wp.pl
wp.pl
Najpopularniejszy w Polsce portal o finansach i biznesie
Money.plTechnologie dla biznesuPrzemysłPatentyEP 1708791 T3
Wyszukiwarka patentów
  • od
  • do
Patent EP 1708791 T3


EP 1708791 T3

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 27.01.2005 05712378.8 (19) PL (11) PL/EP (13) (51) 1708791 T3 Int.Cl. A61K 8/41 (2006.01) A61K 8/34 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (54) (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 05.10.2016 Europejski Biuletyn Patentowy 2016/40 EP 1708791 B1 A61K 8/49 (2006.01) A61Q 11/00 (2006.01) Tytuł wynalazku: KOMPOZYCJE DO HIGIENY JAMY USTNEJ ZAWIERAJĄCE ZWIĘKSZONE POZIOMY PRZYSWAJALNOŚCI BIOLOGICZNEJ CHLORKU CETYLOPIRYDONIOWEGO (30) (43) Pierwszeństwo: 29.01.2004 US 540949 P Zgłoszenie ogłoszono: 11.10.2006 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2006/41 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 31.03.2017 Wiadomości Urzędu Patentowego 2017/03 (73) Uprawniony z patentu: The Procter and Gamble Company, Cincinnati, US PL/EP 1708791 T3 (72) Twórca(y) wynalazku: REBECCA LYNN ROBERGE, Nashville, US ANDREW LEE WONG, West Chester, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Joanna Bocheńska Al. Niepodległości 222 kl. A lok. 20 00-663 Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich). EP 1 708 791 1 KOMPOZYCJE DO HIGIENY JAMY USTNEJ ZAWIERAJĄCE ZWIĘKSZONE POZIOMY PRZYSWAJALNOŚCI BIOLOGICZNEJ CHLORKU CETYLOPIRYDONIOWEGO 5 Dziedzina techniki Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji do higieny jamy ustnej, w tym płukanek terapeutycznych, a zwłaszcza płynów do płukania do ust i sposobów stosowania 10 w celu zapewnienia znacznie powiększonej aktywności przeciwbakteryjnej, zmniejszając w ten sposób ilość bakterii w ustach i wspomagając ogólne zdrowie jamy ustnej. Niniejsze kompozycje formułuje się, aby dostarczyć wysoce przyswajalne biologicznie i skuteczne kationowe przeciwbakteryjne środki, a w szczególności czwartorzędowe związki amoniowe, takie jak chlorek cetylopirydyniowy (CPC) i są one przydatne przy zapobieganiu 15 i leczeniu chorób i stanów jamy ustnej, w tym płytki nazębnej, próchnicy, zapalenia dziąseł, choroby przyzębia i niemiły zapach z ust. Tło wynalazku Płytka nazębna jest zmieszaną osnową bakterii, komórek nabłonkowych, leukocytów, makrofagów i innych wydzielin jamy ustnej. Bakterie 20 obejmują w przybliżeniu trzy czwarte osnowy płytki. Jakikolwiek podany przykład płytki nazębnej mógłby zawierać ponad 400 różnych drobnoustrojów. Taka mieszanka obejmuje zarówno bakterie tlenowe, jak i beztlenowe, grzyby i pierwotniaki. W próbkach płytki nazębnej znaleziono tez wirusy. Taka osnowa organizmów i wydzieliny jamy ustnej stale rozszerza się 25 i scala z innymi naroślami płytki nazębnej znajdującymi się w pobliżu. Bakterie syntetyzują lewany i glukany z sacharozy znalezionej w jamie ustnej, zapewniając energię drobnoustrojom. Takie glukany, lewany i drobnoustroje tworzą szkielet przylegania do dalszego rozprzestrzeniania się płytki nazębnej. Bakterie znalezione w płytce nazębnej mogą wydzielać kwasy, enzymy 30 i toksyny, które mogą powodować próchnicę, niemiły zapach z ust i choroby przyzębia. Choroba przyzębia (?choroba dziąseł?) jest szerokim terminem stosowanym do określania takich chorób, które atakują dziąsła i leżącą niżej kość zębodołu podpierającą zęby. Choroba występuje u wielu gatunków zwierząt EP 1 708 791 2 ciepłokrwistych, w tym u ludzi i zwierzęta z rodziny psów, i obejmuje szereg chorób wykazujących różne objawy, które różnią się od siebie odpowiednio do etapu lub sytuacji choroby lub wieku pacjenta. Określenie stosuje się dla każdej choroby zapalnej, która początkowo występuje w krańcowym obszarze dziąseł i może 5 wpływać na kość zębodołu. Choroba przyzębia wpływa na przyzębie, które jest tkanką osłaniającą i wspierającą otaczającą ząb (tzn. więzadło przyzębne, dziąsła i kość zębodołu). Dwie powszechne choroby przyzębia to zapalenie dziąseł (łac. gingitivis) i zapalenie przyzębia (zapalenie więzadła przyzębnego objawiające się postępującą resorpcją kości zębodołu, zwiększając ruchliwość zębów, i utratą 10 zębów w zaawansowanym stadium). Połączenie warunków zapalnych i degeneracyjnych określa się resorpcją pionową kości wyrostka zębodołowego. Inne terminy stosowane dla różnych aspektów choroby przyzębia to ?młodzieńcze zapalenie przyzębia?, ?angina Plauta-Vincenta? i ?ropotok zębodołowy?. Choroba przyzębia może obejmować jeden lub większą liczbę 15 następujących stanów: zapalenie dziąseł, tworzenie kieszonek dziąsłowych, krwawienie i/lub wydzielanie ropy z kieszonek przyzębnych, resorpcja kości zębodołu, luźne zęby i utrata zębów. Generalnie uważa się, że choroba przyzębia jest powodowana/związana z bakteriami, które na ogół występują w płytce nazębnej, która tworzy się na powierzchni zębów i w kieszeni 20 przyzębnej. Zatem znane sposoby leczenia choroby przyzębia obejmują często zastosowanie przeciwbakteryjnych środków i/lub leków przeciwzapalnych. Choroba przyzębia jest główną przyczyną utraty zęba u dorosłych ludzi. Utrata zęba na skutek choroby przyzębia jest znacznym problemem, rozpoczynając od wieku 35 lat, ale nawet dla wieku 15 lat ocenia się, że około 4 25 na 5 osób już ma zapalenie dziąseł, a 4 na 10 ma zapalenie przyzębia. Podczas gdy higiena jamy ustnej, jak osiągana poprzez szczotkowanie zębów z użyciem środka do czyszczenia zębów, może pomóc zmniejszyć występowanie choroby przyzębia, niekoniecznie zapobiega lub eliminuje jej występowanie. Przyczyną tego jest to, że zarówno przy zapoczątkowaniu, jak i postępowaniu choroby 30 przyzębia swój udział mają drobnoustroje. Dlatego też, aby zapobiec lub wyleczyć chorobę przyzębia, takie drobnoustroje należy ograniczyć poprzez pewne środki inne niż proste czyszczenie mechaniczne. W tym celu przeprowadzono wiele badań mających na celu opracowanie terapeutycznych środków do czyszczenia 3 EP 1 708 791 zębów, płynów do płukania jamy ustnej i sposobów leczenia choroby przyzębia, które są skuteczne przy ograniczaniu takich drobnoustrojów. Niemiły zapach z jamy ustnej znany jest też jako cuchnący oddech lub nieświeży oddech. Szeroko szacuje się, że w Stanach Zjednoczonych niemiły 5 zapach z ust ma 20-90 milionów osób. Na ogół uważa się, że przyczyną takiego stanu jest obecność w ustach bakterii beztlenowych, a zwłaszcza bakterii beztlenowych Gram-ujemnych. Takie bakterie będą generować lotne związki siarki (VSC), które jak wiadomo powodują nieświeży oddech lub niemiły zapach z ust. W dziedzinie uważa się również, że niemiły zapach z ust nie tylko pochodzi 10 z tylnej powierzchni grzbietowej języka, ale również kieszonek przyzębnych. Co więcej, osoba z zapaleniem dziąseł lub chorobą przyzębia może mieć zwiększony niemiły zapach z ust od rozdrobnionych komórek nabłonkowych. Gdy występuje zapalenie, wymiana komórek nabłonkowych jest szybsza. Zatem duża liczba takich