wp.pl
wp.pl
Najpopularniejszy w Polsce portal o finansach i biznesie
Money.plTechnologie dla biznesuPrzemysłPatentyEP 1837337 T3
Wyszukiwarka patentów
  • od
  • do
Patent EP 1837337 T3


EP 1837337 T3

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 09.09.2004 06124847.2 (19) PL (11) PL/EP (13) (51) 1837337 T3 Int.Cl. C07D 495/04 (2006.01) A61K 31/4365 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (54) (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 06.04.2016 Europejski Biuletyn Patentowy 2016/14 EP 1837337 B1 A61P 7/02 (2006.01) Tytuł wynalazku: Nowe krystaliczne formy polimorficzne klopidogrelu (30) (43) Pierwszeństwo: 11.09.2003 GB 0321256 Zgłoszenie ogłoszono: 26.09.2007 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2007/39 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 28.02.2017 Wiadomości Urzędu Patentowego 2017/02 (73) Uprawniony z patentu: Generics [UK] Limited, Hatfield, GB PL/EP 1837337 T3 (72) Twórca(y) wynalazku: RAMAKRISHNAN ARUL, Raigad, IN AJAY SINGH RAWAT, Raigad, IN MAHESHKUMAR GADAKAR, Raigad, IN RAJESH RAO, Raigad, IN ABHINAY PISE, Raigad, IN JASON GRAY, Potters Bar, GB (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Rafał Witek WTS RZECZNICY PATENTOWI WITEK, ŚNIEŻKO I PARTNERZY ul. R. Weigla 12 53-114 Wrocław Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich). PZ/3890/AG 1 EP 1 837 337 B1 Opis Tło wynalazku [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy nowych postaci krystalicznych inhibitora agregacji płytek krwi (+)-(S)2-(2-chlorofenylo)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]piryd-5-ylo)octanu metylu, klopidogrelu (1), w postaci soli bromowodorkowych. Niniejszy wynalazek dotyczy ponadto sposobów wytwarzania takich postaci, kompozycji farmaceutycznych zawierających takie postacie oraz zastosowania takich postaci i kompozycji. [0002] Kompozycje farmaceutyczne stosować można zwłaszcza do hamowania agregacji płytek krwi lub do leczenia, zapobiegania lub postępowania w przypadku zakrzepicy, aterotrombozy, zdarzenia aterotrombotycznego, udaru niedokrwiennego, zawału mięśnia sercowego, zawału mięśnia sercowego bez załamka Q, miażdżycy naczyń, choroby tętnic obwodowych lub niestabilnej dusznicy bolesnej. Niniejszy wynalazek dotyczy również sposobów leczenia wymienionych zaburzeń. Dziedzina techniki [0003] Sposób wytwarzania wielu środków farmaceutycznych utrudnia fakt, że związek organiczny, który stanowi substancję czynną leku, nastręcza trudności w manipulowaniu podczas wytwarzania oraz to, że końcowemu lekowi lub postaci dawkowania nadawane są niepożądane właściwości. Ponadto, podczas sposobu wytwarzania trudna może być kontrola polimorficznej formy substancji czynnej leku. [0004] O wcześniejszych preparatach klopidogrelu (1) doniesiono w zgłoszeniach patentowych EP 0 420 706, EP 0 099 802, międzynarodowych zgłoszeniach patentowych nr WO98/51689, WO98/51682, WO98/51681 oraz zgłoszeniach patentowych EP 0 466 569 i EP 0 281 459. [0005] Klopidogrel jest obecnie sprzedawany na rynku w postaci soli wodorosiarczanowej i polimorficzne formy tej soli wodorosiarczanowej opisano w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO99/65915. Niemniej jednak, do chwili obecnej nie pojawiły się doniesienia o formach polimorficznych soli bromowodorkowej klopidogrelu. Istota wynalazku [0006] Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie klopidogrelu w stałej postaci krystalicznej zapewniającej ulepszone właściwości manipulacyjne związku i/lub ulepszone właściwości jako środka farmaceutycznego i umożliwiającej kontrolę formy polimorficznej podczas wytwarzania. [0007] Zgodnie z tym, w pierwszym aspekcie, niniejszy wynalazek zapewnia sposób wytwarzania bezwodnego bromowodorku klopidogrelu obejmujący etap rekrystalizacji bromowodorku klopidogrelu z mieszaniny 2-propanolu i eteru diizopropylowego w stosunku 2-propanol:eter diizopropylowy od 1:10 do 40:60 lub obejmujący etap rekrystalizacji bromowodorku klopidogrelu z eteru t-butylometylowego. PZ/3890/AG 2 EP 1 837 337 B1 [0008] Inne aspekty i korzystne realizacje według wynalazku opisano w załączonych zastrzeżeniach patentowych. [0009] Bromowodorek klopidogrelu w formie polimorficznej 1 (hydrat) może cechować się wykresem skaningowej kalorymetrii różnicowej (DSC) zasadniczo jak przedstawiono na Figurze Jeden, widmem dyfrakcji rentgenowskiej preparatu proszkowego (XRPD) zasadniczo