wp.pl
wp.pl
Najpopularniejszy w Polsce portal o finansach i biznesie
Money.plTechnologie dla biznesuPrzemysłPatentyEP 1638529 T3
Wyszukiwarka patentów
  • od
  • do
Patent EP 1638529 T3


EP 1638529 T3

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 16.06.2004 04776663.9 (19) PL (11) PL/EP (13) (51) 1638529 T3 Int.Cl. A61K 9/14 (2006.01) A61K 9/20 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (54) (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 10.08.2016 Europejski Biuletyn Patentowy 2016/32 EP 1638529 B1 A61K 9/22 (2006.01) A61K 9/24 (2006.01) A61K 9/28 (2006.01) A61K 9/48 (2006.01) Tytuł wynalazku: Kompozycja doustna o przedłużonym uwalnianiu (30) (43) Pierwszeństwo: 16.06.2003 US 478915 P Zgłoszenie ogłoszono: 29.03.2006 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2006/13 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 31.03.2017 Wiadomości Urzędu Patentowego 2017/03 (73) Uprawniony z patentu: ANDRX Pharmaceuticals, LLC., Davie, US PL/EP 1638529 T3 (72) Twórca(y) wynalazku: BOYONG LI, Morgantown, US AVINASH NANGIA, Weston, US MONTE BROWDER, Plantation, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Sylwia Błażej-Sosnowska JWP RZECZNICY PATENTOWI DOROTA RZĄŻEWSKA SP.J. Sienna Center ul.Żelazna 28/30 00-833 Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich). 27525/16/ZWA/SBS EP 1 638 529 Kompozycja doustna o przedłużonym uwalnianiu Opis DZIEDZINA WYNALAZKU [0001] Wynalazek dotyczy formulacji o przedłużonym uwalnianiu zawierających leki, które są uznawane za słabo rozpuszczalne do nierozpuszczalnych, i które są odpowiednie do podawania potrzebującemu pacjentowi, który wymaga takiego leczenia. TŁO WYNALAZKU [0002] W farmaceutycznym stanie techniki znane jest opracowywanie kompozycji, które zapewniają kontrolowane uwalnianie substancji czynnych farmakologicznie zawartych w kompozycjach po podaniu doustnym ludziom lub zwierzętom. Takie kompozycje o powolnym uwalnianiu można stosować do opóźnienia absorpcji leku aż do osiągnięcia określonych części przewodu pokarmowego. Takie przedłużone uwalnianie leku w przewodzie pokarmowym utrzymuje następnie pożądane stężenie danego leku w krwiobiegu przez dłuższy czas niż mogłoby to nastąpić w przypadku podania konwencjonalnych postaci dawkowania o szybkim uwalnianiu. Uznaje się, że takie postaci dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu poprawiają terapię pacjenta. [0003] Przykładowo standardowe schematy dawkowania dla klasy antybiotyków zwanych antybiotykami makrolidowymi to dwa, trzy lub cztery razy na dzień. Te schematy dawkowania okazały się być niekorzystne dla antybiotyków makrolidowych jak również i dla innych leków z powodu braku wygody, a co najważniejsze z powodu braku przestrzegania zaleceń. Stosuje się zatem wiele technik, aby zapewnić kontrolowane i przedłużone uwalnianie farmaceutycznych postaci dawkowania w celu utrzymania terapeutycznych poziomów leków w surowicy i aby zminimalizować skutki pominiętych dawek leków spowodowane przez brak przestrzegania zaleceń przez pacjenta. [0004] Zazwyczaj celem wszystkich preparatów o przedłużonym uwalnianiu jest zapewnienie dłuższego okresu odpowiedzi farmakologicznej po podaniu postaci dawkowania niż tego odczuwanego standardowo po podaniu postaci dawkowania o szybkim uwalnianiu. Jednakże często nie jest łatwo przewidzieć czy określona formulacja o przedłużonym uwalnianiu zapewni pożądane przedłużone uwalnianie względnie słabo rozpuszczalnego do nierozpuszczalnego leku i na ogół stwierdzono, że niezbędne jest przeprowadzenie znacznych ilości eksperymentów, aby uzyskać formulację takich leków o przedłużonym uwalnianiu, która ma pożądaną biodostępność po spożyciu. [0005] Na ogół wiadomo, że na absorpcję i biodostępność jakiegokolwiek określonego środka terapeutycznego wraz z formulacjami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi środki terapeutyczne może wpływać wiele licznych czynników w przypadku przyjmowania doustnego. Takie czynniki na ogół obejmują, ale nieograniczająco, obecność żywności w przewodzie pokarmowym. Obecność żywności w przewodzie pokarmowym powoduje zazwyczaj, że czas przebywania leku w żołądku jest znacznie dłuższy niż jeśli jest on podawany na czczo. Jeśli biodostępność leku jest modyfikowana ponad pewien punkt z -2- powodu obecności żywności w przewodzie pokarmowym, wówczas dla danego leku występuje ?wpływ żywności?. [0006] Gdy dla leku występuje niekorzystny wpływ żywności wówczas istnieje ryzyko związane z podawaniem go pacjentowi, który niedawno spożywał posiłek, co potencjalnie obejmuje, ale nieograniczająco fakt, że absorpcja do krwiobiegu może być niekorzystnie zaburzona do tego poziomu, że pacjent ryzykuje absorpcję, która jest niewystarczająca do leczenia stanu dla którego jest podawany lek. Ponadto na leki, które są wrażliwe na rozpad pod wpływem pH może wpływać zmiana pH żołądka między stanem po posiłku, a stanem na czczo w zależności od ilości zawartej w nim żywności. Wiele innych czynników może również wpływać na absorpcję i biodostępność określonego leku i aktualnie w przypadku braku testów nie istnieje sposób przewidzenia czy dla określonego