martwych komórek nabłonkowych pozostaje w jamie ustnej 15 i będzie degradowana do związków o niemiłym zapachu. Przez pewien czas docenione było zastosowanie płynów do płukania jamy ustnej zawierających czwartorzędowe amoniowe środki przeciwbakteryjne, takie jak CPC, do zmniejszania lub eliminowania flory bakteryjnej w ustach lub niemiłego zapachu z ust. Przykłady poprzednich ujawnień obejmują U.S. 6,440,395 na rzecz 20 Libin; U.S. 6,355,229 na rzecz Adamy; U.S. 6,344,184 na rzecz Rolla; U.S. 6,117,417 na rzecz Wicks i in.; U.S. 5,980,925 na rzecz Jampani i in.; U.S. 5,948,390 na rzecz Nelson i in.; U.S. 5,686,063 i U.S. 5,681,549, oba na rzecz McLaughlin i in.; U.S. 5,560,906 na rzecz Scodari i in.; U.S. 5,407,664 i U.S. 5,292,527, oba na rzecz Konopa; US 5,405,604 na rzecz Hall; U.S. 5,374,418 i U.S. 5,370,865, oba na rzecz 25 Yamagishi i in., U.S. 5,286,479 na rzecz Garlich i in.; U.S. Pat. Nos. 5,525,330; 5,256,396; 5,158,763; 4,370,314; 4,339,430; 4,273,759; 4,224,309; 4,188,372; 4,137,303; 4,123,512; 4,118,476; 4,118,475; 4,118,474; 4,118,473; 4,118,472; 4,110,429; 4,102,993; 4,100,270; 4,089,880; 4,080,441; 4,042,679; i 3,864,472 i WO 03/075865 (wszystkie na rzecz Colgate Palmolive); U.S. 4,994,262 na rzecz 30 Charbonneau i in.; patenty U.S. 4,959,204; U.S. 4,663,154 i U.S. 4,472,373, wszystkie na rzecz Ryan; U.S. 4 4,325,939 na rzecz Shah; U.S. 4,323,551, na rzecz Parran, Jr.; WO 96/15770, WO 94/27566 i WO 94/18939 (wszystkie na rzecz WarnerLambert); WO 00/44338 (na rzecz Bioglobe Tech., Inc.); WO95/17159; WO94/08558; GB1365030; US5,451,401; WO95/34277; EP0485616; i WO94/12150. EP 1 708 791 4 Podczas gdy w płynach do płukania jamy są długo stosowane czwartorzędowe amoniowe środki przeciwbakteryjne, takie jak CPC, nadal istnieje zapotrzebowanie na dodatkowe formulacje, które zapewniają zwiększoną aktywność przeciwbakteryjną wraz ze zwiększoną akceptacją użytkownika. Niniejszy wynalazek 5 dotyczy kompozycji płynu do płukania jamy ustnej, które zapewniają zwiększone poziomy przyswajalności biologicznej czwartorzędowego amoniowego środka przeciwbakteryjnego, a zatem zwiększoną skuteczność. Kompozycje formułowane są tak, aby były zasadniczo wolne od anionowych, niejonowych i amfoterycznych środków powierzchniowo czynnych i alkoholu etylowego. Środki powierzchniowo 10 czynne wykorzystuje się normalnie, aby osiągnąć dyspersję dodatków rozpuszczalnych w wodzie, takich jak olejki zapachowe w kompozycjach do higieny jamy ustnej. Obecni wynalazcy odkryli, że obecność takich środków powierzchniowo czynnych w kompozycjach zawierających czwartorzędowe amoniowe środki przeciwbakteryjne może znacznie hamować ich aktywność. W szczególności 15 stwierdzono, że zastosowanie środków powierzchniowo czynnych zmniejsza ilość przyswajalnego biologicznie środka powierzchniowo przeciwbakteryjnego i jest zatem szkodliwe dla osiągnięcia akceptowalnej skuteczności bakteriobójczej. Niniejsze kompozycje do płukania jamy ustnej formułuje się zatem tak, aby były zasadniczo wolne od anionowych, niejonowych lub amfoterycznych środków powierzchniowo 20 czynnych, co prowadzi do zwiększonej skuteczności bakteriobójczej kompozycji, będąc przy tym zaskakująco zadowalającymi estetycznie. Skrócony opis wynalazku Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji do higieny jamy ustnej, w szczególności płukanek terapeutycznych, a zwłaszcza płynów do płukania jamy 25 ustnej zawierających: (a) 0,05% do 0,1% chlorku cetylopirydyniowego (CPC) wagowo kompozycji; i (b) farmaceutycznie akceptowalny ciekły nośnik zawierający wagowo kompozycji od 60% do 95% wody, od 5% do 30% gliceryny, od 0,04% 30 do 2% środka zapachowego, od 0,01% do 3% wagowo środka słodzącego i od 0,001% do 0,5% środka barwiącego; w której kompozycja zawiera mniej niż 0,1% wagowo środków powierzchniowo czynnych i przy czym kompozycja ma przyswajalność biologiczną co najmniej 65%, jak oznaczono w analizie Disk Retention Assay, aby dostarczyć EP 1 708 791 5 przyswajalną biologicznie ilość równą co najmniej 324 ppm czwartorzędowego amoniowego środka przeciwbakteryjnego i przy czym kompozycja nie zawiera środka konserwującego i przy czym kompozycja nie zawiera alkoholu etylowego. Kompozycja jest wolna od alkoholu etylowego i rozpuszczalników 5 organicznych, takich jak glikol polipropylenowy, glikol butylenowy i glikol polietylenowy, które wykorzystuje się normalnie jako nośnik dla składników nierozpuszczalnych w wodzie, takich jak olejki aromatyzujące. Czwartorzędowy amoniowy środek przeciwbakteryjny zawiera chlorek cetylopirydyniowy. Wynalazek dotyczy ponadto sposobu leczenia lub zapobiegania chorobom 10 i stanom jamy ustnej, takim jak zapalenie dziąseł, płytka nazębna, choroba przyzębia i/lub nieświeży oddech, u osobników ludzkich lub innych zwierzęcych, poprzez zastosowanie powyższych kompozycji do jamy ustnej osobnika. Szczegółowy opis wynalazku Pomimo, iż na końcu opisu podano zastrzeżenia patentowe, które 15 dokładnie opisują i jasno zastrzegają wynalazek, to uznano, że będzie on znacznie lepiej rozumiany na podstawie zamieszczonego niżej opisu. Wszystkie wartości procentowe i proporcje podane wagowo określonej kompozycji do higieny jamy ustnej. Wszystkie pomiary wykonywano w temperaturze 25°C, o ile nie podano inaczej. 20 W niniejszym opisie, określenie ?zawierający? oznacza, że mogą być dodawane inne etapy i inne składniki, które nie wpływają na końcowy rezultat. Ten termin obejmuje terminy ?składający się z? i ?składający się zasadniczo z?. Przez ?kompozycję do higieny jamy ustnej? rozumie się produkt, który w trakcie zwyczajnego stosowania nie jest przeznaczony do połykania dla celów 25 doustrojowego podawania konkretnych środków terapeutycznych, lecz jest raczej utrzymywany w jamie ustnej przez czas wystarczający do kontaktu zasadniczo ze wszystkimi powierzchniami zębowymi i/lub tkankami jamy ustnej, dla celów działania doustnego. Kompozycje do higieny jamy ustnej według niniejszego wynalazku mogą mieć postać płynu do płukania jamy ustnej (lub płynu do 30 płukania ust), sprayu do ust lub roztworu dentystycznego. Stosowane tutaj określenie ?choroby lub stany jamy ustnej? oznaczać ma choroby jamy ustnej, w tym chorobę przyzębia, zapalenie dziąseł, zapalenie przyzębia, paradontozę, zapalenie przyzębia dorosłych i młodzieńcze i inne stany zapalne tkanek w obrębie jamy ustnej, plus próchnica, angina Plauta-Vincenta EP 1 708 791 6 i inne stany, takie jak niemiły zapach z ust lub nieświeży oddech. Również szczególnie objęte są infekcje zębodołu, ropnie zębowe (np. zapalenie tkanki łącznej szczęki; zapalenie szpiku i kości szczęki), ostre martwicze wrzodziejące zapalenie dziąseł (tzn. infekcja Vincenta), zakaźne zapalenie jamy ustnej 5 (tzn. ostre zapalenie błony śluzowej jamy ustnej) i Noma (to znaczy, zgorzelinowe zapalenie jamy ustnej lub rak wodny). Infekcje jamy ustnej i zębów są bardziej w pełni ujawnione w