Money.plTechnologie dla biznesuPrzemysłPatentyEP 1905452 T3
Wyszukiwarka patentów
  • od
  • do
Patent EP 1905452 T3


EP 1905452 T3

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1905452 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 11.07.2006 06780961.6 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 19.06.2013 Europejski Biuletyn Patentowy 2013/25 EP 1905452 B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 45/06 (2006.01) A61K 31/542 (2006.01) A61K 31/551 (2006.01) A61P 27/06 (2006.01) A61P 43/00 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (54) Tytuł wynalazku: Środek do zapobiegania lub leczenia jaskry (30) Pierwszeństwo: 12.07.2005 JP 2005203352 Zgłoszenie ogłoszono: 02.04.2008 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2008/14 (43) (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 29.11.2013 Wiadomości Urzędu Patentowego 2013/11 (73) Uprawniony z patentu: Kowa Company, Ltd., Nagoya, JP (72) Twórca(y) wynalazku: KEN MIZUNO, Higashimurayama, JP JIRO MATSUMOTO, Sayama, JP PL/EP 1905452 T3 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Aleksandra Twardowska KULIKOWSKA & KULIKOWSKI Skr. poczt. 130 00-975 Warszawa 12 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich). 23178/PE/13 EP 1 905 452 B1 Opis Dziedzina wynalazku [0001] Wynalazek dotyczy środka zapobiegawczego lub leku na jaskrę lub nadciśnienie w gałce ocznej. Tło wynalazku [0002] Jaskra jest chorobą charakteryzującą się podniesieniem ciśnienia mechanizmami śródgałkowego patogennymi, (IOP) prowadząc spowodowanego do uszkodzenia i różnymi zaniku nerwu wzrokowego, co powoduje zaburzenia pola widzenia, a tym samym ostrość wzroku ulega stopniowemu pogorszaniu. Ponieważ zanik nerwu wzrokowego jest nieodwracalny, jaskra jest oporną na leczenie chorobą, która nie tylko prowadzi do utraty wzroku, jeśli nie jest leczona, ale nawet w przypadku i skutecznej nie w w można gałce ciągu terapii stan pacjenta odzyskania może jest tylko podtrzymywany oczekiwać ocznej, zdrowia. Ponadto, do nadciśnienie jaskry które doprowadzić rozwoju długiego czasu, chociaż przy braku ograniczenia pola widzenia, również jest związane z podobnym ryzykiem. [0003] Jaskra jest sklasyfikowana w trzech typach: jaskra wrodzona (rozwojowa), jaskra wtórna i jaskra prosta. Pacjenci z jaskrą wrodzoną (rozwojową) rodzą się z niedoborem wzrostu kąta tęczówkowo-rogówkowego i tego rodzaju jaskrę powoduje niedrożność odpływu cieczy wodnistej. Jaskra wtórna powstaje w wyniku stanu zapalnego lub urazu i jest spowodowana na przykład zapaleniem błony naczyniowej oka lub urazem oka, jak również 2 krwawieniem hormonów z powodu cukrzycy, do leczenia długotrwałym innych stosowaniem i tym steroidowych chorób podobnych. Jaskra prosta jest to rodzajowa nazwa typów jaskry o niejasnych przyczynach i jest to najczęściej występujący typ jaskry, z dużą częstością u osób w wieku średnim i starszych. Jaskra prosta i jaskra z wtórna są dalej podzielone i na dwa z rodzaje, jaskrę kątem otwartym kątem w przesączania zależności od jaskrę zamkniętym przesączania, zablokowania wypływu cieczy wodnistej. Podczas gdy u wielu pacjentów rozwija się jaskra z normalnym ciśnieniem, w której nie występuje podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP), głównym celem w leczeniu