leku będzie występował wpływ żywności. W Toothaker i Welling, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1980, 173-99 omówiono wiele leków, których absorpcja jest opóźniona w obecności żywności (cefaleksin, cefaklor, metronidazol, aspiryna, alklofenak, indoprofen, digoksin, cimetydyna), których absorpcja może być niezaburzana przez żywność (ampicylina, estolan erytromycyny, spiramicyna, propylotiouracyl, oksazepam, bendroflumetazyd), i których absorpcja wzrasta w obecności pożywienia (etylobursztynian erytromycyny, nitrofurantoina, 8-metoksalen, propanolol, metoprolol, dikumarol, diazepam, hydrochlorotiazyd). [0007] W stanie techniki ogólnie znany jest fakt, że formulacje o przedłużonym uwalnianiu wykazują ?wpływ żywności?. Często aby uniknąć tego wpływu stosowane jest powlekanie dojelitowe, które pozwala na przejście leku przez pełen żołądek (po posiłku) i absorpcję w jelicie. Te formulacje nie uwalniają istotnych ilości składników czynnych dopóki postać dawkowania nie znajduje się w środowisku o wyższym pH jelita cienkiego. Jednakże pewne składniki czynne mogą mieć zmniejszoną rozpuszczalność w wyższym pH i przez to mogą być słabo absorbowane w jelicie. [0008] Ze względu na powyższe w stanie techniki istnieje zapotrzebowanie na formulacje o przedłużonym uwalnianiu dla leków słabo rozpuszczalne do nierozpuszczalnych. Dodatkowo istnieje dodatkowe zapotrzebowanie zapewnienia formulacji o przedłużonym uwalnianiu dla leków od słabo rozpuszczalnych do nierozpuszczalnych, które nie wykazują istotnego wpływu żywności. Wynalazek zapewnia odpowiednio nową formulację o kontrolowanym uwalnianiu zawierającą lek, który ma rozpuszczalność wynoszącą mniej niż około 1 część leku na 30 części wody, co zapewnia stopniowe uwalnianie leku bez zasadniczego lub znacznego wpływu żywności, i sposoby jej otrzymywania. [0009] US 5,009,895 ujawnia formulację ibuprofenu o przedłużonym uwalnianiu wykorzystującą dwa różne polimery HMPC. [0010] US2003/0444668 ujawnia techniki i związki indukcji ?trybu żywienia? u pacjenta. Środek indukujący tryb żywienia może być zawarty w systemie przedłużonego dostarczania leku. PRZEDMIOT I PODSUMOWANIE WYNALAZKU -3- [0011] Przedmiotem pewnych przykładów wykonania według wynalazku jest zapewnienie kompozycji doustnej o przedłużonym uwalnianiu zawierającej klarytromycynę i jej sposób otrzymywania. [0012] Przedmiotem pewnych przykładów wykonania jest zapewnienie postaci o przedłużonym uwalnianiu antybiotyku makrolidowego, który nie wykazuje znaczącego wpływu żywności i jej sposobu otrzymywania. [0013] Wynalazek zapewnia postać dawkowania o przedłużonym uwalnianiu zawierającą: a) klarytromycynę, b) pierwszy polimer o lepkości mniejszej niż 50 cps, przy czym pierwszym polimerem jest hydroksypropyloceluloza lub hydroksypropylometyloceluloza, i przy czym pierwszy polimer jest obecny w ilości większej niż 50% w oparciu o masę postaci dawkowania; i c) drugi polimer o lepkości większej niż 200 cps, przy czym drugim polimerem jest hydroksypropyloceluloza lub hydroksypropylometyloceluloza; wspomniana postać dawkowania jest odpowiednia do podawania dwukrotnie lub jednokrotnie w ciągu dnia pacjentom będącym ludźmi lub innymi ssakami. [0014] W tym wynalazku lekiem jest antybiotyk makrolidowy, 6-O-metyloerytromycyna A (klarytromycyna), która jest szczególnie korzystna do leczenia pospolitych infekcji pediatrycznych ucha środkowego i górnych dróg oddechowych. Inne zastosowania klarytromycyny podano w 54. Wydaniu Pysicians? Desk Reference 2000, str. 409-417, który jest tu załączony przez odniesienie. [0015] W pewnych korzystnych przykładach wykonania według wynalazku doustna postać dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu zasadniczo nie wykazuje żadnego istotnego wpływu żywności przy podawaniu wraz z żywnością pacjentowi będącemu człowiekiem lub innemu ssakowi. [0016] W pewnych przykładach wykonania według wynalazku doustna postać dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu zapewnia, że maksymalne stężenie leku czynnego w osoczu krwi (Cmax) jest mniej niż 50% wyższe lub niższe niż Cmax tej postaci dawkowania podawanej na czczo. Korzystnie maksymalne stężenie leku czynnego w osoczu krwi (C max) jest mniej niż 40% wyższe lub niższe niż Cmax tej postaci dawkowania podawanej na czczo. [0017] W pewnych przykładach wykonania według tego wynalazku postać dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu zapewnia, że biodostępność oparta na polu powierzchni pod krzywą (AUC) przy podaniu po posiłku jest mniej niż 20% wyższe lub niższe niż AUC tej postaci dawkowania podawanej na czczo. Korzystnie biodostępność oparta na polu powierzchni pod krzywą (AUC) przy podawaniu na czczo jest mniej niż 10% wyższa lub niższa względem AUC danej postaci dawkowania podawanej na czczo. [0018] Stosowane tu określenie ?postać dawkowania? oznacza dawkę zawartą w co najmniej jednej jednostce postaci dawkowania według tego wynalazku (np. dzienna dawka -4- klarytromycyny może być zawarta w dwóch jednostkach postaci dawkowania według tego wynalazku do pojedynczego podawania raz dziennie). [0019] Określenie ?przedłużone uwalnianie? i ?kontrolowane uwalnianie? są stosowane zamiennie w tym zgłoszeniu i są definiowane dla celów tego wynalazku jako uwolnienie leku z postaci dawkowania w takim tempie, że gdy dawkę leku podaje się dwa razy dziennie lub raz dziennie w postaci o przedłużonym uwalnianiu lub o kontrolowanym uwalnianiu, wówczas stężenia leku (poziomy) w krwi (np. w osoczu) są utrzymywane w zakresie terapeutycznym, ale poniżej toksycznych poziomów w okresie od około 12 do około 24 godzin. [0020] Określenie ?Cmax? to najwyższe stężenie leku w osoczu uzyskane w interwale dawkowania, np. około 24 godzin. [0021] Określenie ?Tmax? to czas, który mija od podania postaci dawkowania do momentu gdy stężenia leku w osoczu osiąga najwyższe stężenie leku w osoczu uzyskane w interwale dawkowania, np. około 24 godzin. [0022] Stosowane tu określenie ?AUC0-48? oznacza pole powierzchni pod krzywą stężenie w osoczu-czas obliczone metodą trapezów w trakcie całego 48-godzinnego interwału. [0023] Określenie ?dawka pojedyncza? oznacza, że pacjent będący człowiekiem otrzymał pojedynczą dawkę formulacji leku i stężenie leku w osoczu nie osiągnęło stanu stacjonarnego. [0024] Określenie ?dawka wielokrotna? oznacza, że pacjent będący człowiekiem otrzymał co najmniej dwie dawki formulacji leku według interwału dawkowania dla tej formulacji (np. raz dziennie). Pacjenci, którzy otrzymali wiele dawek formulacji o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku mogą lub nie mogą utrzymywać stałe poziomy leku w osoczu, tak jak jest to zdefiniowane w określeniu dawka wielokrotna. [0025] Określenie ?oznacza? wprowadzone przed wartością farmakokinetyczną (np. oznacza Tmax) o ile nie stwierdzono inaczej odnosi się do średniej wartości arytmetycznej wartości farmakokinetycznej uzyskanej dla populacji pacjentów. [0026] Określenie ?wpływ żywienia? lub ?wpływ żywności? w tym wynalazku oznacza, że dochodzi do co najmniej jednego z poniższych, gdy postać dawkowania jest podawana po posiłku: a. dochodzi do większego niż około 20% wzrostu lub spadku w wartości pola powierzchni pod krzywą (tj. AUC) względem tego gdy postać dawkowania jest podawana na czczo. b. dochodzi do większego niż 50% wzrostu lub spadku wartości dla maksymalnych poziomów leku czynnego w osoczu krwi (tj. Cmax) względem tego gdy postać dawkowania jest podawana na czczo; i/lub c. dochodzi do większego niż 40% wzrostu lub spadku w czasie do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku czynnego w osoczu krwi (tj. Tmax) względem tego gdy postać dawkowania jest podawana na czczo. -5- [0027] Odniesienia tu i w zastrzeżeniach do ssaka (włącznie z człowiekiem), który jest ?po posiłku? oznacza, że ssak zjadł pożywienie (np. posiłek wysokotłuszczowy zdefiniowany przez Agencję ds. Żywności i Leków USA) w ciągu godziny przed podawaniem i/lub do dwóch godzin po podaniu. [0028] Określenie ?biodostępny? jest definiowane dla celów tego wynalazku jako tempo i stopień absorpcji leku do krążenia z produktu leku w miejscu podania i który staje się dostępny w miejscu działania leku. Biodostępność jest zazwyczaj mierzona przez pole powierzchni pod krzywą (czasu do stężenia leku w osoczu (AUC). KRÓTKI OPIS RYSUNKÓW [0029] Poniższe przykłady są przedstawieniem przykładów wykonania wynalazku i nie mają ograniczać zakresu wynalazku. FIG. 1 to wykres profili średniego stężenia in vivo względem czasu dla Przykładów 1, 2 i standardu odniesienia po jednej dawce 500 mg Tabletki klarytromycyny o przedłużonym uwalnianiu na czczo. FIG. 2 to wykres profili średniego stężenia in vivo względem czasu dla Przykładów 1, 2 i standardu odniesienia po jednej dawce 500 mg Tabletki klarytromycyny o przedłużonym uwalnianiu nie na czczo lub po posiłku. FIG. 3 to schemat blokowy przedstawiający sposób wytwarzania tabletek klarytromycyny o przedłużonym uwalnianiu z 500 mg klarytromycyny. FIG. 4 to wykres danych rozpuszczania in vitro, który przedstawia profile rozpuszczania formulacji z Przykładów 1, 2 oddzielnie Granulek ER 1 i Granulek ER 2 w 0,1 M octanu w pH 5,0 w aparacie do rozpuszczania USP XXII Typu II przy 50 obr./min. SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU [0030] Wynalazek zapewnia kontrolowane uwalnianie klarytromycyny pacjentowi, który potrzebuje takiej terapii np. przy podawaniu raz dziennie. Wynalazek zapewnia zwłaszcza kompozycję farmaceutyczną o przedłużonym uwalnianiu zawierającą polimery o kontrolowanym uwalnianiu w celu dostarczania leku przez dłuższy czas. Korzystnie kompozycja według tego wynalazku występuje w postaci tabletki lub kapsułki. [0031] W pewnych korzystnych przykładach wykonania doustna postać dawkowania o przedłużonym uwalnianiu według tego wynalazku zawiera od około 50 do około 1000 mg klarytromycyny i korzystniej od około 250 do około 500 mg klarytromycyny. [0032] W pewnych przykładach wykonania według tego wynalazku kompozycja farmaceutyczna może zawierać inne leki w połączeniu z makrolidową klarytromycyną. Mogą być formułowane w połączeniu z preparatami do standardowej terapii nieżytu żołądka, wrzodów lub choroby refluksowej przełyku (GERD) takimi jak preparaty zawierające leki przeciwwrzodowe lub przeciw nieżytowi