Finegold, Anaerobic Bacteria in Human Diseases, rozdział 4, str. 78-104, i rozdział 6, str. 115-154 (Academic Press, Inc., NY, 1977). Kompozycje i sposoby leczenia według niniejszego wynalazku są szczególnie 10 skuteczne przy leczeniu lub zapobieganiu płytki nazębnej, próchnicy, chorób przyzębia (zapalenie dziąseł i/lub zapalenie przyzębia) i nieświeżego oddechu. Stosowane w niniejszym opisie określenie ?bezpieczna i skuteczna ilość? oznaczać ma ilość środka aktywnego, takiego jak czwartorzędowy amoniowy środek przeciwbakteryjny, wystarczająco wysoką, aby znacząco 15 (pozytywnie) zmienić leczony stan, ale wystarczająco niską, aby uniknąć poważnych skutków ubocznych (przy rozsądnym stosunku korzyści do ryzyka), w zakresie uznanej wiedzy medycznej/stomatologicznej. Bezpieczna i skuteczna ilość czwartorzędowego amoniowego środka przeciwbakteryjnego będzie zmieniać się w zależności od konkretnego leczonego stanu, wieku i stanu 20 fizycznego leczonego pacjenta, stopnia ciężkości stanu, czasu trwania leczenia, charakteru równoczesnej terapii, konkretnego stosowanego czwartorzędowego amoniowego środka przeciwbakteryjnego w którym środek jest stosowany. Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji i sposobów leczenia lub zapobiegania chorobom jamy ustnej, w tym próchnicy, płytce nazębnej, zapaleniu 25 dziąseł, chorobie przyzębia i nieświeżemu oddechowi, u ludzi lub innych zwierząt, poprzez miejscowe stosowanie do jamy ustnej kompozycji płynu do płukania jamy ustnej zawierającej bezpieczną i skuteczną ilość jednego lub więcej czwartorzędowych amoniowych środków przeciwbakteryjnych, a mianowicie chlorku cetylopirydyniowego. Niniejsze kompozycje płynu do płukania jamy ustnej formułuje 30 się tak, aby były zasadniczo wolne od anionowych, niejonowych lub amfoterycznych środków powierzchniowo czynnych, u których stwierdzono negatywny wpływ na przyswajalność biologiczną czwartorzędowego amoniowego środka przeciwbakteryjnego, a zatem jego skuteczność bakteriobójczą. Poprzez uczynienie czwartorzędowego amoniowego środka przeciwbakteryjnego bardziej przyswajalnym EP 1 708 791 7 biologicznie możliwe jest teraz sformułowanie skutecznych kompozycji i bardzo małych ilościach środka aktywnego. Jest to ważne, ponieważ czwartorzędowe amoniowe środki przeciwbakteryjne są znane z tego, że podczas gdy są skuteczne, nadają nieprzyjemny smak i powodują powstawanie plam i przebarwień zębów, 5 a zwłaszcza w stężeniach, które wykorzystuje się, aby zapewnić skuteczność. Poprzez zastosowanie takich małych ilości zapobiega się zarówno nieprzyjemnemu smakowi, jak i tendencji do powodowania plam nazębnych. Niniejsze kompozycje mogą zatem nie potrzebować dodatków przeciw powstawaniu plam i maskujących smak, które stosowane są w dziedzinie pod kątem negatywnych aspektów 10 związanych z czwartorzędowymi amoniowymi środkami przeciwbakteryjnymi. Co więcej, ze względu na zwiększoną aktywność przeciwbakteryjną czwartorzędowego środka amoniowego, niniejsze kompozycje mogą nie wymagać środka konserwującego. Uważa się, że poza wspieraniem ogólnego zdrowia jamy ustnej 15 zwiększona skuteczność przeciwbakteryjna niniejszych kompozycji do leczenia infekcji jamy ustnej jest korzystna dla wspierania zdrowia ogólnego. Kompozycje do leczenia chorób i infekcji jamy ustnej i wspierania zdrowia ogólnego lub całego ciała ujawnione są w powszechnie przypisanych zgłoszeniach opublikowanych jako WO 02/02128; WO 02/02096; WO 02/02063; i US 2003/0206874. Obecnie dobrze 20 wiadomo, że infekcje jamy ustnej mogą prowadzić do infekcji ogólnych Bakterie mogą rozprzestrzeniać się z ust do krwiobiegu i innych części ciała, stwarzając ryzyko dla zdrowia człowieka. Ostatnie badania pokazały, że infekcje przyzębia mogą mieć udział w rozwoju wielu poważnych stanów, w tym chorób serca, cukrzyc, chorób oddechowych i przedwczesnego starzenia, urodzeń z niedowagą. Wykazano, 25 że przewlekła infekcja przyzębia wytwarza biologiczne obciążenie bakteryjnymi toksynami i cytokinami zapalnymi, które mogą wywoływać lub pogarszać miażdżycę i zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. Co więcej, z płytek stwardnienia tętnic wyizolowano Porphyromonas gingivalis, znany patogen przyzębia. Wykazano również, że choroba przyzębia wywołuje epizody znacznej bakteriemii, a w następnie 30 bakteriemii wystąpić mogą zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, takie jak zawał serca i wylew. Stwierdzono, że bakterie związane z chorobą przyzębia, Streptococcus sanguis i Porphyromonas gingivalis, powodują skupianie płytek krwi przy kontakcie z tymi bakteriami. Powstałe wyindukowane bakteryjnie skupiska płytek krwi mogą tworzyć zatory, które są odpowiedzialne za ostry zawał serca lub wylew. EP 1 708 791 8 Uważa się, że zastosowanie niniejszych kompozycji mających zwiększoną skuteczność przeciwbakteryjną efektywnie hamuje rozprzestrzenianie się w krwiobiegu patogennych bakterii jamy ustnej, powiązanych bakteryjnych toksyn i endotoksyn i powstałych cytokin zapalnych i przenośników pobudzonych 5 przez takie patogeny jamy ustnej, zmniejszając w ten sposób czynniki etiologiczne, które przyczyniają się do rozwoju chorób ogólnych, takich jak choroby serca u ludzi i innych zwierząt. Poprzez zmniejszanie czynników etiologicznych dla choroby ogólnej zmniejsza się też ryzyko powstawania takiej choroby, co prowadzi do lepszego ogólnego zdrowia osobnika. Jako istotny składnik niniejsze kompozycje obejmują czwartorzędowy 10 amoniowy środek przeciwbakteryjny, aby zapewnić skuteczność bakteriobójczą, tzn. skuteczność zabijania i/lub zmiany metabolizmu, i/lub hamowanie rozwoju, drobnoustrojów, które powodują miejscowe, nadające się do leczenia infekcje i choroby jamy ustnej, takie jak płytka nazębna, próchnica, zapalenie dziąseł 15 i choroba przyzębia. Czwartorzędowe amoniowe środki przeciwbakteryjne stosowane w kompozycjach według niniejszego wynalazku obejmują te, w których jeden lub dwa z podstawników przy czwartorzędowym atomie azotu mają długość łańcucha węglowego (zazwyczaj grupa alkilowa) od 8 do 20, zazwyczaj od 10 do 18 atomów 20 węgla, podczas gdy pozostałe podstawniki (zazwyczaj grupa alkilowa lub benzylowa) mają niższą liczbę atomów węgla, taką jak od 1 do 7 atomów węgla, zazwyczaj grupy metylowe lub etylowe. Bromek dodecylotrimetyloamoniowy, chlorek tetradecylopirydyniowy, bromek domifenu, chlorek N-tetradecylo-4-etylo pirydyniowy, 25 bromek dodecylodimetylo(2-fenoksyetylo)amoniowy, chlorek benzylodimetylostearyloamoniowy, chlorek cetylopirydyniowy, czwartorzędowana 5amino-1,3-bis(2-etylo-heksylo)-5-metyloheksahydropirymidyna, chlorek benzalkoniowy, chlorek benzetoniowy i chlorek metylobenzetoniowy są przykładami typowych czwartorzędowych amoniowych środków przeciwbakteryjnych. Inne związki to bis[4-(R-amino)-1-pirydynio]alkany ujawnione w opisie patentowym USA 30 nr 4,206,215, z 3 czerwca 1980 r na rzecz Bailey. Związki pirydyniowe