jak przedstawiono na Figurze Cztery i/lub danymi z analizy termograwimetrycznej (TGA) zasadniczo jak przedstawiono na Figurze Siedem. [0010] W drugim aspekcie, niniejszy wynalazek zapewnia bezwodny bromowodorek klopidogrelu wytwarzany sposobem według pierwszego aspektu wynalazku. [0011] Bromowodorek klopidogrelu w formie polimorficznej 2 (bezwodny) może cechować się wykresem DSC zasadniczo jak przedstawiono na Figurze Dwa, widmem XRPD zasadniczo jak przedstawiono na Figurze Pięć i/lub danymi TGA zasadniczo jak przedstawiono na Figurze Osiem. [0012] Bromowodorek klopidogrelu w formie polimorficznej 3 (bezwodny) może cechować się wykresem DSC zasadniczo jak przedstawiono na Figurze Trzy, widmem XRPD zasadniczo jak przedstawiono na Figurze Sześć i/lub danymi TGA zasadniczo jak przedstawiono na Figurze Dziewięć. [0013] Korzystnie, bromowodorek klopidogrelu w formie polimorficznej 1, 2 lub 3 jest w postaci cząstek. Korzystnie, bromowodorek klopidogrelu w formie polimorficznej 1, 2 lub 3 jest zasadniczo czysty. [0014] W kontekście niniejszego zgłoszenia, termin ?zasadniczo czysty? bromowodorek klopidogrelu w formie polimorficznej 1 oznacza, że bromowodorek klopidogrelu w formie polimorficznej 1 zawiera poniżej 20% innych krystalicznych lub bezpostaciowych form bromowodorku klopidogrelu, korzystnie poniżej 15%, korzystniej poniżej 10%, korzystniej poniżej 5%, korzystniej poniżej 2%, korzystniej poniżej 1% a nawet korzystniej poniżej 0,5%. Termin ?zasadniczo czysty? oznacza również, że bromowodorek klopidogrelu w formie polimorficznej 1 zawiera poniżej 3% innych zanieczyszczeń, korzystnie poniżej 2%, korzystniej poniżej 1%, a nawet korzystniej poniżej 0,5%. Zgodnie z tym, termin ?zasadniczo czysty? definiuje się w kontekście bromowodorku klopidogrelu w formie polimorficznej 2 lub formie polimorficznej 3. [0015] Korzystnie, bromowodorek klopidogrelu w formie polimorficznej 1, 2 lub 3 jest do zastosowania jako lek. Korzystnie, lek służy do hamowania agregacji płytek krwi lub do leczenia, zapobiegania lub postępowania w przypadku zakrzepicy, aterotrombozy, zdarzenia aterotrombotycznego, udaru niedokrwiennego, zawału mięśnia sercowego, zawału mięśnia sercowego bez załamka Q, miażdżycy naczyń, choroby tętnic obwodowych lub niestabilnej dusznicy bolesnej. [0016] Opisano również sposoby odpowiedniego wytwarzania bromowodorku klopidogrelu w formie polimorficznej 1 i w formie 3. [0017] Sposób według pierwszego aspektu wynalazku, w realizacji, może również obejmować etap suszenia wytworzonego tym sposobem osadu. Osad można suszyć w typowych warunkach suszenia pod obniżonym ciśnieniem, np. pod obniżonym ciśnieniem do 50, 40, 35, 30, 25 lub 20 mmHg, korzystnie 30 mmHg i w temperaturze do 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 lub 60°C, korzystnie 45°C. [0018] Bromowodorek klopidogrelu w formie polimorficznej 1 korzystnie wytwarza się poprzez krystalizację z mieszaniny 2-propanolu i eteru diizopropylowego, korzystnie w stosunku 2-propanol:eter diizopropylowy od 50:50 do 70:30, korzystnie około 60:40. Korzystnie, krystalizację prowadzi się w temperaturze 20-35°C przez 1-6 godzin, a następnie w temperaturze 0-15°C przez 0,1-4 godzin; PZ/3890/AG 3 EP 1 837 337 B1 korzystniej krystalizację prowadzi się w temperaturze 25-30°C przez 1,5-3 godzin, a następnie w temperaturze 5-10°C przez 0,5-1,5 godziny. [0019] Bromowodorek klopidogrelu w formie polimorficznej 2 wytwarza się poprzez krystalizację z mieszaniny 2-propanolu i eteru diizopropylowego, w stosunku 2-propanol:eter diizopropylowy od 1:10 do 40:60, korzystnie od 10:90 do 30:70. Korzystnie, krystalizację prowadzi się w temperaturze 20-35°C przez 1-6 godzin; korzystniej, krystalizację prowadzi się w temperaturze 25-30°C przez 1,5-3 godzin. [0020] Alternatywnie, bromowodorek klopidogrelu w formie polimorficznej 2 wytwarza się poprzez krystalizację z eteru t-butylometylowego. Korzystnie, krystalizację prowadzi się w temperaturze 20-35°C przez 0,5-4 godzin; korzystniej, krystalizację prowadzi się w temperaturze 27-32°C przez 0,5-2 godzin. [0021] Bromowodorek klopidogrelu w formie polimorficznej 3 korzystnie wytwarza się poprzez krystalizację z mieszaniny metanolu lub etanolu z wodą, korzystnie w stosunku alkohol:woda od 5:95 do 20:80, korzystnie około 10:90. Korzystnie, krystalizację prowadzi się w temperaturze 2-10°C przez 8-20 godzin; korzystniej krystalizację