jaskry jest obniżenie IOP. [0004] W leczeniu jaskry stosuje się leczenie laserem (trabekuloplastyka (trabekulektomia lub laserowa), trabekulotomia) leczenie lub chirurgiczne są tym stosowane podobne techniki, gdy ciśnienie wewnątrzgałkowe nie może być kontrolowane poprzez podanie leku lub gdy w przypadku pacjentów z jaskrą z zamkniętym kątem przesączania wystąpi ostry atak jaskry, ale jest już stosowane leczenie farmaceutyczne jako leczenie pierwszego rzutu. Leki stosowane w farmakoterapii jaskry obejmują stymulatory takie jak nerwów współczulnych (nieselektywne stymulatory epinefryna i stymulatory ?2 takie jak apraklonidyna), blokery nerwów współczulnych (?-blokery takie jak timolol, befunolol, karteolol, nipradilol, betaksolol, levobunolol i metipranolol, i ?1 blokery, takie jak chlorowodorek bunazozyny), agonistyczne inhibitory nerwów parawspółczulnych węglanowej (pilokarpina, (acetazolamid związki itp.), itp.), anhydrazy 3 prostaglandyny (unoproston izopropylu, latanoprost, trawoprost, bimatoprost, itp.) i tak dalej. [0005] Spośród wymienionych, znane są inhibitory anhydrazy węglanowej jako obniżające ciśnienie wewnątrzgałkowe w wyniku stosowania wewnętrznego lub po ich wkropleniu, ponieważ hamują one wytwarzanie cieczy wodnistej w ciałku rzęskowym (niepatentowy dokument 1). [0006] W tym samym czasie stwierdzono, że inhibitory kinazy Rho mogą być zastosowane jako środki do leczenia jaskry w wyniku nowo odkrytego mechanizmu działania (patentowe dokumenty 1 i 2). Inhibitory cieczy kinazy Rho obniżają z i IOP poprzez promowanie odpływu się, że odpływu wodnistej 2), beleczkowatej dodatkowo drogi (niepatentowy dokument sugeruje działanie to może być spowodowane zmianami w cytoszkielecie komórek beleczkowatych w siatce włókien kolagenowych w kącie przesączania oka (niepatentowe dokumenty 2 i 3). [0007] W leczeniu jaskry i nadciśnienia ocznego, leki mające działanie obniżające ciśnienie w gałce ocznej stosuje się łącznie w celu zwiększenia działania obniżającego ciśnienie w gałce ocznej. Na i albo przykład, blokera też opisywano nerwów połączone zastosowanie (dokument mających (dokument prostaglandyny patentowy działanie 3), współczulnych pewnych gałce leków, ocznej kombinacji w obniżające ciśnienie patentowy 4), i tym podobne. Ponadto, opisywano również użycie kombinacji patentowy inhibitora 5) i leku kinazy na jaskrę Rho i ?-blokera w (dokument kombinacji zawierającego inhibitor kinazy Rho i prostaglandynę (dokument patentowy 6). 4 [0008] Jednakże wspomniane powyżej znane rozwiązania i metody leczenia jaskry ze i i nadciśnienia na siłę ocznego działania W są dalece niewystarczające ciśnienie krwi względu obniżającego czas trwania obniżenie działania. szczególności, ciśnienia trudniejsze jest normalnego wewnątrzgałkowego u pacjentów z jaskrą z normalnym ciśnieniem w porównaniu do obniżania podwyższonego IOP. Wyżej wymienione istniejące leki i ich kombinacje mają ograniczenia w leczeniu jaskry z normalnym ciśnieniem i potrzebne jest wzmocnienie działania obniżającego ciśnienie w gałce ocznej w warunkach klinicznych. [0009] W takich okolicznościach nie było żadnego opisu leczenia jaskry z zastosowaniem w kombinacji inhibitora kinazy Rho i inhibitora anhydrazy węglanowej, jak również nie było żadnego opisu o współdziałaniu takiego