są korzystnymi związkami amoniowymi czwartorzędowymi, w szczególności korzystnymi solami halogenków cetylopirydyniowych lub tetradecylopirydyniowych (tj. chlorku, bromku, jodku i fluorku). Definitywnie obecny jest chlorek cetylopirydyniowy Czwartorzędowe amoniowe środki przeciwbakteryjne są zawarte EP 1 708 791 9 w niniejszym wynalazku w ilości co najmniej 0,035%, typowo od 0,045% do 1,0% lub od około 0,05% do 0,10% wagowo kompozycji. Drugim istotnym składnikiem kompozycji z przedmiotowego wynalazku jest farmaceutycznie akceptowany ciekły nośnik zawierający znaczną proporcję wody 5 i środka utrzymującego wilgoć. Środek utrzymujący wilgoć służy do nadawania kompozycji wilgotnego odczucia w ustach, a niektóre środki utrzymujące wilgoć mogą również nadawać pożądany słodki smak. Środek utrzymujący wilgoć, na bazie czystego środka nawilżającego, stanowi zasadniczo od 5% do 30% lub od 7% do 25% wagowo w pewnych przykładach wykonania. Środek utrzymujący wilgoć 10 Woda stosowana przy wytwarzaniu przeznaczonych na rynek korzystnych kompozycji doustnych powinna korzystnie mieć niską zawartość jonów i nie zawierać zanieczyszczeń organicznych. Woda ogólnie stanowi od 60% do 95% i typowo od 75% do 93% wagowo kompozycji w niniejszym opisie. Taka ilość wody obejmuje niezwiązaną wodę, która jest dodawana, plus wodę 15 wprowadzaną z innymi materiałami, takimi jak środek utrzymujący wilgoć. W przypadku kompozycji płynu do płukania jamy ustnej pH kompozycji może zawierać się w zakresie od pH 3,0 do pH 10,0. W wielu przykładach wykonania pH kompozycji wynosi od 5,0 do 8,0. Wartość pH niniejszych kompozycji można regulować poprzez stosowanie środków buforujących. 20 Stosowane tu środki buforujące dotyczą środków, które mogą być wykorzystane do regulacji pH w kompozycjach w zakresie od pH 3,0 do pH 10,0. Środki buforujące obejmują fosforan monosodowy, dwuzasadowy fosforan sodu, fosforan trójsodowy, wodorotlenek sodowy, węglan sodowy, kwaśny pirofosforan sodu, kwas cytrynowy i cytrynian sodu. Środki buforujące można podawać 25 w ilości od 0,5% do 10% wagowo niniejszych kompozycji. Niniejsze kompozycje do płukania jamy ustnej są z przyczyn estetyczne pożądanie przezroczyste. Stosowana tutaj ?przezroczystość? nie ma oznaczać braku barwy, ale zasadniczo brak obecności cząstek o rozmiarze wystarczającym, aby rozpraszać wykrywane wizualnie światło widzialne. 30 Niniejsze kompozycje są zasadniczo wolne od anionowych, niejonowych lub amfoterycznych środków powierzchniowo czynnych, u których stwierdzono negatywny wpływ na przyswajalność biologiczną czwartorzędowego amoniowego środka przeciwbakteryjnego, a zatem jego skuteczność bakteriobójczą. Stosowane tutaj określenie ?zasadniczo wolne od anionowych, niejonowych i amfoterycznych EP 1 708 791 10 środków powierzchniowo czynnych? oznacza, że kompozycja może zawierać tylko taką ilość środka powierzchniowo czynnego, która nie zaburzy istotne aktywności czwartorzędowego amoniowego środka przeciwbakteryjnego. Oznacza to na ogół, że kompozycja będzie zawierała całościowo mniej niż 0,1% środka powierzchniowo 5 czynnego wagowo kompozycji. Korzystnie kompozycja będzie zawierała mniej niż 0,05%, korzystniej mniej niż 0,01% i najkorzystniej 0% anionowego środka powierzchniowo czynnego lub amfoterycznego środka powierzchniowo czynnego. Korzystnie kompozycja będzie zawierała mniej niż 0,1%, korzystniej mniej niż 0,06% 10 niejonowego środka powierzchniowo czynnego. Jeśli są obecne w kompozycji, korzystne niejonowe środki powierzchniowo czynne obejmują poloksamery (sprzedawane pod nazwą handlową Pluronic). Inne odpowiednie niejonowe środki powierzchniowo czynne obejmują etoksylaty alkoholi tłuszczowych i polioksyetylenu, produkty kondensacji tlenku polietylenu z alkilofenolami, produkty pochodzące z kondensacji tlenku etylenu z produktem reakcji tlenku propylenu 15 i etylenodiaminy, produkty kondensacji tlenku etylenu z alkoholami alifatycznymi, tlenki trzeciorzędowych amin o długim łańcuchu, tlenki trzeciorzędowych fosfin o długim łańcuchu, sulfotlenki dialkilu o długim łańcuchu, estry sorbitanu (sprzedawane pod nazwą handlową Tweens) i mieszaniny takich substancji. Jeśli występują, amfoteryczne środki powierzchniowo czynne, które można zastosować 20 obejmują betainy, a dokładniej kokoamidopropylobetainę. Jeśli występują, odpowiednie anionowe środki powierzchniowo czynne obejmują rozpuszczalne w wodzie sole alkilosiarczanów, mające od 8 do 20 atomów węgla w rodniku alkilowym (np. alkilosiarczan sodu), i rozpuszczalne w wodzie sole sulfonowanych monoglicerydów kwasów tłuszczowych, mające od 8 do 20 atomów węgla. 25 Przykładami tego typu anionowych środków powierzchniowo czynnych są sodowy siarczan laurylu i sulfoniany monoglicerydów sodowo-kokosowych. Innymi korzystnymi anionowymi środkami powierzchniowo czynnymi są sarkozyniany, takie jak lauroilosarkozynian sodu, tauryniany, laurylosulfooctan sodu, lauroiloizetionian sodowy, lauretokarboksylan sodu, i dodecylobenzenosulfonian sodu. 30 Niniejsze kompozycje są również wolne od alkoholu etylowego, przez co są odpowiednie do bezpiecznego stosowania przez osoby cierpiące na alkoholizm, kobiety ciężarne i innych, którzy nie mogą lub nie powinni używać alkoholu ze względów medycznych i zdrowotnych lub psychologicznych, społecznych lub związanych z zawodem. Na przykład wiele ludzi nie toleruje alkoholu i musi unikać EP 1 708 791 11 stosowania kompozycji płynu do płukania jamy ustnej zawierających alkohol. Co więcej, małe dzieci, kobiety w ciąży i osoby w podeszłym wieku są bardzo podatne na zagrożenia dla zdrowia przy spożyciu dużych ilości alkoholu. Na ogół kontaktu ust z alkoholem unikać muszą alkoholicy na odwyku, jak również osoby 5 o pewnych wierzeniach religijnych. Ponadto kompozycji płynu do płukania jamy ustnej zawierających alkohol wolą często unikać osoby dotknięte syndromem suchości w ustach lub korzystający z pewnych leków, ponieważ alkohol ma skłonność do usuwania wilgoci z tkanek ust i komplikuje syndrom lub uczucie suchości w ustach. Formułowanie zasadniczo bez alkoholu może też zapewniać pewne zalety, 10 jeśli chodzi o smak produktu, eliminując uczucie ?palenia? związane z alkoholem. Mechanizm przeciwbakteryjnych działania i czwartorzędowych przyswajalność biologiczna amoniowych w środków formulacjach płynu do płukania jamy ustnej Przy ocenie przyswajalności biologicznej i aktywności biologicznej 15 czwartorzędowych amoniowych środków przeciwbakteryjnych w formulacjach płynu do płukania jamy ustnej stosować można analizę in vitro DRA (ang. Disk Retention Assay) do oceny przyswajalności biologicznej leku, jak również model ex vivo PGRM (ang. Plaque Glycolysis and Regrowth Model) do oceny aktywności 20 biologicznej (S. J. Hunter-Rinderle, i in., ?Evaluation of Cetylpyridinium Chloride-Containing Mouthwashes Using In Vitro Disk Retention and Ex Vivo Plaque Glycolysis Methods,? J. Clin. Den., 