznika scyntylacyjnego do cieczy (1272 Clinigamma, LKB/Wallach). 1.6 25 Procedura eksperymentalna przy wyznaczaniu powinowactwa wiązania związku badanego arypiprazolu do receptora h5-HT1A [0109] Związek badany analizowano w trzech powtórzeniach w 10 różnych stężeniach (0,01, 0,1, 1, 10, 50, 100, 500, 1000, 5000 i 10000 nM) w celu wyznaczenia wypierania przez 30 niego [3H]8-OH-DPAT (1 nM; NEN Life Sciences; nr katalogowy NET 929, nr serii 3406035, aktywność właściwa = 124,9 35 Ci/mmol) związanego z receptorami h5-HT1A w błonach komórek CHO (15-20 ?g białka; NEN Life Science Products, nr katalogowy CRM035, nr serii 501-60024). Błony (396 ?l) inkubowano w szklanych probówkach o pojemności 5 ml 5 zawierających [3H]8-OH-DPAT (396 ?l), związek badany lub podłoże (8 ?l) i bufor A (50 mM Tris-HCl, 10 mM MgSO4, 0,5 mM EDTA, 0,1% (w/v) kwas askorbinowy, pH = 7,4). Wszystkie testy prowadzono przez 60 min w temperaturze pokojowej i zakończono 10 w wyniku szybkiego sączenia przez bibułę filtracyjną Whatman GF/B (nasączoną wstępnie buforem B; 50 mM Tris-HCI, pH=7,4), przy użyciu urządzenia zbierającego Brandel i przemywania 4x1 ml lodowatym buforem B. Wiązanie nieswoiste wyznaczono w obecności 10 ?M (+)8-OH-DPAT. 1.7 Wyznaczane parametry 15 [0110] Serotonina (5-HT) jest całkowitym agonistą receptora 5-HT1A stymulującym wzrost podstawowego wiązania [35S]GTP?S z receptorami h5-HT1A w błonach rekombinowanych komórek CHO. Związek badany analizowano w 10 stężeniach, aby wyznaczyć wpływ na podstawowe wiązanie [35S]GTP?S 20 względem wpływu w przypadku 10 ?M 5-HT. Względną siłę działania (EC50, 95% przedział ufności) i wewnętrzną aktywność agonistyczną (% wartości Emax dla 10 ?M 5-HT) obliczono dla każdego związku metodą komputerowej analizy regresji nieliniowej w oparciu o pełne dane dotyczące 25 zależności działania od stężenia. Powinowactwo wiązania związku badanego wobec receptora h5-HT1A wyznaczono na podstawie jego zdolności do niedopuszczania do wiązania [3H]8-OH-DPAT z błonami komórek CHO wykazującymi ekspresję tego receptora. Do obliczenia stałej hamowania zastosowano 30 analizę regresji nieliniowej danych dotyczących wiązania konkurencyjnego (IC50, 95% przedział ufności), przy czym stanowiła ona stężenie związku badanego, przy którym 36 zajmował on połowę h5-HT1A, do których [3H]8-OH-DPAT wiąże się w sposób swoisty. Powinowactwo związku badanego do receptorów h5-HT1A (Ki, 95% przedział ufności) obliczono na podstawie równania Ki=(IC50)/(1+([[3H]8-OH-DPAT]/Kd), w 5 którym wartość Kd dla [3H]8-OH-DPAT na receptorach h5-HT1A=0,69 nM (NEN Life Sciences). Wszystkie szacunki dotyczące powinowactwa wiązania leku, siły działania i skuteczności własnej wobec receptora h5-HT1A obliczono za pomocą programu GraphPad Prism wersja 3.00 dla Windows 10 (GraphPad Software, San Diego, Kalifornia). 