prowadzi się w temperaturze 3-8°C przez 10-15 godzin. [0022] Związek, zgodnie z drugim aspektem wynalazku, można stosować korzystnie w przygotowywaniu farmaceutycznego dawkowania lub postaci leku. Zgodnie z tym, w kolejnych aspektach, niniejszy wynalazek zapewnia sposób wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowania, w którym wykorzystuje się związek zgodnie z drugim aspektem wynalazku. [0023] Niniejszy wynalazek zapewnia również kompozycję farmaceutyczną wytworzoną lub wytwarzalną takim sposobem. Kompozycja farmaceutyczna według niniejszego wynalazku może być do natychmiastowego, przedłużonego lub opóźnionego uwalniania. Kompozycja jest korzystnie stała i zawiera związek zgodnie z drugim aspektem wynalazku, oprócz jednego lub więcej typowych farmaceutycznie dopuszczalnych nośnika (nośników), substancji pomocniczej (pomocniczych) lub rozcieńczalnika (rozcieńczalników). Korzystnie, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku obejmują tabletki, kapsułki itp. [0024] Kompozycję farmaceutyczną według niniejszego wynalazku można podawać doustnie, pozajelitowo (w tym dożylnie, podskórnie, domięśniowo, doskórnie, dotchawiczo, dootrzewnowo, dostawowo, doczaszkowo i nadtwardówkowo), przezskórnie, do dróg oddechowych (aerozol), doodbytniczo, dopochwowo lub miejscowo (w tym podpoliczkowo, dośluzówkowo i podjęzykowo). Korzystnie, kompozycja jest do podawania doustnego. [0025] W przypadku podawania doustnego, kompozycję farmaceutyczną według wynalazku można dostarczyć w postaci tabletek, kapsułek, twardych lub miękkich kapsułek żelatynowych, kapletek, kołaczyków lub pastylek twardych, w postaci proszku lub granulatu lub jako wodny roztwór, zawiesina lub dyspersja. Roztwory, zawiesiny i dyspersje można wytworzyć z proszku lub granulatu bromowodorku klopidogrelu w formie polimorficznej 1, 2 lub 3. Korzystnie, kompozycja według niniejszego wynalazku jest w postaci tabletek. [0026] Tabletki do zastosowania doustnego mogą obejmować bromowodorek klopidogrelu w formie polimorficznej 1, 2 lub 3 mieszany z farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi takimi jak obojętne rozcieńczalniki, środki rozsadzające, środki wiążące, środki smarujące, środki słodzące, środki aromatyzujące, środki barwiące i środki konserwujące. Odpowiednie substancje pomocnicze to mannitol, makrogol, celuloza mikrokrystaliczna, uwodorniony olej rycynowy i nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza. Tabletki można wytworzyć typowymi technikami obejmującymi bezpośrednie PZ/3890/AG 4 EP 1 837 337 B1 prasowanie, granulację na mokro i granulację na sucho. Jeżeli to pożądane, tabletki mogą być pokryte substancjami takimi jak hypromeloza, laktoza, triacetyna i/lub wosk karnauba. [0027] Kapsułki do zastosowania doustnego obejmują twarde kapsułki żelatynowe, w których bromowodorek klopidogrelu w formie polimorficznej 1, 2 lub 3 miesza się ze stałym rozcieńczalnikiem oraz miękkie kapsułki żelatynowe, w których bromowodorek klopidogrelu w formie polimorficznej 1, 2 lub 3 miesza się z wodą lub olejem takim jak olej arachidowy, ciekła parafina lub oliwa z oliwek. [0028] Preparaty do podawania doodbytniczego mogą występować w postaci czopka z odpowiednim podłożem zawierającym, np. masło kakaowe lub salicylan. [0029] Preparaty odpowiednie do podawania dopochwowego mogą występować w postaci globulek, tamponów, kremów, żeli, past, pianek lub preparatów w sprayu zawierających oprócz substancji czynnej takie nośniki, jakie są uznane za odpowiednie w dziedzinie. [0030] W przypadku zastosowania pozajelitowego, związki według niniejszego wynalazku można ogólnie dostarczyć w jałowym roztworze wodnym lub jałowej zawiesinie wodnej, buforowanych do odpowiedniego pH i izotoniczności. Takie roztwory i zawiesiny można wytworzyć z proszku lub granulatu bromowodorku klopidogrelu w formie polimorficznej 1, 2 lub 3. Odpowiednie rozczynniki wodne obejmują roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu lub glukozy. Zawiesiny wodne według wynalazku mogą obejmować środki zawieszające, takie jak pochodne celulozy, alginian sodu, poliwinylopirolidon i guma tragakantowa oraz środek zwilżający taki jak lecytyna. Odpowiednie środki konserwujące do zawiesin wodnych obejmują p-hydroksybenzoesan etylu i n-propylu. Związki według wynalazku mogą również występować jako preparaty liposomowe. [0031] W przypadku podawania miejscowego i