żołądka; np, omeprazol, cymetydynę, ranitydynę, lansoprazol, pantoprazol, sukralfat, famotydynę lub -6- nizatydynę lub środki zobojętniające kwas takie jak wodorotlenek magnezu, wodorotlenek glinu, węglan sodu, wodorowęglan sodu, symetykon lub wodorotlenek glinowo-magnezowy lub ich hydraty (np. monohydrat znany jako magaldrat). Dodatkowo odnośnie klarytromycyny kompozycja farmaceutyczna według tego wynalazku może być podawana w połączeniu z preparatem zawierającym sole bizmutu takie jak zasadowy cytrynian bizmutu, zasadowy salicylan bizmutu, zasadowy węglan bizmutu, zasadowy azotan bizmutu lub zasadowy galusan bizmutu. [0033] Ilość leku i leków w kompozycji farmaceutycznej może mieścić się w zakresie od około 1 do 99% postaci dawkowania. [0034] Ilość może korzystnie mieścić się w zakresie od 25% aż do około 75% masy postaci dawkowania, korzystnie od około 30 do około 60% masy postaci dawkowania. [0035] W wynalazku postać dawkowania zawiera co najmniej jeden polimer niskiej lepkości o lepkości mniejszej niż 50 cps; i co najmniej jeden polimer wysokiej lepkości o lepkości większej niż 200 cps, przy czym tempo uwalniania leku z postaci dawkowania może ulec modyfikacji przez dopasowanie stosunku polimerów niskiej i wysokiej lepkości. Leki można poddać granulacji (np. granulacji na mokro) dając granulat pojedynczy lub można je mieszać na sucho przed wprowadzeniem do postaci dawkowania. [0036] Polimery występują w procentach masowych, które zapewniają przedłużone uwalnianie leku w postaci dawkowania. [0037] Postać dawkowania zawiera co najmniej jeden polimer niskiej lepkości o łącznej ilości większej niż 50% w/w tej postaci dawkowania. W innych przykładach wykonania co najmniej jeden polimer o wysokiej lepkości występuje w łącznej ilości mniejszej niż 5% w/w tej postaci dawkowania. [0038] Polimery niskiej lepkości według tego wynalazku korzystnie mają lepkość mniejszą niż 50 cps, np. mniejszą niż około 25 cps, mniejszą niż około 15 cps, mniejszą niż około 10 cps lub mniejszą niż około 5 cps. Polimer o lepkości mniejszej niż 50 cps to hydroksypropyloceluloza lub hydroksypropylometyloceluloza. [0039] Polimery wysokiej lepkości według tego wynalazku mają lepkość większą niż 200 cps, np. 1000 cps lub większą, 10000 cps lub większą lub 100000 cps lub większą. [0040] Polimer o lepkości mniejszej niż 50 cps to hydroksypropyloceluloza lub hydroksypropylometyloceluloza. [0041] W pewnych przykładach wykonania według tego wynalazku gdy postać dawkowania jest podawana po posiłku, wówczas występuje mniejszy niż około 20% wzrost lub spadek, korzystnie mniejszy niż około 10% wzrost lub spadek odnośnie wartości pola powierzchni pod krzywą (tj. AUC) względem postaci dawkowania podawanej na czczo. [0042] W pewnych przykładach wykonania według wynalazku występuje mniejszy niż około 50% wzrost lub spadek i korzystnie mniejszy niż około 40% wzrost lub spadek wartości maksymalnych poziomów leku czynnego w osoczu krwi (tj. Cmax) względem stanu gdy postać dawkowania jest podawana na czczo. -7- [0043] W pewnych przykładach wykonania tego wynalazku występuje mniejszy niż około 40% wzrost lub spadek, korzystnie mniejszy niż około 20% wzrost lub spadek i najkorzystniej mniejszy niż około 10% wzrost w czasie do maksymalnego stężenia leku czynnego w osoczu krwi (tj. Tmax) względem stanu gdy postać dawkowania jest podawana na czczo. [0044] W pewnych przykładach wykonania wynalazku po podaniu doustnym kompozycja indukuje niższy średni wskaźnik fluktuacji w osoczu niż kompozycja o natychmiastowym uwalnianiu leku przy jednoczesnym utrzymywaniu zasadniczo równoważnej biodostępności względem tej dla kompozycji o natychmiastowym uwalnianiu leku (np. pochodnej erytromycyny). [0045] W pewnych przykładach wykonania maksymalne stężenia szczytowe leku (np. pochodnej erytromycyny) są niższe niż te uzyskiwane z kompozycji farmaceutycznej o natychmiastowym uwalnianiu i pole pod krzywą stężenia do czasu i minimalne stężenie w osoczu są zasadniczo równe tym z kompozycji farmaceutycznej o natychmiastowym uwalnianiu. [0046] W pewnych przykładach wykonania postać dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu jest otrzymywana przez granulowanie klarytromycyny (leku) z co najmniej jednym polimerem o lepkości mniejszej niż 50 cps i wraz z co najmniej jednym polimerem o lepkości większej niż 200 cps; i prasowania granulek w tabletkę/tabletki lub kapletkę/kapletki lub umieszczania granulek wewnątrz kapsułki/kapsułek. Postać dawkowania o przedłużonym uwalnianiu jest alternatywnie otrzymywana przez granulowanie porcji leku z co najmniej jednym polimerem o lepkości mniejszej niż 50 cps i granulowania pozostałej porcji leku z co najmniej jednym polimerem o lepkości większej niż 200 cps, łączenia dwóch granulatów tworząc mieszaninę i prasowania mieszaniny do tabletki/tabletek lub kapletki/kapletek lub umieszczania mieszaniny wewnątrz kapsułki. [0047] W pewnych przykładach wykonania postać dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu jest otrzymywana przez granulowanie leku od słabo rozpuszczalnego do nierozpuszczalnego z co najmniej jednym polimerem o lepkości mniejszej niż 50 cps i