2. Wyniki [0111] Związek badany i 5-HT spowodowały zależne od stężenia wzrosty powyżej podstawowego wiązania [35S]GTP?S. Kiedy badano wyłącznie 1% DMSO, nie stwierdzono wpływu na 15 wiązanie podstawowe [35S]GTP?S lub indukowane przez lek. [0112] Związek badany (EC50=2,12 nM), 5-HT (EC50= 3,67 nM), silnie stymulował Oszacowaną siłę podstawowe działania i wiązanie [35S]GTP?S. własną skuteczność agonistyczną wyznaczono w każdym przypadku za pomocą 20 analizy metodą regresji nieliniowej ze współczynnikami korelacji (r2)>0,98 (tabela 1). Związek badany miał częściową skuteczność agonistyczną w zakresie 65-70%. WAY-100635 nie spowodował istotnych zmian (test t Studenta dla prób niepowiązanych) w odniesieniu do podstawowego 25 wiązania [35S]GTP?S we wszystkich badanych stężeniach (tabela 1). WAY-100635 powodował jednak całkowite zahamowanie działania 5-HT i związku badanego na wiązanie [35S]GTP?S do receptorów h5-HT1A w błonach komórek CHO (tabela 2). Tabele 1 i 2 przedstawiono poniżej. 30 [0113] Związek badany wykazywał wysokie powinowactwo wiązania do receptorów h5-HT1A w błonach komórek CHO (IC50 4,03 nM, 95% przedział ufności=2,67 do 6,08 nM; Ki=1,65 nM, 37 95% przedział ufności=1,09 do 2,48). Tabela 1 Siła działania (EC50) i wewnętrzna skuteczność agonistyczna (Emax) związku badanego i leków odniesienia w teście wiązania h5-HT1A[35S]GTP?S w błonach komórek CHO. Lek EC50, nM (95% Emax (% ? SEM) Dokładność przedział ufności) dopasowania (r2) Związek badany 2,12 (0,87 do 5,16) 68,13 ? 3,16 0,986 5-HT 3,67 (1,56 do 8,63) 98,35 ? 4,47 0,986 WAY-100635 - Tabela 2 5 Siła działania hamującego (IC50) związku WAY-100635 dla stężenia 5-HT i związku badanego wynoszącego 1 ?M w teście wiązania h5-HT1A[35S]GTP?S w błonach komórek CHO. Skojarzenie leków Siła działania hamującego Dokładność związku WAY-100635, IC50, nM dopasowania (r2) (95% przedział ufności) 5-HT + WAY-100635 217,1 (127,4 do 369,7) 0,988 Związek badany + 392,2 (224,1 do 686,2) 0,989 WAY-100635 Przykład 3 Przykłady preparatów [0114] Szereg nieograniczających przykładów preparatów 10 arypiprazolu lub dehydroarypiprazolu ze stabilizatorami nastroju przedstawiono poniżej. Przykład próbki preparatu 1 Kryształy B bezwodnego arypiprazolu Lit Skrobia Stearynian magnezu Laktoza Suma [0115] Według specjaliście 15 sposobu w 5 600 131 4 60 800 mg mg mg mg mg mg wytwarzania dziedzinie wytwarza dobrze znanego się tabletkę zawierającą preparat, o którym mowa powyżej. 38 Przykład próbki preparatu 2 Kryształy B bezwodnego arypiprazolu Kwas walproinowy Skrobia Stearynian magnezu Laktoza Suma 5 1000 131 4 60 1200 mg mg mg mg mg mg [0116] Według typowego sposobu wytwarza się tabletkę zawierającą preparat, o którym mowa powyżej. Przykład próbki preparatu 3 Kryształy B bezwodnego arypiprazolu 5 mg Diwalproeks sodu 750 mg Skrobia 131 mg Stearynian magnezu 4 mg Laktoza 60 mg Suma 950 mg 5 [0117] Według typowego sposobu wytwarza się tabletkę zawierającą preparat, o którym mowa powyżej. [0118] Szereg nieograniczających przykładów preparatów dehydroarypiprazolu i stabilizatorów nastroju przedstawiono poniżej. 10 Przykład próbki preparatu 4 Dehydroarypiprazol Lit Skrobia Stearynian magnezu Laktoza Suma [0119] Według specjaliście 5 600 131 4 60 800 mg mg mg mg mg mg sposobu w wytwarzania dziedzinie wytwarza dobrze znanego się tabletkę zawierającą preparat, o którym mowa powyżej. Przykład próbki preparatu 5 Dehydroarypiprazol Kwas walproinowy Skrobia Stearynian magnezu Laktoza Suma 15 5 1000 131 4 60 1200 mg mg mg mg mg mg [0120] Według typowego sposobu wytwarza się tabletkę zawierającą preparat, o którym mowa powyżej. 