przezskórnego, związki według wynalazku będzie się ogólnie dostarczać w postaci maści, kataplazmów (okładów), past, proszków, opatrunków, kremów, przylepców lub plastrów. [0032] Odpowiednie zawiesiny i roztwory można stosować w inhalatorach do podawania do dróg oddechowych (aerozol). Takie zawiesiny i roztwory można wytworzyć z proszku lub granulatu bromowodorku klopidogrelu w formie polimorficznej 1, 2 lub 3. [0033] Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna jest w jednostkowej postaci dawkowania zawierającej bromowodorek klopidogrelu w formie polimorficznej 1, 2 lub 3 w ilości od 10 mg do 125 mg w stosunku do wolnej zasady. [0034] Bezwodny bromowodorek klopidogrelu według niniejszego wynalazku jest skuteczny w szerokim zakresie dawkowania, przy czym faktyczna podawana dawka będzie zależeć od leczonego stanu. Przykładowo, w leczeniu osób dorosłych stosować można dawki od 10 mg do 125 mg w odniesieniu do wolnej zasady na dobę. Pożądaną dawkę normalnie podaje się raz na dobę, lecz można dawkować jako dwie, trzy, cztery lub więcej poddawek podawanych w odpowiednich odstępach w ciągu doby. [0035] Korzystnie, kompozycję farmaceutyczną według niniejszego wynalazku stosuje się do hamowania agregacji płytek krwi lub do leczenia, zapobiegania lub postępowania w przypadku zakrzepicy, aterotrombozy, zdarzenia aterotrombotycznego, udaru niedokrwiennego, zawału mięśnia sercowego, zawału mięśnia sercowego bez załamka Q, miażdżycy naczyń, choroby tętnic obwodowych lub niestabilnej dusznicy bolesnej. [0036] W kolejnym aspekcie wynalazku, jego przedmiotem jest zastosowanie związku zgodnie z drugim aspektem wynalazku, do wytwarzania leku do hamowania agregacji płytek krwi i w konsekwencji leczenia, zapobiegania i/lub postępowania w przypadku takich chorób jak zakrzepica, aterotromboza, zdarzenie PZ/3890/AG 5 EP 1 837 337 B1 aterotrombotyczne, udar niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, miażdżyca naczyń, choroba tętnic obwodowych lub niestabilna dusznica bolesna. [0037] Związek, zgodnie z drugim aspektem wynalazku, może być również przydatny jako prekursor innych nowych lub znanych form polimorficznych klopidogrelu, które mogą być przydatne do wytwarzania produktów farmaceutycznych. Alternatywnie, związek zgodnie z drugim aspektem wynalazku, stosować można w celu przygotowania innych pożądanych form polimorficznych wodorosiarczanu klopidogrelu w bardziej kontrolowalny sposób. Niniejszy wynalazek zapewnia zatem sposób wytwarzania formy polimorficznej wodorosiarczanu klopidogrelu, obejmujący etap stosowania bezwodnego bromowodorku klopidogrelu według drugiego aspektu wynalazku. [0038] Niniejszy wynalazek zilustrowano, lecz w żaden sposób nie ograniczono, następującymi przykładami i figurami. Krótki opis figur rysunku [0039] Na Figurze Jeden przedstawiono wykres DSC formy polimorficznej 1 bromowodorku klopidogrelu. Na Figurze Dwa przedstawiono wykres DSC formy polimorficznej 2 bromowodorku klopidogrelu. Na Figurze Trzy przedstawiono wykres DSC formy polimorficznej 3 bromowodorku klopidogrelu. Szczegółowy opis wynalazku/Przykłady (?)-2-(2-chlorofenylo)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]piryd-5-ylo)acetonitryl [0040] Do mieszaniny metanolu (2,50I) i wody (250 ml) wprowadzono z mieszaniem chlorowodorek 4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny (500 g; 2,85 mol). Po wymieszaniu przez 10 minut, dodano cyjanek sodu (153,0 g; 3,12 mol) i mieszano dalej przez 40 minut. Do tej mieszaniny reakcyjnej powoli dodawano 2-chlorobenzaldehyd (392,1 g; 2,79 mol) w temperaturze 23-28°C przez 1,5 godziny. Po zakończeniu dodawania, kolbę ogrzewano w łaźni olejowej w temperaturze 40-50°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 4,5 godziny. Po oziębieniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury 25-30°C dodano 5% roztwór pirosiarczynu sodu (250 ml) i mieszano przez 1 godzinę w tym zakresie temperatur. Do uzyskanej zawiesiny dodano wodę (7,5I) i mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 25-30°C. Tak utworzone białawe ciało stałe odsączono, przemyto mieszaniną metanol:woda 1:1 (2,5I) i wilgotny placek suszono w temperaturze 75°C pod zmniejszonym ciśnieniem (ciśnienie: -0,8 kg/cm2) przez 10 godzin z wytworzeniem produktu w postaci białawego ciała stałego. Wydajność: 719,0 g (87,4%). Temperatura topnienia: 124-126,5°C. Produkt zidentyfikowano poprzez widmo w podczerwieni, badanie 1H i 13C NMR. (?)