1997, 8:107113). Analizy te są zalecane do stosowania w proponowanym monografie OTC (Federal Register wol. 68, nr 103, część 356, ?Oral Health Care Drug Products For Over-The-Counter Human Use; Antigingivitis/Antiplaque Drug Products; 25 Establishment of a Monograph: Proposed Rules?). Wyniki analiz z wykorzystaniem chlorku cetylopirydyniowego jako czwartorzędowego amoniowego środka przeciwbakteryjnego opisano w szczegółach poniżej. Chlorek cetylopirydyniowy (CPC) jest czwartorzędowym związkiem 30 amoniowym z łańcuchem alifatycznym (C=16) i jest klasyfikowany jako kationowy środek powierzchniowo czynny (The United States Pharmacopeia-23, The National Formulary 18, str. 329, 1995). Jako taki, ma on zarówno dodatnio naładowany obszar hydrofilowy, jak i obszar hydrofobowy. CPC pokazało, że ma aktywność przeciwbakteryjną względem wielu bakterii jamy ustnej (R. N. Smith, i in., ?Inhibition EP 1 708 791 12 of Intergeneric Co-aggregation Among Oral Bacteria by Cetylpyridinium Chloride, Chlorhexidine Digluconate and Octenidine Dihydrochloride?, J. of Periodontal Research, 1991, 26: 422-429). Mechanizm działania CPC jest zależny od zdolności tej dodatnio naładowanej cząsteczki do wzajemnego oddziaływania z ujemnie 5 naładowanymi anionowymi miejscami na ściankach komórki bakteryjnej. W warunkach fizjologicznych komórki bakteryjne przenoszą ładunek wypadkowy ujemny. Gdy bakterie są wystawiane na CPC, dodatnio naładowana grupa hydrofilowa powiązana z ujemnie naładowanymi grupami na powierzchni bakteryjnej umożliwia części hydrofobowej CPC wzajemne oddziaływanie 10 z błoną komórkową, prowadząc do wycieku składników komórkowych, zaburzenia metabolizmu bakterii, hamowania rozrostu komórki i śmierci komórki (A. A. Scheie, ?Modes of Action of Currently Known Chemical Antiplaque Agents Other Than Chlorhexidine,? J. Dent. Res. 1989, 68:1606-1616; R. N. Smith, i in. ?Inhibition 15 of Cetylpyridinium Intergeneric Chloride, Co-aggregation Chlorhexidine Among Oral Digluconate Bacteria and by Octenidine Dihydrochloride,? J. Period. Res., 1991. 26:422-429. J.J. Merianos, ?Quaternary Ammonium Antimicrobial Compounds in Disinfection, Sterilization and Preservation?, 1991, red. S.S. Block, wyd. 4, str. 225-255). Krytyczny dla aktywności przeciwbakteryjnej CPC jest dostępność jego 20 dodatnio naładowany obszar hydrofilowy do ułatwiania mocowania do powierzchni bakterii i błony śluzowej. Jak przedstawiono, mocowanie do powierzchni bakterii jest konieczne, aby osiągnąć lizę komórki podczas ekspozycji CPC, podczas gdy wiązanie z powierzchniami błony śluzowej jamy ustnej pomaga ustanowić rezerwuar CPC podczas i po leczeniu. Powszechne substancje pomocnicze, a w szczególności 25 środki powierzchniowo czynne dodawane do komercyjnych formulacji do higieny jamy ustnej, mogą znacznie zmniejszyć lub nawet całkowicie zneutralizować aktywność przeciwbakteryjną CPC (S. Jenkins, i in., The Magnitude and Duration of the Effects of Some Mouthrinse Products on Salivary Bacteria Counts, J. Clin. Periodontol. 1994, 21: 397-401; M. Pader, ?Mouthwash Formulation,? w Oral Hygiene 30 Products and Practice. Cosmetic Science and Technology Series, 1988, str. 489516). Stopień, do którego zmniejszona jest aktywność CPC oznacza się poprzez wybór i stężenie substancji pomocniczych dodawanych do formulacji CPC. Przy ocenie przyswajalności biologicznej CPC i aktywności biologicznej w formulacjach do płukania jamy ustnej stosowane są analizy DRA EP 1 708 791 13 i PGRM. Przedstawiono, że w obrębie odpowiednich klas środków przeciwbakteryjnych obejmujących niniejsze czwartorzędowe związki amoniowe wyniki badań DRA i PGRM były szeroko skorelowane z wynikami klinicznymi leczenia formulacjami do higieny jamy ustnej zawierającymi takie substancje 5 czynne, np. zmiany wyników dla płytki nazębnej i zapalenia dziąseł. Sposób badania wydajności DRA Sposób ten zaprojektowano jako badanie wydajności do analizy formulacji do płukania jamy ustnej zawierających od 0,03% do 0,1% CPC do ilościowego oznaczania ilości ?wolnego? (?niezwiązanego?) lub ?biologicznie 10 przyswajalnego? CPC niezbędnego dla skuteczności klinicznej. Analiza DRA mierzy ilość ?wiązania? CPC z unormowanymi celulozowymi dyskami filtrującymi podczas filtracji nierozcieńczonej próbki płynu do płukania jamy ustnej. Podczas filtracji ?przyswajalny biologicznie? CNC wiąże się z grupami hydroksylowymi na włóknie celulozowym, podczas gdy CPC, który uczyniono ?nieprzyswajalnym biologicznie? 15 (lub ?związanym?) poprzez wzajemne oddziaływanie składników płynu do płukania jamy ustnej, po prostu przechodzi przez papier filtru, tzn. na związku nie jest już dostępny dodatni ładunek do wiązania z ujemnie naładowanymi dyskami celulozowymi. W ten sposób badanie DRA zapewnia ocenę ilości dostępnego CPC do wiązania z bakteriami i powierzchniami błony śluzowej podczas stosowania 20 płynu do płukania jamy ustnej. Pomiary DRA dostępności CPC były pozytywnie skorelowane z wynikami analiz mikrobiologicznych in vitro i badaniami in vivo zabijania drobnoustrojów. W historii włókna celulozowe stosowano w innych zgłoszeniach, aby podobnie monitorować aktywność biologiczną substancji czynnych leku (?Dairy Products? w Official Methods of Analysis of the Association 25 of Chemical Analytical Chemists, wyd. 13, 1980, rozdz. 16:256). ?Przyswajalny biologicznie? CPC jest ilością CPC związanego lub zaadsorbowanego przez dyski celulozowe. Oznacza się to poprzez pomiar różnic w stężeniu CPC w płynie do płukania jamy ustnej przed i po ekspozycji na unormowane dyski celulozowe. Sposób zatwierdzono i przedstawiono 30 do realizacji z akceptowalna dokładnością, precyzją i selektywnością. Bardziej szczegółowy opis obadania zapewniono poniżej. Sposób badania PGRM PGRM (ang. Plaque Glycolysis and Regrowth Model) jest modelem stosowanym do oceny in vivo terapeutycznej aktywności biologicznej środków EP 1 708 791 14 przeciw płytce nazębnej i przeciw zapaleniu dziąseł o szerokim spektrum aktywności przeciwbakteryjnej, które obejmuje uogólnione działania na reakcję glikolizy biofilmów płytki nazębnej de novo. Model jest wyjątkowo zaprojektowany, zapewniając, że miejscowe leczenie płytki nazębnej zachodzi 5 in vivo, dlatego też płytka nazębna leczona jest de novo, jak w sytuacji klinicznej jako biofilm wewnątrzustny. Model umożliwia próbkowanie leczonych próbek płytki nazębnej umożliwiając w tym odstępach samym czasowych, ocenę po ekspozycji zachowanej na płukankę, aktywności środków przeciwbakteryjnych po leczeniu. Na końcu model wykorzystuje nieleczone 10 próbki płytki nazębnej pobrane z obiektów, stanowiąc wewnętrzną kontrolę porównawczą leczenia. Sposób pozwala z zasady na wiele opisów analitycznych przeciwbakteryjnego/przeciwpłytkowego działania in situ formulacji, obejmując ocenę populacji bakterii żywych/martwych, możliwości rozrostu lub reprodukcji osnowy leczonych biofilmów i aktywności metabolicznej leczonych biofilmów. 