39 Przykład próbki preparatu 6 Dehydroarypiprazol Diwalproeks sodu Skrobia Stearynian magnezu Laktoza Suma 5 750 131 4 60 950 mg mg mg mg mg mg [0121] Według typowego sposobu wytwarza się tabletkę zawierającą preparat, o którym mowa powyżej. Przykład 4 5 Sposób leczenia pacjentów z nowo rozpoznanym, nawrotowym lub lekoopornym epizodem zaburzeń dwubiegunowych (typu I lub II) z objawami psychotycznymi lub bez nich, epizodem maniakalnym lub mieszanym rozpoznanym na podstawie kryteriów DSM-IV-R. 10 [0122] Skojarzenie arypiprazolu lub metabolitu arypiprazolu i co najmniej jednego stabilizatora nastroju ocenia się jako terapię u pacjentów z nowo rozpoznanym, nawrotowym lub lekoopornym epizodem zaburzeń dwubiegunowych (typu I lub II), ostrej manii lub depresji 15 dwubiegunowej. Pacjentów w wieku w zakresie od 18 do 65 lat z rozpoznanym zaburzeniem dwubiegunowym (typu I lub II), ostrą manią lub depresją dwubiegunową ocenia się, aby stwierdzić, czy ich wyjściowy wynik w skali oceny manii Younga 20 (YMRS) przekracza 24. Leczenie stosuje się wyłącznie u pacjentów z takim wynikiem w skali YMRS. U tych pacjentów przeprowadza się dokładny wywiad medyczny i psychiatryczny. Arypiprazol lub metabolit arypiprazolu podaje się najpierw w dawce 10 mg/dobę, a następnie zwiększa dawkę do 30 mg/dobę w zależności od potrzeb według 25 decyzji psychiatry prowadzącego. Arypiprazol lub metabolit arypiprazolu podaje się tym pacjentom w dawce od 10 mg/dobę do 30 mg/dobę przez okres co najmniej czterech tygodni i do ośmiu tygodni u pacjentów, którzy w ciągu 40 pierwszych czterech tygodni dobrze reagowali na leczenie. Arypiprazol lub metabolit arypiprazolu podaje się wraz z co najmniej jednym stabilizatorem nastroju, przy czym stabilizatorem 5 nastroju jest diwalproeks sodu, zonisamid, lamotrygina, lit, kwas karbamazepina, walproinowy, okskarbamazepina, topiramat, gabapentyna, lewetyracetam lub klonazepam. [0123] podawać 10 Arypiprazol w jednej lub metabolit postaci arypiprazolu dawkowania, na można przykład w tabletce, a stabilizator nastroju można podawać w odrębnej postaci dawkowania, na przykład w tabletce. Podawanie może następować w przybliżeniu tym samym czasie lub w różnym czasie w ciągu doby. Dawkowanie może mieścić się w zakresach podanych powyżej w przypadku arypiprazolu, 15 metabolitu arypiprazolu i stabilizatora nastroju. [0124] Postać dawkowania zawierającą arypiprazol lub metabolit arypiprazolu podaje się ewentualnie w skojarzeniu z co najmniej jednym stabilizatorem nastroju i dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem. Do takich 20 skojarzeń należą arypiprazol/lit, między innymi następujące: arypiprazol/kwas walproinowy, arypiprazol/diwalproeks sodu, arypiprazol/karbamazapina, 25 arypiprazol/okskarbamazepina, arypiprazol/zonisamid, arypiprazol/lamotrygina, arypiprazol/topiramat, arypiprazol/gabapentyna, arypiprazol/klonazepam. arypiprazol/lewetyracetam Poprawę łagodzenia i objawów zaburzenia dwubiegunowego (typu I lub II), ostrej manii lub depresji dwubiegunowej stwierdza się u tych pacjentów po podaniu arypiprazolu lub metabolitu arypiprazolu oraz 30 jednego lub większej liczby stabilizatorów nastroju, co potwierdzają wyniki badań przeprowadzonych w trakcie i po zakończeniu podawania arypiprazolu lub metabolitu 41 arypiprazolu i stabilizatora nastroju. U tych pacjentów przeprowadza się ocenę w skali YMRS oraz innych, takich jak CGI, AIMS, SAS, Simpsona, Angusa i Barnesa, dobrze znanych specjaliście w dziedzinie. Wyniki pokazują przywrócenie 5 prawidłowego nastroju. Przykład 5 Skuteczność arypiprazolu w skojarzeniu z walproinianem lub litem w leczeniu manii u pacjentów częściowo niereagujących na monoterapię walproinianem lub litem. 