łączenia granulek z co najmniej jednym polimerem o lepkości większej niż 200 cps tworząc mieszaninę; i prasowania mieszaniny do tabletki/tabletek lub kapletki/kapletek lub umieszczania mieszaniny wewnątrz kapsułki/kapsułek. Postać dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu jest alternatywnie otrzymywana przez granulowanie leku z co najmniej jednym polimerem o lepkości większej niż 200 cps i łączenia granulek z co najmniej jednym polimerem o lepkości mniejszej niż 50 cps tworząc mieszaninę; i prasowania mieszaniny do tabletki/tabletek lub kapletki/kapletek lub umieszczania mieszaniny wewnątrz kapsułki/kapsułek. [0048] Polimery dopuszczalne farmaceutycznie przydatne w tym wynalazku obejmują w sposób nieograniczający hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, metylocelulozę, kopolimery octan winylu/kwas krotonowy, kopolimery bezwodnik maleinowy/eter metylowo-winylowy, poli(tlenek alkilenu) obejmując w sposób nieograniczający tlenek (polietylenu), tlenek (polimetylenu), tlenek (polibutylenu); -8- poli(hydroksyalkilometakrylan); poli(alkohol winylowy) o niewielkiej ilości reszt acetalowych, który jest usieciowany z glioksalem, formaldehydem lub aldehydem glutartowym i o stopniu polimeryzacji wynoszącym od 200 do 30000; mieszaninę metylocelulozy, usieciowanego agaru i karboksymetylocelulozy; kopolimer tworzący hydrożel uzyskany przez tworzenie dyspersji rozdrobnionego polimeru bezwodnika maleinowego ze styrenem, etylenem, propylenem, butylenem lub usieciowanym izobutylenem z od 0,001 do 0,5 mola nasyconego środka sieciującego na mol bezwodnika maleinowego w kopolimerze; kwasowe polimery karboksylowe Carbopol? o masie cząsteczkowej od 450000 do 4000000; poliakrylamidy Cyanamer?; usieciowane, pęczniejące w wodzie polimery bezwodnika indenowo-maleinowego; kwas poliakrylowy Goodrite? o masie cząsteczkowej 80000 do 200000; szczepione kopolimery skrobiowe; akrylanowe polimery polisacharydowe Aqua-Keeps? złożone ze skondensowanych jednostek glukozy, takie jak poliglukany usieciowane diestrowo i tym podobne. Inne polimery, które tworzą hydrożele opisano w US 3,865,108; US 4,002,173 i US 4,207,893 z których wszystkie włącza się do tego dokumentu na mocy odwołania. Można również stosować mieszaniny powyższych polimerów dopuszczalnych farmaceutycznie. [0049] Polimery o danych lepkościach to hydroksypropylometyloceluloza lub hydroksypropyloceluloza. Postaci dawkowania mogą zawierać te same polimery o różnych lepkościach i/lub różnych masach cząsteczkowych. Na przykład co najmniej jeden polimer dopuszczalny farmaceutycznie może zawierać dwa polimery hydroksypropylometylocelulozowe takie jak na przykład Methocel K3 LV (o lepkości około 3 cps) i Methocel K100M CR (o lepkości około 100000 cps). Polimer może ponadto zawierać dwie postaci hydroksypropylocelulozy takie jak Klucel LF i Klucel EF. Dodatkowo ten co najmniej jeden polimer może zawierać mieszaninę Klucel i Methocel. [0050] Polimer korzystnie tworzy w wodzie lub innym systemie rozpuszczalnikowym lepki żel o stężeniu wystarczającym do kontroli uwalniania leku. [0051] W pewnych przykładach wykonania przed zmieszaniem dwóch granulatów można dodać substancję smarującą, np. monostearynian glicerolu. [0052] Przy otrzymywaniu granulatów można zastosować środek wiążący w ilości wystarczającej, aby tworzyć granulki w połączeniu z odpowiednim rozpuszczalnikiem (np. wodą), który można sprasować do rdzenia tabletki. Przykłady środków wiążących obejmują gumę arabską, pochodne celulozy (takie jak metyloceluloza i karboksymetyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksyetyloceluloza), żelatynę, glukozę, dekstrozę, ksylitol, polimetakrylany, poli(winylopirolidon), pastę skrobiową, sacharozę, sorbitol, skrobię preżelatynizowaną, gumę tragakantową, kwasy alginowe i ich sole, takie jak alginian sodu, krzemian magnezowo-glinowy, glikol polietylenowy, gumę guar, bentonity i tym podobne. [0053] Przed prasowaniem granulek do mieszaniny granulatów można dodać standardowe stałe rozcieńczalniki farmaceutyczne takie jak celuloza mikrokrystaliczna, laktoza, dekstroza i -9- tym podobne w ilościach od około 0 do 60% masowych w oparciu o masę sprasowanych, niepowleczonych tabletek. [0054] Przy otrzymywaniu tabletek według wynalazku można stosować różne rozpuszczalniki do otrzymania granulek. Dodatkowo do optymalizacji formulacji według wynalazku można wykorzystać różne inne rozcieńczalniki, substancje pomocnicze, substancje smarujące, barwniki, pigmenty, aromaty, środki barwiące, środki dyspergujące, emulgatory, substancje poślizgowe, plastyfikatory itp. Ilości tych dodatkowych materiałów będą odpowiednie w celu zapewnienia pożądanego wyniku pożądanej formulacji. Szczególne przykłady nośników i substancji pomocniczych dopuszczalnych farmaceutycznie, które można stosować do formułowania doustnych postaci dawkowania opisano w Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), włączonej tutaj przez odniesienie. [0055] Przykładami substancji smarujących jest stearynian magnezu, monostearynian glicerolu, monostearynian glicerolu, kwas stearynowy, behenian glicerolu, glikol polietylenowy, polimery