15 Część glikolizowa badania ocenia zdolność bakterii leczonego biofilmu do pobierania i metabolizowania cukru z diety, aby produkować kwasowe produkty końcowe, co jest łatwe do zbadania jako redukcja pH w nośniku buforującym lub poprzez ocenę wyprodukowanych kwasów. Część kwasowa badania oferuje wygodny, określony i wrażliwy cel do oceny aktywności 20 formulacji, co jest przedmiotem szczególnego zainteresowania przy ustanawianiu równoważności wariacji formulacji, a zatem weryfikacji skuteczności klinicznej. Co ważne, analiza okazała się być silnie skorelowaną z klinicznymi wynikami dla zapalenia dziąseł i krwawienia dla kilku produktów, które mają podobne wyniki kliniczne. 25 Oczywiście, aby zastosować część redukcji kwasu PGRM jako znacznik biorównoważności, ważne jest, aby środek przeciwbakteryjny wykazywał silne właściwości w tym kontekście, co jest prawdziwe dla CPC. W badaniu PGRM stosować można też alternatywne punkty końcowe skuteczności, takie jak kompozycja 30 drobnoustrojowa, aktywność rozrostowa bakterii, synteza egzopolisacharydów, wytwarzanie lotnej siarki, katabolizm peptydów, aczkolwiek ogólną aktywność metaboliczną kwasu z badania najłatwiej jest dostosować do ogólnej analizy przesiewowej formulacji dla CPC. EP 1 708 791 15 Kryterium skuteczności i badanie wydajności DRA formulacji do płukania jamy ustnej zawierających ?aktywny? (przyswajalny biologicznie) i ?nieaktywny? (nieprzyswajalny biologicznie) CPC Formulacje do płukania jamy ustnej zawierające od 0,035 do 0,1% 5 CPC przechodzą test DRA, jeśli wyniki analizy pokazują, że ilość przyswajalnego biologicznie CPC jest ? 324 ppm. Na przykład formulacja zawierająca 0,05% CPC przy przyswajalności biologicznej 72% zapewniałaby 360 ppm CPC. Badanie produktów zawierających ilości przyswajalnego biologicznie CPC równe ? 324 ppm demonstruje pozytywne rezultaty kliniczne (przeciwdziałanie zapaleniu 10 dziąseł, przeciwdziałanie płytce nazębnej). Oznaczanie przyswajalności CPC w gotowym produkcie jest ważne dla wydajności produktu, gdyż z łatwością definiuje to ilość (stężenie) substancji czynnej dostępnej do osadzania się w miejscu działania. Ponieważ dodatnio naładowany (kationowe) obszar hydrofilowy jest krytyczny dla aktywności przeciwbakteryjnej, jakikolwiek składnik 15 formulacji, który zmniejsza aktywność takiej grupy kationowej lub który konkuruje z grupą może dezaktywować produkt. Negatywny skutek dodania środków powierzchniowo czynnych dla przyswajalności biologicznej CPC w formulacjach do płukania zademonstrowany jest w wynikach badania innych ilości niejonowego środka powierzchniowo 20 czynnego Poloksamer, powierzchniowo jak czynnego pokazano w ilości poniżej. 0,1% Stosowanie lub większej środka prowadzi do nieakceptowanej przyswajalności biologicznej CPC. W sposób pożądany formulacja zawierająca 0,05% CPC miałaby przyswajalność biologiczną równa co najmniej 65%, aby dostarczać co najmniej 324 ppm przyswajalnego 25 biologicznie CPC. Formulacja zawierająca mniejszą ilość CPC, taką jak 0,04%, potrzebowałaby, aby dostarczyć minimalną ilość przyswajalnego biologicznie CPC wymagany dla skuteczności, przyswajalności biologicznej co najmniej 81%. Poloksamer (%) Przyswajalny biologicznie CPC (%) 30 0,0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 0,5 0,75 1,00 94,24 84,42 61,14 57,49 52,96 53,14 42,63 38,4 35,09 EP 1 708 791 16 Farmaceutycznie akceptowalne substancje pomocnicze Przez ?farmaceutycznie akceptowalną substancję pomocniczą? lub ?farmaceutycznie-akceptowalny nośnik doustny?, jak stosowany tutaj, należy rozumieć jeden lub większą liczbę zgodnych rozcieńczalników lub dodatków, 5 które są odpowiednie do miejscowego podawania doustnego. Określenie ?zgodne? stosowane w niniejszym opisie oznacza, że składniki kompozycji można zmieszać bez ich wzajemnego oddziaływania w sposób, który mógłby znacznie obniżyć trwałość i/lub skuteczność kompozycji. Nośniki lub substancje pomocnicze zgodne z niniejszym wynalazkiem 10 mogą obejmować powszechne i konwencjonalne składniki płynów do płukania jamy ustnej i sprayów do ust, jak ujawnione np. w patencie USA nr 3,988,433 na rzecz Benedict (np. wodę, środki słodzące lub smakowo-zapachowe itp.). Nośniki odpowiednie do przygotowania kompozycji zgodnych z niniejszym wynalazkiem są dobrze znane w tej dziedzinie techniki. Ich wybór będzie zależał 15 od drugorzędnych względów, takich jak smak, koszt i stabilność przechowalnicza itp. Składniki płynów do płukania jamy ustnej i sprayów do ust obejmuje typowo jedno lub większą liczbę spośród wody (od 60% do 95%), środka utrzymującego wilgoć (od 5% do 30%), środka smakowo-zapachowego (od 0,04% do 2%), środka słodzącego (od 0,01% do 3%) i środka barwiącego (od 0,001% do 0,5%). 20 Takie płyny do płukania ust i spraye do ust mogą również obejmować jeden lub większą liczbę środków przeciwpróchniczych (od 0,05% do 0,3% jako jon fluorkowy) i środków przeciw kamieniowi nazębnemu (od 0,1% do 3%). Rodzaje nośników lub substancji pomocniczych do higieny jamy ustnej, które można dodać do kompozycji zgodnych z niniejszym wynalazkiem, 25 wraz z konkretnymi nieograniczającymi przykładami, obejmuje dalsza część. Jony fluorkowe Niniejsze kompozycje mogą też wykorzystywać wolne jony fluorkowe. Korzystne wolne jony fluorkowe można zapewnić poprzez fluorek sody, fluorek cynawy, 30 fluorek indu i monofluorofosforan sodu. Fluorek sodu jest najkorzystniejszym źródłem wolnych jonów fluorkowych. Takie, jak również inne sole ujawniają Norris i in. w patencie USA nr 2,946,725, wydanym 26 lipca 1960 r i Widder i in. w patencie USA nr 3,678,154 wydanym 18 lipca 1972 r. Niniejsza kompozycja może zawierać od 50 ppm do 3500 ppm, a korzystnie od 500 ppm do 3000 ppm wolnych jonów fluorkowych. EP 1 708 791 17 Środki smakowo-zapachowe i słodzące Do kompozycji można również dodać środki smakowo-zapachowe. Odpowiednie środki smakowo-zapachowe obejmują olejek wintegrinowy, olejek z mięty pieprzowej, olejek z mięty zielonej, olejek z pączków goździka, mentol, 5 anetol, salicylan metylu, eukaliptol, olejek cynamonowy chiński, octan 1-mentylu, szałwię, eugenol, olejek pietruszkowy, oksanon, alfa-iryzon, majeranek, cytrynę, pomarańczę, propenyloguaetol, cynamon, wanilinę, tymol, linalol, acetal glicerolowy aldehydu cynamonowego znany jako CGA i ich mieszaniny. Środki smakowo-zapachowe 10 zasadniczo stosuje się w kompozycjach w ilości od 0,001% do 5% wagowo kompozycji. Środki słodzące, które można zastosować, obejmują sacharozę, glukozę, sacharynę, dekstrozę, lewulozę, laktozę, mannitol, sorbitol, fruktozę, maltozę, ksylitol, sole sacharyny, taumatynę, aspartam, D-tryptofan, dihydrochalkony, acesulfam i sole cyklaminianowe, a zwłaszcza cyklaminian sodu 15 i sacharynę sodową i ich mieszaniny. Kompozycja korzystnie zawiera od 0,01% do 10% w takich środków, korzystnie od 0,01% do 1% wagowo kompozycji. Oprócz środków