10 [0125] Przeprowadzono badanie trwające 6 tygodni prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, randomizowane, z grupą kontrolną otrzymującą placebo w celu oceny skuteczności leczenia skojarzonego z użyciem arypiprazolu oraz walproinianu lub litu w porównaniu z walproinianem lub 15 litem w monoterapii w leczeniu ostrych epizodów maniakalnych lub mieszanych dwubiegunowych. Zastosowane metody były zasadniczo zgodne z opisem w Tohen i wsp. (Arch. Gen. Psychiatry, 2002 (styczeń); 59(1):62-9). Celem była ocena skuteczności arypiprazolu (w dawce 1-30 mg/dobę) w 20 porównaniu z placebo dodanego do aktualnej terapii stabilizatorem nastroju na podstawie zmniejszenia wyniku w skali oceny manii Younga (YMRS). Pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym, epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy nie reagowali w odpowiednim stopniu na trwającą ponad 2 25 tygodnie terapię obejmującą podawanie litu (600 mg/dobę) lub walproinianu (500 mg/dobę), przydzielono losowo do grup otrzymujących leczenie skojarzone (arypiprazol + stabilizator nastroju) lub monoterapię (placebo + stabilizator nastroju). Wyniki pokazują, że leczenie 30 skojarzone z zastosowaniem arypiprazolu przynosi poprawę ogólnego wyniku pacjentów w skali YMRS większą niż w przypadku monoterapii. Odsetek odpowiedzi klinicznej (> 42 lub = 50% poprawa w skali YMRS) jest wyższy w przypadku leczenia skojarzonego. Leczenie skojarzone z użyciem arypiprazolu przynosi poprawę ogólnego wyniku w 21-punktowej skali oceny depresji Hamiltona (HAMD-21) w 5 większym stopniu niż monoterapia. U pacjentów z epizodami mieszanymi i objawami depresji w stopniu umiarkowanym do ciężkiego (epizod mieszany według DSM-IV; wyjściowy wynik w skali HAMD-21 > lub = 20) leczenie skojarzone z użyciem arypiprazolu przynosi poprawę wyniku w skali HAMD-21 w 10 porównaniu do monoterapii. Objawy pozapiramidowe (skala Simpsona-Angusa, skala akatyzji Barnesa, skala nieprawidłowych ruchów mimowolnych) w punkcie końcowym nie ulegają istotnym zmianom w porównaniu z wynikiem wyjściowym w żadnej z grup leczenia. W porównaniu z 15 zastosowaniem walproinianu lub litu w monoterapii dodanie arypiprazolu doprowadziło do zwiększenia skuteczności leczenia maniakalnych i mieszanych epizodów dwubiegunowych. Przykład 6 20 Skuteczność dehydroarypiprazolu w skojarzeniu z walproinianem lub litem w leczeniu manii u pacjentów częściowo niereagujących na monoterapię walproinianem lub litem. [0126] 25 Przeprowadzono badanie trwające 6 tygodni prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, randomizowane, z grupą kontrolną skuteczności otrzymującą leczenia dehydroarypiprazolu oraz placebo w celu skojarzonego z walproinianu lub oceny użyciem litu w porównaniu z walproinianem lub litem w monoterapii w 30 leczeniu ostrych epizodów maniakalnych lub mieszanych dwubiegunowych. Zastosowane metody były zasadniczo zgodne z opisem w Tohen i