tlenku etylenu (na przykład dostępne pod zarejestrowanym znakiem towarowym Carbowax z Union Carbide, Inc., Danbury, Conn.), laurylosiarczan sodu, laurylosiarczan magnezu, oleinian sodu, stearylofumaran sodu, fumaran, DL-leucyna, krzemionka koloidalna i inne znane w stanie techniki. Substancja smarująca będzie mieściła się w zakresie 0 do około 4 procent i korzystnie 0 do około 2,5 procenta masowego sprasowanej, niepowleczonej tabletki. [0056] Przykładami niektórych środków dezintegrujących stosowanych w wynalazku jest kroskarmeloza sodowa, krospowidon, kwas alginowy, alginian sodu, kwas metakrylowy DVB, usieciowany PVP, celuloza mikrokrystaliczna, polakrylina potasowa, sodowy glikolan skrobi, skrobia, skrobia preżelowana i tym podobne. Niektórymi z korzystnych środków dezintegrujących jest usieciowany poli(winylopirolidon) (np. Kollidon CL), usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa (np. Ac-Di-Sol), skrobia lub pochodne skrobi takie jak sodowy glikolan skrobi (np. Explotab?) lub kombinacje ze skrobią (np. Primojel), pęczniejące żywice jonowymienne takie jak Amberlite IRP 88, kazeina formaldehydowa (np. Esma Spreng). Najkorzystniej środkiem dezintegrującym jest sodowy glikolan skrobi. Środek dezintegrujący może zawierać w przybliżeniu 0 do około 20% całkowitej masy tabletki. [0057] Aromaty wprowadzone do kompozycji mogą być wybrane spośród syntetycznych olejków aromatycznych i aromatów smakowych i/lub naturalnych olejków, ekstraktów z liści, kwiatów, owoców i tym podobnych i ich kombinacji. Mogą one obejmować olejek cynamonowy, olejek z golterii pełzającej, olejek miętowy, olejek goździkowy, olejek laurowy, olejek anyżowy, olejek eukaliptusowy, olejek tymiankowy, olejek z liści cedru, olejek z gałki muszkatołowej, olejek z szałwii, olejek z gorzkich migdałów i olejek ze strączyńca. Przydatnymi aromatami są również wanilia, olej cytrusowy, włączając w to cytrynowy, pomarańczowy, winogronowy, limonkowy, grejpfrutowy i esencje owocowe, włączając w to jabłkowe, bananowe, gruszkowe, brzoskwiniowe, truskawkowe, malinowe, wiśniowe, śliwkowe, ananasowe, morelowe i tym podobne. Ilość aromatu może zależeć od wielu czynników włącznie z pożądanym efektem organoleptycznym. Na ogół aromat będzie -10- występował w ilości od 0 do około 2% masowych w oparciu o całkowitą masę tabletki gdy stosowany jest aromat. [0058] Środki barwiące mogą obejmować dwutlenek tytanu i/lub barwniki odpowiednie dla żywności, takie jak znane jako F, D, i C, barwniki i naturalne środki barwiące takie jak ekstrakt ze skórki winogron, sproszkowany burak czerwony, beta karoten, annato, karmin, kurkuma, papryka i tym podobne. [0059] Dokładniej pierwsza warstwa ochronna może być stosowana na poziomie w zakresie od około 0 do około 10% masowo, którą można nanieść za pomocą systemu powlekania takiego jak Opadry Clear sprzedawanego przez Colorcon Corporation. W szczególnie korzystnym przykładzie wykonania Opadry Clear stanowi około 2,83% masowego i jest łączony ze środkiem osmotycznym w zakresie od około 0 do około 10% masowych. Podczas gdy środkiem osmotycznym może być sól, cząsteczki o niskiej masie cząsteczkowej lub polimery rozpuszczalne w wodzie, korzystnym środkiem jest chlorek sodu. Środek osmotyczny jest dodawany do systemu powlekania gdy system powlekania jest rozpraszany w wodzie oczyszczonej. System rozpraszania, który zawiera środek osmotyczny może być następnie rozpylany na tabletki dając ochronną warstwę powlekającą. Jak podano powyżej ta ochronna pierwsza powłoka jest opcjonalna. [0060] Może być również naniesiona opcjonalna powłoka wewnętrzna lub zewnętrzna, która zawiera polimer wrażliwy na pH, który funkcjonuje jako polimer dojelitowy, co oznacza, że nie zacznie się rozpuszczać dopóki nie dojdzie na szeroką skalę do wejścia do warunków pH żołądka. Na ogół materiały wrażliwe na pH nie ulegają rozpuszczaniu i rozpoczynają uwalnianie leku czynnego powyżej pH 3,0 i korzystnie powyżej 5,5. Można stosować materiały takie jak Eudragit L (kopolimer poli(kwasu metakrylowego, metylometakrylanu), stosunek 1:1; średnia masa cząsteczkowa 135000 USP Typ A) lub Eudragit S (kopolimer poli(kwasu metakrylowego, metylometakrylanu), stosunek 1:2 Średnia masa cząsteczkowa 135000 - USP Typ B) ftalan hydroksypropylometylocelulozy, octanoftalan poliwinylu i tym podobne w zakresie od 0 do około 30% masowych, korzystnie od 0 do około 4% masowych całkowitej masy sprasowanych, niepowleczonych tabletek i wewnętrznej powłoki polimeru wrażliwego na pH. [0061] Poniższe przykłady ilustrują różne aspekty tego wynalazku. Nie należy ich interpretować jako ograniczające zastrzeżenia w jakikolwiek sposób. Przykład 1 [0062] Otrzymano dwugranulatową tabletkę o kontrolowanym uwalnianiu zawierającą 500 mg klarytromycyny i o poniższym składzie. Pierwszy granulat (ER1) otrzymano stosując Klarytromycynę, USP i jedną z postaci hydroksypropylometylocelulozy (Methocel K3LV), którą zważono i granulowano na mokro stosując alkohol izopropylowy/wodę (9:1) w granulatorze pionowym. Pierwszą formulację granulatu przedstawiono w Tabeli 1 poniżej: -11- Tabela 1 SKŁADNIKI % kg Klarytromycyna, USP 44,00 0,440 