połączenia. [Patentowy dokument 1] WO00/09162 [Patentowy dokument 2] JP-A-11-349482 [Patentowy dokument 3] Patent Japonii nr 2726672 [Patentowy dokument 4] WO02/38158 [Patentowy dokument 5] JP-A-2004-182723 [Patentowy dokument 6] JP-A-2004-107335 [niepatentowy dokument 1] Journal of the Eye, 15 (4), 481-485 (1998) [niepatentowy dokument 2] IOVS, 42 (1), 137-144 (2001 ) [niepatentowy dokument 3] IOVS, 42 (5), 1029/37 (2001 ) Ujawnienie wynalazku [0010] Przedmiotem niniejszego wynalazku jest dostarczenie środków zapobiegawczych lub leku na jaskrę lub nadciśnienie w 5 gałce ocznej o silnym działaniu obniżającym ciśnienie krwi w gałce ocznej i przedłużony czas działania. [0011] badania Twórcy w celu W niniejszego osiągnięcia wynalazku powyższej przeprowadzili opisanego że silnie różne przedmiotu działanie się przez wynalazku. obniżające podawanie w rezultacie w stwierdzono, gałce ocznej ciśnienie uzyskuje Rho i połączeniu inhibitora kinazy inhibitora anhydrazy węglanowej oraz utrzymuje się także wydłużony czas działania tej kombinacji. [0012] W szczególności, niniejszy wynalazek odnosi się do poniższych rozwiązań. 1) Środek zapobiegawczy inhibitor lub lek Rho na i jaskrę zawierający w kombinacji węglanowej. kinazy inhibitor anhydrazy 2) Środek zapobiegawczy lub lek na nadciśnienie w gałce ocznej zawierający w kombinacji inhibitor kinazy Rho i inhibitor anhydrazy węglanowej. 3) Zastosowanie w połączeniu inhibitora kinazy Rho i inhibitora anhydrazy węglanowej do wytwarzania środka zapobiegawczego lub leku na jaskrę. 4) Zastosowanie w połączeniu inhibitora kinazy Rho i inhibitora anhydrazy węglanowej do wytwarzania środka zapobiegawczego lub leku na nadciśnienia w gałce ocznej. 5) Sposób zapobiegania lub leczenia jaskry, który to sposób obejmuje podawanie w połączeniu inhibitora kinazy Rho i inhibitora anhydrazy węglanowej. 6 6) Sposób zapobiegania czym lub leczenia obejmuje nadciśnienia podawanie w w gałce ocznej, przy sposób połączeniu inhibitora kinazy Rho i inhibitora anhydrazy węglanowej. [0013] Według niniejszego wynalazku można uzyskać środek zapobiegawczy lub lek na jaskrę lub nadciśnienie oczne z silnym efektem obniżającym ciśnienie w gałce ocznej i przedłużone działanie. Krótki opis rysunku [0014] Fig. 1 przedstawia wykres pokazujący zmiany w każdej z leczonych grup ciśnienia wewnątrzgałkowego w czasie. IOP jest pokazane odchylenie jako zmiana względem wyjściowego grupa IOP (średnia ? sam standardowe). ? otrzymująca brynzolamid; ? - grupa otrzymująca samą (S)-(-)-1-(4-fluoro-5izochinolinosulfonylo)-2-metylo-1,4-homopiperazynę; otrzymująca brynzolamid oraz ? grupa (S)-(-)-1-(4-fluoro-5- izochinolinosulfonylo)-2-metylo-1,4-homopiperazynę. [0015] Fig. 2 przedstawia wykres pokazujący zmiany w każdej z grup ciśnienia wewnątrzgałkowego w czasie. IOP jest pokazane jako zmiana względem wyjściowego IOP (średnia ? odchylenie standardowe). ? - grupa otrzymująca sam brynzolamid; ? - grupa otrzymująca samą heksahydro-1-(5-izochinolinosulfonylo)-1H-1,4diazepinę; ? - grupa otrzymująca brynzolamid oraz heksahydro-1(5-izochinolinosulfonylo)-1H-1,4-diazepinę. Najlepszy sposób realizacji wynalazku [0016] W niniejszym wynalazku, "inhibitor kinazy Rho" odnosi się do substancji, która hamuje kinazę Rho, enzym fosforylujący 7 "Rho" znany jako jedno z