-2-(2-chlorofenylo)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]piryd-5-ylo)acetamid [0041] (?)-2-(2-chlorofenylo)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]piryd-5-ylo)acetonitryl (713 g; 2,46 mol) dodano do metanolu (3,505 l) z mieszaniem w temperaturze 23-28°C. Do tej zawiesiny dodano węglan potasu (170 g; 1,23 mol) a następnie dimetylosulfotlenek (263 ml; 3,7 mol). Zawartość ogrzewano w temperaturze 30-40°C i powoli przez 3 godziny dodawano 30,0% wodny roztwór nadtlenku wodoru (382 ml; 3,70 mol) w temperaturze 40-50°C. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną utrzymywano w tej temperaturze przez kolejne 2 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną doprowadzono do temperatury 20-30°C. Powoli do mieszaniny reakcyjnej przez 1 godzinę i 15 minut dodawano 35% kwas PZ/3890/AG 6 EP 1 837 337 B1 chlorowodorowy (213,0 ml) w wodzie (10,7I). Po wymieszaniu przez 1 godzinę, utworzone ciało stałe odsączono i przemyto mieszaniną metanol:woda 1:1 (3,565 l). Wydzielono ciało stałe suszono w piecu próżniowym w temperaturze 75-80°C przez 12 godzin. Wydajność: 716 g (94,72%). Temperatura topnienia: 124-126°C. Produkt zidentyfikowano poprzez widmo w podczerwieni, badanie 1H i 13C NMR. (S)-2-(2-chlorofenylo)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]piryd-5-ylo)acetamid, sól z kwasem (+)-(1S)-kamforo10-sulfonowym [0042] (a) Do mieszanej zawiesiny (?)-2-(2-chorofenylo)-6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]piryd-5-ylo)acetamidu (710 g; 2,315 mol) w acetonie (3,56 l) i metanolu (0,355 l) utrzymywanej w temperaturze 23-28°C dodawano przez 1 godzinę roztwór kwasu (+)-(1S)-kamforo-10-sulfonowego (270 g; 1,16 mol) rozpuszczonego w acetonie (1,44I). Po wymieszaniu przez kolejną jedną godzinę, dodano od razu cały kwas mrówkowy (98100%; 53,8 g; 1,16 mol) i mieszano przez 1 godzinę, po czym mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury 0-10°C i utrzymywano w tej temperaturze przez kolejną 1 godzinę i 30 minut. Tak utworzone ciało stałe odsączono, przemyto acetonem (1,44I) i suszono w piecu próżniowym w temperaturze 6065°C przez 6 godzin. Wydajność: 470,0 g (38% teoretycznie, w oparciu o zawartość enancjomerów). Temperatura topnienia: 194-208°C. [?]D25: +41,5 (c = 1,0 g/100 ml; metanol). (b) Oddzielanie (?)-2-(2-chlorofenylo)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]piryd-5-ylo)acetamidu z ługu macierzystego otrzymanego w etapie (a) Do ługu macierzystego otrzymanego według etapu (a) dodano z mieszaniem 20% wodny roztwór wodorotlenku sodu (710 ml) w temperaturze 26-27°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 45-50°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono do 1/10 jej objętości pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną zawiesinę schłodzono do temperatury 30°C i powoli przez 30 minut do mieszaniny reakcyjnej dodawano metanol (710 ml), a następnie wodę (4,9I). Wartość pH masy reakcyjnej doprowadzono do 7-7,5 poprzez dodanie 15% roztworu kwasu chlorowodorowego (1,2I). Po wymieszaniu przez godzinę, utworzone ciało stałe odsączono i przemyto wodą (3,5 l). Wydzielone ciało stałe suszono w piecu próżniowym (ciśnienie: -0,8 kg/cm2) w temperaturze 75-80°C przez 14 godzin. Wydajność: 393 g. Temperatura topnienia: 128-134°C. (c) (?)-2-(2-chlorofenylo)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]piryd-5-ylo)acetamid otrzymany w etapie (b) przekształcono w (S)-2-(2-chlorofenylo)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]piryd-5-ylo)acetamid, sól z kwasem (+)-(1S)-kamforo-10-sulfonowym postępując zgodnie z procedurą wymienioną w etapie (a). Wydajność: 240,0 g (36% teoretycznie, w oparciu o zawartość enancjomerów). Temperatura topnienia: 202-210°C. [?]D25: +47,5 (c = 1,0 g/100 ml; metanol). (d) otrzymany (S)-2-(2-chlorofenylo)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]piryd-5-ylo)acetamid, sól z kwasem (+)(1S)-kamforo-10-sulfonowym (700 g; 1,298 mol) wprowadzono do metanolu (1,75I) ze stałym mieszaniem w temperaturze 23-28°C. Zawartość ogrzewano do temperatury 60°C i temperaturę utrzymywano na tym poziomie przez 2 godziny. To tego klarownego roztworu dodano aceton (7,0I) i temperaturę utrzymywano na tym poziomie przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury 0-5°C i mieszano przez koleją 1 godzinę i 30 minut. W ten sposób