wsp. (Arch. Gen. Psychiatry, 2002 43 (styczeń); 59(1):62-9). Celem była ocena skuteczności dehydroarypiprazolu (w dawce 1-30 mg/dobę) w porównaniu z placebo dodanego do aktualnej terapii stabilizatorem nastroju na podstawie zmniejszenia wyniku w skali oceny 5 manii Younga (YMRS). Pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym, epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy nie reagowali w odpowiednim stopniu na trwającą ponad 2 tygodnie terapię obejmującą podawanie litu (600 mg/dobę) lub walproinianu (500 mg/dobę), przydzielono losowo do 10 grup otrzymujących (dehydroarypiprazol + leczenie skojarzone stabilizator nastroju) lub monoterapię (placebo + stabilizator nastroju). Wyniki pokazują, że leczenie dehydroarypiprazolu 15 skojarzone przynosi poprawę z zastosowaniem ogólnego wyniku pacjentów w skali YMRS większą niż w przypadku monoterapii. Odsetek odpowiedzi klinicznej (> lub = 50% poprawa w skali YMRS) jest wyższy w przypadku leczenia skojarzonego. Leczenie skojarzone z użyciem dehydroarypiprazolu przynosi poprawę ogólnego wyniku w 21-punktowej skali 20 oceny depresji Hamiltona (HAMD-21) w większym stopniu niż monoterapia. U pacjentów z epizodami mieszanymi i objawami depresji w stopniu umiarkowanym do ciężkiego (epizod mieszany według DSM-IV; wyjściowy wynik w skali HAMD-21 > lub 25 = 20) leczenie dehydroarypiprazolu skojarzone przynosi poprawę z wyniku użyciem w skali HAMD-21 w porównaniu do monoterapii. Objawy pozapiramidowe (skala Simpsona-Angusa, skala akatyzji Barnesa, skala nieprawidłowych ruchów mimowolnych) w punkcie końcowym nie ulegają 30 istotnym zmianom w porównaniu z wynikiem wyjściowym w żadnej z grup leczenia. W porównaniu z zastosowaniem walproinianu lub litu w monoterapii dodanie dehydroarypiprazolu doprowadziło do zwiększenia 44 skuteczności leczenia maniakalnych i mieszanych epizodów dwubiegunowych. Przykład 7 Badanie 5 prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, randomizowane, z grupą kontrolną otrzymującą placebo dotyczące arypiprazolu jako leczenia wspomagającego manii u młodzieży. [0127] To badanie randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą 10 placebo dotyczy arypiprazolu przypadku w oceny skuteczności skojarzeniu ostrej manii u z i tolerancji diwalproeksem młodzieży z (DVP) w zaburzeniem dwubiegunowym. Zastosowane metody są zasadniczo zgodne z opisem w Delbello i wsp. (J. Am. Acad. Child Adolesc. 15 Psychiatry, 2002 (październik); 41(10):1216-23). Postawiono hipotezę, że DVP w skojarzeniu z arypiprazolem jest skuteczniejszy od DVP w monoterapii w leczeniu manii towarzyszącej zaburzeniu dwubiegunowemu u młodzieży. Trzydziestu osobom w wieku młodzieńczym (12-18 lat) z 20 maniakalnym lub mieszanym zaburzeniem dwubiegunowym typu I podano dawkę początkową DVP 20 mg/kg i przypisano losowo do grup otrzymujących przez 6 tygodni leczenie skojarzone obejmujące arypiprazol (około 10 mg/dobę) lub placebo. Głównymi wskaźnikami skuteczności były zmiana wyniku w 25 skali oceny manii Younga (YMRS) i odsetek odpowiedzi w skali YMRS między punktem wyjścia a punktem końcowym. Bezpieczeństwo i tolerancję oceniano raz w tygodniu. W grupie otrzymującej DVP + arypiprazol stwierdzono większe zmniejszenie wyniku w skali YMRS między punktem wyjścia a 30 punktem