Hydroksypropylometyloceluloza, USP (Methocel K3 LV) 56,00 0,560 Granulki Klarytromycyny (ER 1) Alkohol izopropylowy, USP 0,540 Woda 0,060 Łącznie: 100,00 1,000 [0063] Drugi granulat (ER2) otrzymano stosując Klarytromycynę, USP i dwie postaci hydroksypropylometylocelulozy (Methocel K3LV i Methocel K100M CR), które ważono i granulowano na mokro stosując alkohol izopropylowy/wodę (9:1) w granulatorze pionowym. Drugą formulację granulatu przedstawiono w Tabeli 2 poniżej: Tabela 2 Granulki Klarytromycyny (ER 2): Klarytromycyna, USP 44,00 0,440 Hydroksypropylometyloceluloza, 52,00 USP (Methocel K3 LV) 0,520 Hydroksypropylometyloceluloza, 4,00 USP (Methocel K100M CR) 0,040 Alkohol izopropylowy, USP * 0,540 Woda * 0,060 Łącznie: 100,00 1,000 [0064] Dwa granulaty zważono oddzielnie i zmieszano w określonych ilościach wraz z monostearynianem glicerolu w celu utworzenia preparatu dwugranulatowego, który następnie sprasowano do tabletki stosując prasę tabletkującą tak ja przedstawiono w Tabeli 3 poniżej: Tabela 3 Tabletki Klarytromycyny o Przedłużonym Uwalnianiu, 500 mg Granulki Klarytromycyny (ER 1) 23,64 0,1655 -12- Granulki Klarytromycyny (ER 2) 74,86 0,5240 Monostearynian Glicerolu, NF (Eastman 600P) 1,50 0,0105 ŁĄCZNIE 100,00 0,700 Przykład 2 [0065] Tak jak w Przykładzie 1 otrzymano dwugranulatową tabletkę o kontrolowanym uwalnianiu zawierającą 500 mg klarytromycyny i o poniższej składzie i przedstawiono w poniższej Tabeli 4: Tabela 4 SKŁADNIKI % kg Granulki Klarytromycyny (ER 1) Klarytromycyna, USP 44,00 0,440 Hydroksypropylometyloceluloza, USP (Methocel K3 LV) 56,00 0,560 Alkohol izopropylowy, USP * 0,540 Woda * 0,060 100,00 1,000 Klarytromycyna, USP 44,00 0,440 Hydroksypropylometyloceluloza, USP (Methocel K3 LV) 52,00 0,520 4,00 0,040 Alkohol izopropylowy, USP * 0,540 Woda * 0,060 100,00 1,000 Łącznie: Granulki Klarytromycyny (ER 2): Hydroksypropylometyloceluloza, USP (Methocel K100M CR) Łącznie: Tabletki Klarytromycyny o Przedłużonym Uwalnianiu, 500mg -13- Granulki Klarytromycyny (ER 1) 88,65 0,6206 Granulki Klarytromycyny (ER 2) 9,85 0,0690 Monostearynian Glicerolu, NF (Eastman 600P) 1,50 0,0105 100,00 0,700 ŁĄCZNIE [0066] Aby sprawdzić czy określona postać dawkowania pochodnej erytromycyny wykazuje istotny wpływ żywności najbardziej wiarygodnym sposobem na zbadanie postaci dawkowania in vivo na badanej populacji jest podanie dawki na czczo i po posiłku, określenie poziom leku w surowicy (lub osoczu) względem czasu, wykreślenie krzywych stężenia leku w surowicy (lub osoczu) względem czasu (na czczo i po posiłku) jak opisano powyżej i oznaczenie pola powierzchni pod każdą z krzywych. [0067] Tabela 5 przedstawia średnie wartości farmakokinetyki w osoczu w oparciu o dawki na czczo i nie na czczo z Przykładami 1 i 2 i równoważne dawki standardu odniesienia (Biaxin XL). Tabela 5 Porównanie Danych [Odnośnie] Biodostępności Przykładu 1 i 2 i Standardu Odniesienia (Biaxin XL) na czczo i nie na czczo. Cmax (?g/mL) Tmax (h) AUC0-48 (?g.h/ml) Przykład 1 1,17?0,46 5,6?2,1 13,7?5,1 Przykład 2 1,14?0,32 4,3?1,6 14,7?4,8 Standard Odniesienia (Biaxin XL) 0,62?0,15 6,9?2,7 10,0?3,3 Przykład 1 1,61?0,45 5,3?3,5 12,8?4,8 Przykład 2 1,85?0,34 4,4?1,9 13,8?3,8 Standard Odniesienia (Biaxin XL) 1,3?0,34 3,8?1,5 12,8?3,5 Formulacja Na czczo Nie na czczo [0068] Dane w Tabeli 5 wykazują, że istnieje jedynie niewielka różnica w maksymalnym stężeniu klarytromycyny w osoczu albo po podaniu pacjentowi na czczo albo pacjentowi nie -14- na czczo za pomocą Przykładu 1 lub 2. Ponadto potrzebna jest różnica w czasie odpowiednio jedynie 0,3 i 0,1 godziny, aby uzyskać maksymalne stężenie kalrytromycyny w surowicy stosując Przykład 1 i Przykład 2 tego wynalazku. [0069] Jednakże przy podaniu klarytromycyny stosując formulację tabletki według wcześniejszego stanu technik (standard odniesienia (Biaxin XL)) obserwowana jest różnica w maksymalnym stężeniu w osoczu przy podaniu pacjentowi nie na czczo względem podania pacjentowi na czczo. W tym przypadku w warunkach testowych istnieje istotna różnica w czasie wymaganym względem dawki klarytromycyny nie na czczo dla osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy w porównaniu z dawką na czczo. Ta różnica ?wpływu żywności? między formulacją tabletki wcześniejszego stanu techniki (Biaxin XL) dla klarytromycyny jest zaskakująca i wydaje się być wynikiem formulacji. [0070] Postać dawkowania może ponadto zawierać którąkolwiek z powyższych substancji wiążących, rozcieńczalników, substancji pomocniczych, substancji smarujących, barwników, pigmentów, aromatów, środków barwiących, środków dyspergujących, środków dezintegrujących i emulgatorów. [0071] W określonych przykładach wykonania postać dawkowania może być opcjonalnie otrzymywana stosując mieszanie składników na sucho lub stosując koncepcję jednego granulatu. [0072] Korzystnie postać dawkowania daje średni czas uzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu (Tmax) wynoszący od około 1 godziny do około 12 godzin po podaniu, korzystnie od około 2 do około 10 godzin po podaniu i najkorzystniej od około 2 godzin do około 8 godzin po podaniu. -15- Zastrzeżenia patentowe 1. Postać dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu zawierająca: a) klarytromycynę, b) pierwszy polimer o lepkości mniejszej niż 50 cps, przy czym pierwszym polimerem jest hydroksypropyloceluloza lub hydroksypropylometyloceluloza i przy czym pierwszy polimer jest obecny w ilości większej niż 50% w oparciu o masę postaci dawkowania; i c) drugi polimer o lepkości większej niż 200 cps, przy czym drugim polimerem jest hydroksypropyloceluloza lub hydroksypropylometyloceluloza; wspomniana postać dawkowania jest odpowiednia do podawania dwa razy dziennie lub raz dziennie pacjentom będącym ludźmi lub innymi ssakami. 