wytrącone ciało stałe odsączono, przemyto acetonem (1,41) i suszono w temperaturze 60-65°C pod zmniejszonym ciśnieniem PZ/3890/AG 7 EP 1 837 337 B1 (-0,8 kg/cm2) przez 7 godzin. Wydajność: 545,0 g (77,85% teoretycznie). Temperatura topnienia: 210218°C. [?]D25: +51,69 (c = 1,0 g/100 ml; metanol). (+)-(S)-2-(2-chlorofenylo)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]piryd-5-ylo)acetamid [0043] Krystalizowany (S)-2-(2-chlorofenylo)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]piryd-5-ylo)acetamid, sól z kwasem (+)-(1S)-kamforo-10-sulfonowym (521,0 g; 0,966 mol) wprowadzono do metanolu (2,605I) ze stałym mieszaniem w temperaturze 23-28°C, a następnie wodę (1,042I). Do tego klarownego roztworu dodano węgiel aktywowany (10,42 g) i zawartość mieszano przez 1,5 godziny w tej temperaturze. Węgiel aktywowany odsączono poprzez przepuszczenie zawartości kolby przez złoże celitu na lejku Buchnera i pozostałość w lejku przemyto mieszaniną woda:metanol (3:7; 0,521I). Do połączonego przesączu dodawano 2% (wag./obj.) wodny roztwór wodorowęglanu sodu (4,168I) przez 30 minut i mieszano przez 1 godzinę i 30 minut. Wytrącone ciało stałe odsączono, przemyto mieszaniną metanol:woda (2,0841; 1:1 obj./obj.) i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem (-0,8 kg/cm2) przez 8 godzin w temperaturze 70-75°C. Wydajność: 284,0 g (95,8% teoretycznie). Temperatura topnienia: 154-156°C. [?]D25: +39,5 (c = 1,0 g/100 ml; metanol). Produkt zidentyfikowano na podstawie widma w podczerwieni, badanie 1H i 13C NMR. (+)-(S)-2-(2-chlorofenylo)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]piryd-5-ylo)octan metylu (klopidogrel) [0044] Stężony kwas siarkowy (~98%; 496 ml; 9,30 mol) wprowadzono do metanolu (1,751) ze stałym mieszaniem w temperaturze 25-38°C, a następnie siarczan dimetylu (250 ml; 2,636 mol). Zawartość ogrzewano do temperatury refluksu przez 3 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury 40-50°C i wprowadzono (+)-(S)-2-(2-chlorofenylo)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]piryd-5- ylo)acetamid (500 g; 1,55 mol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 65°C i utrzymywano w temperaturze 65-66°C przez 60 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury 25-30°C i wlano do wody (10,0I) z mieszaniem. Dodano dichlorometan (5,0I), mieszano przez 1 godzinę, po czym oddzielono warstwę organiczną. Do warstwy wodnej dodano dichlorometan (2,5I), mieszano przez 1 godzinę i oddzieloną warstwę organiczną połączono z wcześniej oddzieloną warstwą i przemyto wodą (2,5I. Do tej warstwy organicznej dodano 5% (wag./obj.) wodny roztwór wodorowęglanu sodu (2,5I), mieszano przez godzinę i oddzieloną warstwę organiczną przemyto 0,25% kwasem siarkowym (2,5I) a następnie wodą (2,5I) i traktowano węglem aktywowanym (40,0 g) przez 3 godziny z mieszaniem. Węgiel aktywowany usunięto poprzez filtrację przez złoże celitu i złoże celitu przemyto dichlorometanem (1,0I). Popłuczyny połączono z przesączem i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem estru metylowego kwasu (+)-(S)-2-(2-chlorofenylo)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]piryd-5ylo)octowego w postaci jasnożółtego oleju. Wydajność: 380 g (73,0% teoretycznie). Produkt zidentyfikowano poprzez widmo w podczerwieni, badanie 1H i 13C NMR. Bromowodorek (+)-(S)-2-(2-chlorofenylo)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]piryd-5-ylo)octanu metylu (klopidogrel) forma polimorficzna 1 [0045] Sposób 1. Do mieszanego roztworu (+)-(S)-2-(2-chlorofenylo)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]piryd-5ylo)octanu metylu (20 g; 0,062 mol) w 2-propanolu (60 ml) i eterze diizopropylowym (40 ml) dodawano ~47% wodny roztwór kwasu bromowodorowego (10,88 g; 0,0631 mol HBr) ze stałym mieszaniem w temperaturze 20-26°C przez 20 minut. Zawartość mieszano przez 2 godziny i 30 minut w temperaturze 26-28°C, schłodzono do temperatury 10°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 30 minut. Wytrącony PZ/3890/AG 8 EP 1 837 337 B1 osad odsączono, przemyto dwukrotnie eterem diizopropylowym (każdorazowo 20 ml) i suszono w piecu próżniowym w temperaturze 45-50°C przez 4 godziny. [0046] Produkt scharakteryzowano metodami DSC i XRPD (patrz odpowiednio Figura Jeden i Cztery). TGA wykazała, że produkt jest w formie hydratu (patrz Figura Siedem). W wykresie DSC występują dwa piki wskazujące na odparowanie