smakowo-zapachowych i słodzących, jako opcjonalne składniki w kompozycjach według niniejszego wynalazku zastosować można środki chłodzące, środki pobudzające wydzielanie śliny, środki rozgrzewające i środki 20 wywołujące zdrętwienie. Środki te są obecne w kompozycjach w ilości od 0,001% do około 10%, korzystnie od około 0,1% do około 1% wagowo kompozycji. Środek chłodzący może być dowolnym spośród szerokiej gamy materiałów. Do takich materiałów należą między innymi karboksyamidy, mentol, ketale, diole oraz ich mieszaniny. Korzystne środki chłodzące w niniejszych 25 kompozycjach to ą środki typu karboksy-amid paramentanu, takie jak N-etylo-pmentano-3-karboksyamid, znany w handlu jako?WS-3?, N,2,3-trimetylo-2- izopropylobutanoamid, znany jako ?WS-23? i ich mieszaniny. Dodatkowe korzystne środki chłodzące wybiera się spośród grupy składającej się z mentolu, 3-1mentoksypropano-1,2-diolu znanego jako TK-10, produkowanego przez firmę 30 Takasago, acetalu glicerylowego mentonu znanego jako MGA, produkowanego przez firmę Haarmann and Reimer, i mleczanu mentylu znanego jako Frescolat, produkowanego przez firmę Haarmann and Reimer. Użyte w opisie określenia mentol i mentyl obejmują izomery prawo- i lewoskrętne tych związków oraz ich racemiczne mieszaniny. TK-10 opisany został w amerykańskim patencie nr 4,459,425 (Amano EP 1 708 791 18 i in.) wydanym w dn. 10/07/1984 r. WS-3 i inne środki opisane są w amerykańskim patencie nr 4,136,163 (Watson i inni) opublikowanym 23 stycznia 1979 r. Do środków pobudzających wydzielanie śliny w kompozycjach według niniejszego 5 wynalazku należy Jambu? produkowany przez Takasago. Do środków rozgrzewających należą kapsikum i estry nikotynianowe, takie jak nikotynian benzylu. Do korzystnych środków znieczulających należą benzokaina, lidokaina, olejek z pączków goździka i etanol. Środek zwalczający kamień nazębny Niniejsze kompozycje mogą też obejmować środek przeciw kamieniowi 10 nazębnemu, taki jak pirofosforan dostarczany z soli pirofosforanowej. Sole pirofosforanowe użyteczne w niniejszych kompozycjach obejmują sole pirofosforanowe di- i tetrametali alkalicznych i ich mieszaniny. Preferowanymi związkami są diwodoropirofosforan disodowy (Na2H2P2O7), pirofosforan tetrasodowy (Na4P2O7) i pirofosforan tetrapotasowy (K4P2O7) w postaciach bezwodnych, jak 15 i uwodnionych. Kompozycje zawierające zasadniczo rozpuszczony pirofosforan odnoszą się do kompozycji, w których co najmniej jedno źródło jonów jest w ilości wystarczającej do dostarczania co najmniej około 1,0% wolnych jonów pirofosforanowych. Ilość wolnych jonów pirofosforanowych może wynosić od 1% do 15%, korzystnie od 1,5% do 10% i najkorzystniej od 2% do około 6%. Sole 20 pirofosforanowe opisano bardziej szczegółowo w Kirk & Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, wydanie trzecie, tom 17, Wiley-Interscience Publishers (1982). Opcjonalne środki do zastosowania w miejscu lub w połączeniu z solą pirofosforanową mogą obejmować takie znane materiały jak syntetyczne polimery 25 anionowe, a więc poliakrylany i kopolimery bezwodnika maleinowego albo kwasu i eteru metylowo-winylowego (np. Gantrez), opisane na przykład w amerykańskim patencie nr 4,627,977, na rzecz Gaffar i in., jak również np. kwas poliaminopropanosulfonowy (AMPS), trójwodzian octanu cynku, polifosforany (np. trójpolifosforan; 30 heksametafosforan), difosforany (np. EHDP; AHP), polipeptydy (takie jak kwasy poliasparaginowy i poliglutaminowy) i ich mieszaniny. Dodatkowe środki aktywne Uważa się, że w pewnych postaciach terapii połączenie środków terapeutycznych w tym samym układzie dostarczającym może być korzystne dla osiągnięcia optymalnych rezultatów. Dlatego też, na przykład, niniejsze EP 1 708 791 19 kompozycje mogą zawierać dodatkowy środek, taki jak inne środki przeciwbakteryjne / przeciw płytce nazębnej, środki hamujące biofilm, środki przeciwzapalne (w tym inhibitory cyklioksygenazy i inhibitory lipooksygenazy), antagoniści H2, inhibitory metaloproteinaz, antagoniści receptora cytokinowego, 5 lipopolisacharydowe środki kompleksujące, czynniki wzrostu tkanki, środki immunostymulujące, komórkowe modyfikatory redoks (przeciwutleniacze), środki przeciwbólowe, hormony, witaminy i minerały. Inne środki przeciwbakteryjne / przeciw płytce nazębnej mogą opcjonalnie obejmować w sposób nieograniczający triklozan, 5-chloro-2-(2,4- 10 dichlorofenoksy)-fenol opisany w encyklopedii Merck Index, wyd. 11 (1989), str. 1529 (wpis nr 9573), w patencie amerykańskim o numerze 3,506,720 oraz w europejskim wniosku patentowym o numerze 0,251,591 złożonym przez firmę Beecham Group, PLC, opublikowanym 7 stycznia 1988 r; olejki eteryczne, takie jak tymol i mentol, choroheksydynę, (Merck Index, nr 2090), aleksydynę (Merck 15 Index, nr 222; heksetydynę (Merck Index, nr 4624); sangwinarynę (Merck Index, nr 8320); salicyloanilid (Merck Index, nr 8299); okrenidynę; delmopinol, oktapinol, oraz inne pochodne piperydyny; preparaty niacyny; źródła jonów cynkowych/cynawych antybiotyki, takie jak preparat Augmentin, amoksycylina, tetracyklina, doksycyklina, minocyklina oraz metronidazol; oraz analogi i sole 20 wymienionych powyżej środków przeciwdziałających nazębnej płytce bakteryjnej; Jeżeli występują, dodatkowe środki przeciwbakteryjne / przeciw płytce nazębnej stanowią od 0,1% do 5% masy kompozycji. W kompozycjach doustnych według niniejszego wynalazku występować mogą też środki przeciwzapalne. Takie środki obejmują w sposób 25 ograniczający niesterydowe środki przeciwzapalne, takie jak aspiryna, ketorolak, flurbiprofen, ibuprofen, naproksen, indometacyna, aspiryna, ketoprofen, piroksykam oraz kwas meklofenamowy i ich mieszaniny. Jeżeli występują, środki przeciwzapalne stanowią na ogół od 0,001% do 5% masy kompozycji według niniejszego wynalazku. Ketorolak opisano w patencie amerykańskim o numerze 30 5,626,838, wydanym 6 maja 1997 roku. Niniejszy wynalazek może też opcjonalnie zawierać także selektywne antagonisty H-2, w tym związki ujawnione w patencie USA nr 5,294,433, Singer i in., wydanym 15 marca 1994 r. EP 1 708 791 20 W kompozycjach do higieny jamy ustnej według niniejszego wynalazku mogą być zawarte, poprawiając stan jamy ustnej, składniki odżywcze. Składniki odżywcze obejmują minerały, witaminy, doustne preparaty uzupełniające, dojelitowe preparaty odżywcze oraz mieszaniny tych substancji. Minerały, które mogą być zawarte w kompozycjach zgodnych 5 z niniejszym wynalazkiem obejmują wapń, fosfor, fluor, cynk, mangan, potas oraz ich mieszaniny. Minerały te są ujawnione w publikacji Drug Facts and Comparisons (publikacja dotycząca leków w formie segregatora), Wolters Kluer Company, St. Louis, Missouri, U.S.A., ?1997, str. 10-17. Witaminy mogą być zawarte z minerałami lub stosowane osobno. 