2. Postać dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu według zastrzeżenia 1, przy czym postać dawkowania nie wykazuje wpływu żywności in vivo. 3. Postać dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu według zastrzeżenia 1, przy czym maksymalne stężenie klarytromycyny w osoczu krwi (Cmax) po podaniu postaci dawkowania po posiłku jest mniej niż 50% wyższe lub niższe niż C max postaci dawkowania po podaniu na czczo. 4. Postać dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu według zastrzeżenia 3, przy czym maksymalne stężenie klarytromycyny w osoczu krwi (Cmax) po podaniu po posiłku jest mniejsze niż 40% wyższe lub niższe niż Cmax postaci dawkowania po podaniu na czczo. 5. Postać dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu według zastrzeżenia 1, przy czym pole powierzchni pod krzywą (AUC) przy podawaniu pacjentowi postaci dawkowania po posiłku jest mniej niż 20% wyższe lub niższe niż AUC danej postaci dawkowania przy podawaniu na czczo. 6. Postać dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu według zastrzeżenia 5, przy czym pole powierzchni pod krzywą (AUC) przy podawaniu po posiłku jest mniej niż 10% wyższe lub niższe niż AUC postaci dawkowania podawanej na czczo. 7. Postać dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu według zastrzeżenia 1, przy czym pierwszy polimer ma lepkość mniejszą niż około 15 cps. 8. Postać dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu według zastrzeżenia 1, przy czym pierwszy polimer ma lepkość mniejszą niż około 5 cps. 9. Postać dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu według zastrzeżenia 1, przy czym drugi polimer ma lepkość większą niż około 1000 cps. 10. Postać dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu według zastrzeżenia 1, przy czym drugi polimer ma lepkość większą niż około 10000 cps. 11. Postać dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu według zastrzeżenia 1, przy czym drugi polimer ma lepkość większą niż około 100000 cps. -16- 12. Postać dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu według zastrzeżenia 1 zawierająca granulat leku, uzyskana przez: a) granulowanie klarytromycyny z pierwszym polimerem o lepkości mniejszej niż 50 cps wraz z drugim polimerem o lepkości większej niż 200 cps; i b) prasowanie granulek do tabletek lub kapletek lub umieszczanie granulek w kapsułce. 13. Postać dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu według zastrzeżenia 1 zawierająca granulat leku, uzyskana przez: a) granulowanie klarytromycyny z pierwszym polimerem o lepkości mniejszej niż 50 cps, b) łączenie granulek z drugim polimerem o lepkości większej niż 200 cps uzyskując mieszaninę; i b) prasowanie mieszaniny do tabletek lub kapletek lub umieszczanie mieszaniny wewnątrz kapsułki. 14. Postać dawkowania według zastrzeżenia 1 zawierająca granulat leku, uzyskana przez: a) granulowanie klarytromycyny z drugim polimerem o lepkości większej niż 200 cps; b) łączenie granulek z pierwszym polimerem o lepkości mniejszej niż 50 cps uzyskując mieszaninę; i c) prasowanie mieszaniny do tabletek lub kapletek lub umieszczanie granulek wewnątrz kapsułki. 15. Postać dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu według zastrzeżenia 1 zawierająca granulat leku, uzyskana przez: a) granulowanie części klarytromycyny z pierwszym polimerem o lepkości mniejszej niż 50 cps, b) granulowanie pozostałej części klarytromycyny z drugim polimerem o lepkości większej niż 200 cps, c) łączenie powyższych granulek uzyskując mieszaninę; i d) prasowanie mieszaniny do tabletki lub kapletki lub umieszczania danej mieszaniny wewnątrz kapsułki. 16. Postać dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu według zastrzeżenia 1, przy czym czas do [osiągnięcia] maksymalnego stężenia w osoczu krwi (Tmax) po podaniu pacjentowi postaci dawkowania po posiłku jest mniej niż około 20% wyższy lub niższy niż Tmax postaci dawkowania po podaniu na czczo. -17- 17. Postać dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu według zastrzeżenia 5, przy czym Tmax postaci dawkowania podanej po posiłku jest mniej niż około 10% wyższy lub niższy niż Tmax danej postaci dawkowania podanej na czczo. 18. Postać dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu według zastrzeżenia 1, przy czym łączna ilość pierwszego polimeru o lepkości mniejszej niż 50 cps i drugiego polimeru o lepkości większej niż 200 cps wynosi około 55% lub więcej w oparciu o masę postaci dawkowania. -18- -19- -20-




















Grupy dyskusyjne