wody, po których występuje pik wskazujący na formę bezwodnego (forma polimorficzna 3). [0047] Sposób 2. Bromowodorek (+)-(S)-2-(2-chlorofenylo)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]piryd-5-ylo)octanu metylu (69 g) wprowadzono do 2-propanolu (760 ml) ze stałym mieszaniem w temperaturze 25-26°C. Zawartość ogrzewano w temperaturze 45-50°C. Do tego klarownego roztworu dodano węgiel aktywowany (3,7 g) i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 38°C przez 1 godzinę. Zawartość schłodzono do temperatury 26-28°C. Węgiel aktywowany odsączono poprzez przepuszczenie zawartości kolby przez złoże celitu na kolbie Buchnera i pozostałość w lejku przemyto 2-propanolem (140 ml). Do połączonego przesączu dodano eter diizopropylowy (690 ml) i mieszano przez 2 godziny w temperaturze 26-27°C. Zawartość reakcyjną schłodzono do temperatury 0-5°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 1 godzinę. Wytrącone ciało stałe odsączono, przemyto dwukrotnie eterem diizopropylowym (każdorazowo140 ml) i suszono w piecu próżniowym w temperaturze 45-50°C przez 5 godzin. Wydajność: 57 g (82,6%). Bromowodorek (+)-(S)-2-(2-chlorofenylo)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]piryd-5-ylo)octanu metylu (klopidogrel) forma polimorficzna 2 [0048] Sposób 1. Bromowodorek (+)-(S)-2-(2-chlorofenylo)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]piryd-5-ylo)octanu metylu (220 g) wprowadzono do 2-propanolu (242 ml) ze stałym mieszaniem w temperaturze 25-26°C. Zawartość ogrzewano do temperatury 50°C. Do tego klarownego roztworu dodano węgiel aktywowany (4,4 g) i temperaturę reakcji utrzymywano na poziomie 34-40°C przez 1 godzinę. Zawartość schłodzono do temperatury 26-28°C. Węgiel aktywowany odsączono poprzez przepuszczenie zawartości kolby przez złoże celitu na kolbie Buchnera i pozostałość w lejku przemyto 2-propanolem (440 ml). Do połączonego przesączu dodano eter diizopropylowy (2,2I) i mieszano przez 2 godziny w temperaturze 26-27°C. Odsączone ciało stałe wytrącono, przemyto dwukrotnie eterem diizopropylowym (każdorazowo 440 ml) i suszono w piecu próżniowym w temperaturze 45-50°C przez 5 godzin. Wydajność: 147g (66%). [0049] Sposób 2. Do mieszanego roztworu kwasu (+)-(S)-metylo-2-(2-chlorofenylo)-(6,7-dihydro-4Htieno[3,2-c]piryd-5-ylo)octowego (22 g; 0,068 mol) w eterze t-butylometylowym (110 ml) dodawano roztwór bromowodorku w kwasie octowym (~33%; 12,69 ml; 0,072 mol HBr) ze stałym mieszaniem w temperaturze 20-26°C przez 20 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 2-propanol (110 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 40°C. Zawartość schłodzono do temperatury 30°C i mieszano przez 45 minut w temperaturze 28-30°C. Wytrącony osad odsączono, przemyto mieszaniną eter t-butylometylowy:2-propanol (1:1; 44 ml), a następnie eterem t-butylometylowym (każdorazowo 22 ml) i suszono w piecu próżniowym (-0,8 kg/cm2) w temperaturze 45-50°C przez 6 godzin. Wydajność: 16 g (58%). [0050] Sposób 3. Do mieszanego roztworu kwasu (+)-(S)-metylo-2-(2-chlorofenylo)-(6,7-dihydro-4Htieno[3,2-c]piryd-5-ylo)octowego (10 g; 0,031 mol) w dichlorometanie (40 ml) dodano ~47% wodny roztwór kwasu bromowodorowego (3,56 ml; 0,031 mol HBr) ze stałym mieszaniem w temperaturze 20- PZ/3890/AG 9 EP 1 837 337 B1 21°C przez 10 minut. Zawartość mieszano przez 3 godziny w temperaturze 26-27°C. Mieszaninę reakcyjną osuszono nad siarczanem sodu, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano 2-propanol (40 ml) i eter diizopropylowy (40 ml). Po mieszaniu przez 30 minut ciało stałe odsączono, przemyto dwukrotnie eterem diizopropylowym (każdorazowo 20 ml) i suszono w piecu próżniowym w temperaturze 45-50°C przez 4 godziny. Wydajność: 10 g (80%). [0051] Każdy sposób dał bromowodorek klopidogrelu w formie polimorficznej 2, co określono metodami DSC, XRPD i TGA (patrz Figury Dwa, Pięć i Osiem) Bromowodorek (+)-(S)-(2-chlorofenylo)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]piryd-5-ylo)octanu metylu (klopidogrel) forma polimorficzna 3 [0052] Bromowodorek klopidogrelu w formie polimorficznej 3 wytworzono poprzez rozpuszczenie bromowodorku klopidogrelu w formie polimorficznej 1 (5 g) w 5 ml metanolu lub etanolu. Po rozpuszczeniu w temperaturze pokojowej (~22°C), do roztworu dodano wodę (40 ml) i mieszano. Początkowo utworzony osad był lepkim ciałem stałym. To ciało stałe odsączono i pozostały