końcowym niż w grupie otrzymującej DVP + placebo. Ponadto odsetek odpowiedzi w skali YMRS był znacznie większy w grupie otrzymującej DVP + arypiprazol niż w 45 grupie otrzymującej istotnych różnic wskaźników DVP + między placebo. grupami bezpieczeństwa Nie w stwierdzono odniesieniu stosowania między do punktem wyjścia a punktem końcowym. Sedacja, której nasilenie 5 oceniano jako łagodne lub umiarkowane, występowała częściej w grupie otrzymującej DVP + arypiprazol niż w grupie otrzymującej DVP + placebo. Wyniki pokazują, że arypiprazol w skojarzeniu z DVP jest skuteczniejszy w leczeniu 10 manii dwubiegunowej u młodzieży niż DVP w monoterapii. Ponadto wyniki te wskazują, że arypiprazol jest dobrze tolerowany, kiedy stosuje się go w skojarzeniu z DVP w leczeniu manii. Przykład 8 Badanie 15 prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, randomizowane, z grupą kontrolną otrzymującą placebo dotyczące dehydroarypiprazolu jako leczenia wspomagającego manii u młodzieży. [0128] To badanie randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą 20 placebo dotyczy oceny skuteczności i tolerancji dehydroarypiprazolu w skojarzeniu z diwalproeksem (DVP) w przypadku ostrej manii u młodzieży z zaburzeniem dwubiegunowym. Zastosowane metody są zasadniczo zgodne z opisem w Delbello i wsp. (J. Am. Acad. Child Adolesc. 25 Psychiatry, Postawiono 2002 (październik); hipotezę, dehydroarypiprazolem że jest DVP 41(10):1216-23). w skojarzeniu skuteczniejszy od DVP z w monoterapii w leczeniu manii towarzyszącej zaburzeniu dwubiegunowemu u młodzieży. Trzydziestu osobom w wieku 30 młodzieńczym (12-18 lat) z maniakalnym lub mieszanym zaburzeniem dwubiegunowym typu I podano dawkę początkową DVP 20 mg/kg i przypisano losowo do grup otrzymujących 46 przez 6 tygodni dehydroarypiprazol leczenie (około skojarzone 10 mg/dobę) obejmujące lub placebo. Głównymi wskaźnikami skuteczności były zmiana wyniku w skali oceny manii Younga (YMRS) i odsetek odpowiedzi w 5 skali YMRS między punktem wyjścia a punktem końcowym. Bezpieczeństwo i tolerancję oceniano raz w tygodniu. W grupie otrzymującej DVP + dehydroarypiprazol stwierdzono większe zmniejszenie wyniku w skali YMRS między punktem wyjścia a punktem końcowym niż w grupie otrzymującej DVP 10 + placebo. Ponadto odsetek odpowiedzi w skali YMRS był znacznie większy w dehydroarypiprazol grupie niż w otrzymującej grupie otrzymującej DVP DVP + + placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w odniesieniu do wskaźników bezpieczeństwa stosowania 15 między punktem wyjścia a punktem końcowym. Sedacja, której nasilenie oceniano występowała częściej dehydroarypiprazol placebo. 20 jako Wyniki niż w łagodne grupie w pokazują, grupie że lub umiarkowane, otrzymującej DVP + DVP + dehydroarypiprazol w otrzymującej skojarzeniu z DVP jest skuteczniejszy w leczeniu manii dwubiegunowej u młodzieży niż DVP w monoterapii. Ponadto wyniki te wskazują, że arypiprazol jest dobrze tolerowany, kiedy stosuje się go w skojarzeniu z DVP w leczeniu manii. 