10 Przykłady obejmują alfa-tokoferol (witaminę E); koenzym Q10; chinon pirolochinonelinowy (PQQ); witaminy A, C i D; witaminy B, takie jak ryboflawina, tiamina, niacyna i amid kwasu nikotynowego, pirydoksyna, kwas foliowy, cyjanokobalamina 15 i biotyna; cysteinę N-acetylową; bioflawonoidy; i ich mieszaniny. Takie składniki odżywcze i witaminy ujawniono w publikacji Drug Facts and Comparisons (publikacja dotycząca leków w formie segregatora), Wolters Kluer Company, St. Louis, Missouri, U.S.A., ?1997, str. 3-10. Stosowanie kompozycji Bezpieczna i skuteczna ilość niniejszych kompozycji zawierających 20 czwartorzędowy amoniowy środek przeciwbakteryjny może być stosowana miejscowo w jamie ustnej, stykając się z tkanką śluzówkową, tkanką dziąsłową i/lub powierzchnią zębów, aby leczyć lub zapobiegać wyżej wspomnianym chorobom lub stanom jamy ustnej na kilka konwencjonalnych sposobów. Na przykład tkankę dziąsłową lub śluzówkową można płukać roztworem 25 (np. płynem do płukania jamy ustnej lub sprayem do ust). W kontekście zmniejszenia lub eliminacji nieświeżego oddechu kompozycje i sposoby według niniejszego wynalazku zapewniają długotrwałą ochronę oddechu, np. 3 godziny lub dłużej, korzystnie 8 do 12 godzin. W wielu przykładach wykonania kompozycje płynu do płukania jamy 30 ustnej i sprayu do ust zawierają chlorek cetylopirydyniowy (CPC) jako aktywny składnik przeciwbakteryjny przy stężeniu od 0,05% do 0,10% wagowo kompozycji. W sposobie leczenia chorób lub stanów jamy ustnej, w tym nieświeżego oddechu (jak również długotrwałej ochrony oddechu), bezpieczną i skuteczną ilość kompozycji CPC nakłada się na tkankę dziąsłową/śluzówkową i/lub zęby, EP 1 708 791 21 na przykład, poprzez płukanie płynem do płukania jamy ustnej przez co najmniej 10 sekund lub od co najmniej 20 sekund, korzystnie od 30 sekund do 60 sekund. Sposób obejmuje wykrztuszenie większości kompozycji po takim kontakcie. Częstotliwość takiego kontaktu może wynosić od jednego razu na tydzień 5 do czterech razy na dzień, a przeważnie od trzech razy na tydzień do trzech razy na dzień i korzystnie od jednego razu na dzień do dwóch razy na dzień. Okres takiego leczenia zawiera się typowo w zakresie od jednego dnia do całego życia. W przypadku szczególnych chorób lub stanów jamy ustnej czas trwania leczenia zależy od dotkliwości leczonej choroby lub stanu jamy ustnej, wykorzystywanej 10 szczególnej postaci dostarczania i odpowiedzi pacjenta na leczenie. Jeśli pożądane jest dostarczanie do kieszonek przyzębnych, tak jak przy leczeniu choroby przyzębia, płyn do płukania jamy ustnej można dostarczać do kieszonki przyzębnej, stosując strzykawkę lub urządzenie do wtryskiwania wody. Takie urządzenia są znane znawcom. Urządzenia tego typu obejmują ?Water Pik? firmy 15 Teledyne Corporation. Po nawodnieniu przedmiot może rozprowadzić płukankę w ustach, aby pokryć też grzbiet języka i inne powierzchnie dziąsłowe i śluzówkowe. Niniejsze kompozycje można zastosować w połączeniu z innymi produktami do higieny jamy ustnej, takimi jak pasta do zębów, żel nieabrazyjny, żel do zębów itp. Podane poniżej nie ograniczające przykłady dodatkowo opisują 20 preferowane przykłady wykonania mieszczące się w zakresie niniejszego wynalazku. Możliwe jest wykonanie wielu odmian tych przykładów bez wychodzenia poza zakres wynalazku. Wszystkie stosowane tutaj wartości procentowe odnoszą się do masy kompozycji, chyba że wskazano inaczej. 25 Przykłady Poniższe formulacje płynu do płukania jamy ustnej do higieny jamu ustnej wytworzono konwencjonalnymi sposobami poprzez zmieszanie poniższych: Przykłady A, D, E i H podano jako przykłady porównawcze. 30 Składnik A B C D E F G H Gliceryna 23,000 23,000 23,000 13,000 5,000 5,000 13,000 17,000 Chlorek cetylopirydyniowy (CPC) 0,040 0,065 0,070 0,050 0,045 0,075 0,065 0,075 Bromek domifenu (DB) -- -- -- -- 0,005 -- -- 0,005 Mleczan cynku -- -- -- 0,250 -- -- -- -- EP 1 708 791 22 Aromat 0,080 0,160 0,120 0,160 0,080 0,120 0,200 0,160 Sacharyna 0,025 0,025 0,018 0,030 0,025 0,030 0,010 0,030 Poloksamer 407 -- 0,050 0,050 0,025 -- 0,050 0,050 0,025 Fosforan monosodowy 0,085 0,053 -- -- -- 0,085 0,053 0,053 Dwuzasadowy fosforan sodowy 0,070 0,020 -- -- -- 0,070 0,020 0,020 Barwnik 0,020 0,020 0,010 0,020 0,020 0,020 0,020 0,020 Etanol -- -- -- 1,200 5,000 -- -- 12,000 Woda Uzupełnienie Uzupełnienie Uzupełnienie Uzupełnienie Uzupełnienie Uzupełnienie Uzupełnienie Uzupełnienie ______________________ EP 1 708 791 23 ZASTRZEŻENIA PATENTOWE 1. Kompozycja płynu do płukania ust do higieny jamy ustnej zawierająca: (a) 0,05% do 0,1% chlorku cetylopirydyniowego (CPC) wagowo kompozycji; i 5 (b) farmaceutycznie akceptowalny ciekły nośnik zawierający wagowo kompozycji od 60% do 95% wody, od 5% do 30% gliceryny, od 0,04% do 2% środka smakowo-zapachowego, od 0,01% do 3% wagowo środka słodzącego i od 0,001% do 0,5% środka barwiącego; w której kompozycja zawiera mniej niż 0,1% wagowo środków 10 powierzchniowo czynnych i przy czym kompozycja ma przyswajalność biologiczną co najmniej 65%, jak oznaczono w analizie Disk Retention Assay, aby dostarczyć przyswajalną biologicznie ilość równą co najmniej 324 ppm czwartorzędowego amoniowego środka przeciwbakteryjnego i przy czym kompozycja nie zawiera 15 środka konserwującego i przy czym kompozycja nie zawiera alkoholu etylowego. 2. Kompozycja do płukania jamy ustnej według zastrzeżenia 1, zawierająca mniej niż 0,05%, korzystnie mniej niż 0,01% i korzystniej 0% anionowego środka powierzchniowo 20 czynnego lub amfoterycznego środka powierzchniowo czynnego. 3. Kompozycja do płukania jamy ustnej według zastrzeżenia 2, zawierająca mniej niż 0,1%, korzystnie mniej niż 0,06% niejonowego środka powierzchniowo czynnego. 25 4. Kompozycja do płukania jamy ustnej według zastrzeżeń 1 do 3, zawierająca od 7% do 25% glicerynowego środka utrzymującego wilgoć wagowo kompozycji. 30 5. Kompozycja do płukania jamy ustnej według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 4, w której środek słodzący wybiera się spośród sacharozy, glukozy, sacharyny, dekstrozy, lewulozy, laktozy, mannitolu, sorbitolu, fruktozy, maltozy, ksylitolu, soli sacharyny, taumatyny, aspartamu, D-tryptofanu, dihydrochalkonów, EP 1 708 791 24 acesulfamu i soli cyklaminianowych i ich mieszanin, korzystnie spośród cyklaminianu sodu i sacharyny sodowej i ich mieszanin. 6. 5 Kompozycja do płukania jamy ustnej według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 5, w której kompozycja zawiera ponadto dodatkowy środek aktywny do higieny jamy ustnej. 7. Kompozycja do płukania jamy ustnej według zastrzeżenia 6, w której dodatkowym 10 środkiem aktywnym do higieny jamy ustnej jest środek przeciwbakteryjny / przeciw płytce nazębnej w ilości od 0,1% do 5% wagowo kompozycji. 8. Kompozycja do płukania jamy ustnej według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń do leczenia lub zapobiegania płytce nazębnej, 15 próchnicy, chorobie przyzębia, zapaleniom dziąseł lub nieświeżemu oddechowi. ______________________
























Grupy dyskusyjne