roztwór przechowywano w chłodziarce przez noc. Powstałe w tym chłodzonym roztworze białe kryształy następnie odsączono stosując lejek filtracyjny Buchnera i suszono w temperaturze 50°C przez jedną godzinę. [0053] Kryształy następnie scharakteryzowano stosując metody DSC, TGA i XRPD (patrz Figury Trzy, Sześć i Dziewięć). PZ/3890/AG 10 EP 1 837 337 B1 Zastrzeżenia patentowe 1. Sposób wytwarzania bezwodnego bromowodorku klopidogrelu obejmujący etap rekrystalizacji bromowodorku klopidogrelu z mieszaniny 2-propanolu i eteru diizopropylowego w stosunku 2-propanol: eter diizopropylowy od 1:10 do 40:60 lub obejmujący etap rekrystalizacji bromowodorku klopidogrelu z eteru t-butylometylowego. 2. Sposób według zastrz. 1, obejmujący etap rekrystalizacji bromowodorku klopidogrelu z mieszaniny 2propanolu i eteru diizopropylowego w stosunku 2-propanol:eter diizopropylowy od 10:90 do 30:70. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, obejmujący ponadto etap suszenia osadu. 4. Bezwodny bromowodorek klopidogrelu wytwarzalny sposobem, jak opisano w dowolnym z zastrz. 1-3. 5. Bezwodny bromowodorek klopidogrelu według zastrz. 4, znamienny tym, że bezwodny bromowodorek klopidogrelu zawiera poniżej 20% innych krystalicznych lub bezpostaciowych form bromowodorku klopidogrelu i/lub tym, że bezwodny bromowodorek klopidogrelu zawiera poniżej 3% innych zanieczyszczeń. 6. Bezwodny bromowodorek klopidogrelu według zastrz. 4 albo 5, do zastosowania jako lek. 7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca bezwodny bromowodorek klopidogrelu jak opisano w dowolnym z zastrz. 4-6, ewentualnie ponadto zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, substancję pomocniczą lub rozcieńczalnik. 8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, znamienna tym, że kompozycja przeznaczona jest do podawania doustnego. 9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7 albo 8, znamienna tym, że kompozycja jest w postaci tabletki, a ponadto zawiera mannitol, makrogol, celulozę mikrokrystaliczną, uwodorniony olej rycynowy i/lub nisko podstawioną hydroksypropylocelulozę. 10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 9, znamienna tym, że tabletka pokryta jest hypromelozą, laktozą, triacetyną i/lub woskiem karnauba. 11. Kompozycja farmaceutyczna według dowolnego z zastrz. 7-10, znamienna tym, że kompozycja jest w postaci dawki jednostkowej zawierającej bezwodny bromowodorek klopidogrelu w ilości od 10 mg do 125 mg w odniesieniu do wolnej zasady. 12. Zastosowanie bezwodnego bromowodorku klopidogrelu, według dowolnego z zastrz. 4-6, do otrzymywania leku do hamowania agregacji płytek krwi lub do leczenia, zapobiegania lub postępowania w przypadku zakrzepicy, aterotrombozy, zdarzenia aterotrombotycznego, udaru niedokrwiennego, zawału mięśnia sercowego, zawału mięśnia sercowego bez załamka Q, miażdżycy naczyń, choroby tętnic obwodowych lub niestabilnej dusznicy bolesnej. PZ/3890/AG 11 EP 1 837 337 B1 13. Sposób wytwarzania formy polimorficznej wodorosiarczanu klopidogrelu obejmujący etap stosowania bezwodnego bromowodorku klopidogrelu według zastrz. 4 albo 5. 14. Zastosowanie bezwodnego bromowodorku klopidogrelu według zastrz. 4 albo 5, jako prekursora innych form polimorficznych klopidogrelu. 15. Bezwodny bromowodorek klopidogrelu, według dowolnego z zastrz. 4-6, do zastosowania w sposobie hamowania agregacji płytek krwi lub do leczenia, zapobiegania lub postępowania w przypadku zakrzepicy, aterotrombozy, zdarzenia aterotrombotycznego, udaru niedokrwiennego, zawału mięśnia sercowego, zawału mięśnia sercowego bez załamka Q, miażdżycy naczyń, choroby tętnic obwodowych lub niestabilnej dusznicy bolesnej. PZ/3890/AG 12 Figura Jeden Figura Dwa EP 1 837 337 B1 PZ/3890/AG 13 Figura Trzy Skala 2-theta Figura Cztery EP 1 837 337 B1 PZ/3890/AG 14 Skala 2-theta Figura Pięć Skala 2-theta Figura Sześć EP 1 837 337 B1 PZ/3890/AG 15 Figura Siedem Figura Osiem Figura Dziewięć EP 1 837 337 B1 PZ/3890/AG 16 EP 1 837 337 B1 Odnośniki cytowane w opisie Poniższa lista odnośników cytowanych przez zgłaszającego ma na celu wyłącznie pomoc dla czytającego i nie stanowi części dokumentu patentu europejskiego. Pomimo że dołożono największej staranności przy jej tworzeniu, nie można wykluczyć błędów lub przeoczeń i EUP nie ponosi żadnej odpowiedzialności w tym względzie. Dokumenty patentowe cytowane w opisie
















Grupy dyskusyjne