25 Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja farmaceutyczna do stosowania w sposobie leczenia manii u pacjenta częściowo niereagującego na monoterapię z zastosowaniem litu, kwasu walproinowego, diwalproeksu sodu lub ich soli zawierająca co najmniej 30 jedną pochodną karbostyrylu wybraną z grupy składającej się z arypiprazolu i dehydroarypiprazolu w skojarzeniu z co najmniej jednym stabilizatorem nastroju wybranym z 47 grupy składającej się z litu, kwasu walproinowego, diwalproeksu sodu i ich soli. 2. Kompozycja do stosowania według zastrzeżenia 1, w której co 5 najmniej jedną pochodną karbostyrylu stanowi arypiprazol. 3. Kompozycja do stosowania według zastrzeżenia 1, w której co najmniej jedną pochodną karbostyrylu stanowi dehydroarypiprazol. 4. Kompozycja do stosowania według zastrzeżenia 2, w której 10 arypiprazol stanowi kryształy B bezwodnego arypiprazolu. 5. Kompozycja do stosowania według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 4, w której co najmniej jeden stabilizator nastroju jest wybrany z grupy składającej się z litu. 6. Kompozycja 15 do stosowania według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 4, w której najmniej jeden stabilizator nastroju jest wybrany z grupy składającej się z kwasu walproinowego, diwalproeksu sodu i ich soli. 7. Kompozycja do stosowania według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 6, zawierająca ponadto co najmniej jeden 20 dopuszczalny farmaceutycznie nośnik. 8. Kompozycja do stosowania według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 7, przy czym mania stanowi manię ostrą. 9. Kompozycja do stosowania według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 7, przy czym mania stanowi mieszany epizod 25 dwubiegunowy. 10.Zastosowanie skojarzenia co najmniej jednej pochodnej karbostyrylu wybranej z grupy składającej się z arypiprazolu i dehydroarypiprazolu i co najmniej jednego stabilizatora nastroju wybranego z grupy składającej się 30 z litu, kwasu walproinowego, diwalproeksu sodu i ich soli do wytwarzania leku do leczenia manii u pacjenta częściowo niereagującego na monoterapię z zastosowaniem litu, kwasu 48 walproinowego, diwalproeksu sodu lub ich soli obejmującego podanie tego leku w ilości skutecznej do leczenia manii u pacjenta. 11.Zastosowanie według zastrzeżenia 10, przy czym pochodną 5 karbostyrylu i co najmniej jeden stabilizator nastroju podaje się oddzielnie. 12.Zastosowanie według zastrzeżenia 10 albo 11, przy czym co najmniej jedną pochodną karbostyrylu stanowi arypiprazol. 10 13.Zastosowanie według zastrzeżenia 10 albo 11, przy czym co najmniej jedną pochodną karbostyrylu stanowi dehydroarypiprazol. 14.Zastosowanie według zastrzeżenia 12, przy czym arypiprazol stanowi kryształy B bezwodnego arypiprazolu. 15 15.Zastosowanie według któregokolwiek z zastrzeżeń 10 do 14, przy czym co najmniej jeden stabilizator nastroju jest wybrany z grupy składającej się z litu. 16.Zastosowanie według któregokolwiek z zastrzeżeń 10 do 14, przy czym co najmniej jeden stabilizator nastroju jest 20 wybrany z grupy składającej się z kwasu walproinowego, diwalproeksu sodu i ich soli. 17.Zastosowanie według któregokolwiek z zastrzeżeń 10 do 16, przy czym mania stanowi manię ostrą. 18.Zastosowanie według któregokolwiek z zastrzeżeń 10 do 25 16, przy czym mania stanowi mieszany epizod dwubiegunowy. OTSUKA PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Pełnomocnik: 49 50 51 52 53 54 55 56
























































Grupy dyskusyjne