niskocząsteczkowych białek wiążących GTP. Przykłady takich inhibitorów w 2), kinazy Rho obejmują (wyżej w pochodne wymieniony WO05/37198, WO05/34866, WO04/22541, izochinoliny patentowy WO05/37197, WO04/84813, opisane JP-A-11-349482 związki WO05/35506, dokument opisane WO05/35501, WO05/35503, JP-A-2004-250410, WO04/39796, WO03/59913, WO03/62227, WO01/68607 i WO01/56988, (S)-(-)-1-(4fluoro-5-izochinolinosulfonylo)-2-metylo-1,4-homopiperazynę (WO99/20620), diazepinę heksahydro-1-(5-izochinolinosulfonylo)-1H-1,4Biophys. Res. Commun. 262 (1), 211-215 (Biochem. (1999)), Y-39983 (BIO Clinica, 17 [13], 1191/94 [2002], The 4th Int. Symp. Ocular Pharmacol. Pharm. [28 lutego 2002, Sewilla] 2002:2; Annu. Meet. Assoc. Res. Vision Ophthalmol. [01 maja 2005, Fort Lauderdale] 2005: Abst 3787/B145), i tym podobne. [0017] Spośród wymienionych, bardziej korzystne są (S)-(-)-1(4-fluoro-5-izochinolinosulfonylo)-2-metylo-1,4-homopiperazyna lub jej sole, heksahydro-1-(5-izochinolinosulfonylo)-1H-1, 4diazepina lub jej sole i Y-39983, a szczególnie korzystne są sole (S)-(-)-1-(4-fluoro-5-izochinolinosulfonylo)-2-metylo-1,4homopiperazyny. [0018] (S)-(-)-1-(4-fluoro-5-izochinolinosulfonylo)-2-metylo- 1,4-homopiperazyna jest związkiem o antagonistycznym działaniu wobec substancji P i leukotrienu D4 oprócz hamowania działania kinazy Rho i można ją wytwarzać znanymi metodami, takimi jak, na przykład, metody opisane w WO99/20620. [0019] Heksahydro-1-(5-izochinolinosulfonylo)-1H-1,4-diazepinę można wytwarzać znanymi sposobami, takimi jak, na przykład, 8 metody opisane i w JP-A-61-227581 jako oraz, lek dodatkowo, (iniekcje może S być Eril? zakupiona stosowana [niezastrzeżona nazwa: wodzian chlorowodorku fasudilu], Asahi Kasei Pharma). [0020] Ponadto, Y-39983 jest znany jako obniżający IOP u królików z normalnym IOP po 1 godzinie od wkroplenia, wykazując maksymalne działanie obniżające ciśnienie w gałce ocznej w ciągu 2 do 4 godzin po wkropleniu, i wykazuje silne działanie, zależne od stężenia, przy czym maksymalne obniżenie IOP o 15 mm Hg uzyskuje się dla stężenia 0,1% (BIO Clinica, 17 [13], 1191/94 [2002], The 4th Int. Symp. Ocular Pharmacol. Pharm. [28 lutego 2002, Sewilla] 2002:2;. Annu Meet. Assoc. Res. Vision Ophthalmol. 3787/B145). [0021] Przykłady soli (S)-(-)-1-(4-fluoro-5i [1 maja 2005, Fort Lauderdale] 2005: Abst izochinolinosulfonylo)-2-metylo-1,4-homopiperazyny heksahydro-1-(5-izochinolinosulfonylo)-1H-1,4-diazepiny obejmują farmaceutycznie dopuszczalne sole takie jak sole kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fluorowodorowy i kwas bromowodorowy i sole kwasów organicznych, takich jak kwas octowy, kwas winowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas metanosulfonowy, kwas kwas kwas etanosulfonowy, kwas kwas benzenosulfonowy, naftalenosulfonowy, toluenosulfonowy, i kamforosulfonowy chlorowodorki, które są szczególnie korzystne. [0022] (S)-(-)-1-(4-fluoro-5-izochinolinosulfonylo)-2-metylo- 1,4-homopiperazyna i heksahydro-1-(5-izochinolinosulfonylo)-1H- 9 1,4-diazepina lub ich sole mogą występować nie tylko w postaci niesolwatowanej, ale także w postaci hydratów lub solwatów, a niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie postacie krystaliczne tych związków oraz hydraty lub solwaty. [0023] W niniejszym wynalazku "inhibitor anhydrazy węglanowej" odnosi się do środka hamującego anhydrazę węglanową, która odwracalnie katalizuje reakcje uwodnienia CO2 i kwasu węglowego (CO2 + H2O ? H2CO3). Wiadomo, że anhydraza węglanowa ma wiele izoenzymów takich jak typu I i II, i jako inhibitor anhydrazy węglanowej stosowane w niniejszym wynalazku korzystne są selektywne inhibitory anhydrazy węglowej typu II. Przykłady takich inhibitorów anhydrazy węglanowej obejmują brynzolamid, metazolamid, i chlorowodorek tym podobne. dorzolamidu, Spośród acetazolamid, korzystny wymienionych, jest brynzolamid. [0024] Te inhibitory anhydrazy węglanowej są znane jako obniżające ciśnienie wewnątrzgałkowe przez selektywne hamowanie anhydraz węglowych typu II przy najwyższej aktywności w ciałku rzęskowym (Prog. Retin. Eye Res. 2000; Jan 19 (1): 87-112) i w ten sposób tłumią wydzielanie cieczy wodnistej (J. Am. Ophtalmol. 1998 wrzesień; 126(3): 400-408). Związki te można wytwarzać znanymi sposobami, takimi jak, na przykład, metody opisane w WO91/15486, patentach USA nr 4 797 413 i 2 554 816, i tym podobne. Ponadto, jako preparaty okulistyczne mogą być stosowane środki lecznicze na jaskrę i nadciśnienie w gałce ocznej, Japan, takie Ltd.), jak "oftalmiczna zawiesina 1% 1% AZOPT?" (Alcon (Banyu "dooczny roztwór Trusopt?" Pharmaceutical Co, Ltd.) lub tym podobne. 10 [0025] Gdy są inhibitor stosowane kinazy w Rho i inhibitor uzyskuje anhydrazy i węglanowej połączeniu, się silne długotrwałe działanie obniżające ciśnienie w gałce ocznej nawet przy normalnym IOP, jak pokazano w przykładach opisanych poniżej. W związku z tym, lek zawierający wymienione związki jest użyteczny jako środek zapobiegawczy lub lek na jaskrę lub nadciśnienie oczne. Tutaj przykłady rodzajów jaskry obejmują jaskrę prostą z otwartym kątem przesączania, jaskrę z normalnym ciśnieniem, jaskrę z nadmierną formą nadmiernego wydzielania, jaskrę z nadciśnieniem w gałce ocznej, ostrą jaskrę z zamkniętym kątem przesączania, przewlekłą jaskrę z zamkniętym kątem przesączania, łączonym, zespół jaskrę płaskiej w wyniku tęczówki, podawania barwnikową, jaskrę w jaskrę o mechanizmie jaskrę sterydów, jaskrę wyniku pseudoeksfoliacyjną, jaskrę złośliwego, jaskrę amyloidową, nowotworu neowaskularyzacyjną, i tak dalej. Ponadto, nadciśnienie śródgałkowe jest również nazywane "wysokim ciśnieniem w gałce ocznej" nawet w i odnosi się do objawów IOP nienormalnie uszkodzenia objęte wysokich, w jest nerwie wiele przypadku Zakresem braku wyraźnego wzrokowym. niniejszego wynalazku stanów wysokiego IOP takich jak pooperacyjne wysokie IOP. [0026] Środek zapobiegawczy lub lek na jaskrę lub nadciśnienie w gałce ocznej zawierający w kombinacji inhibitor kinazy Rho i inhibitor anhydrazy węglanowej według niniejszego wynalazku mogą być przygotowane w jednej postaci dawkowania, zawierającej skuteczne ilości odpowiednich leków zmieszanych w odpowiedniej proporcji jako lek złożony lub zestaw stosowany przez podawanie 11 preparatów, z których każdy zawiera skuteczną ilość leku równocześnie lub oddzielnie w odstępach czasu. [0027] Wymienione powyżej preparaty mogą być preparatami do podawania pozajelitowego albo do podawania doustnego i mogą być przygotowane w postaci, na przykład, preparatu do podawania do oka, zastrzyku, tabletki, kapsułki, proszku, granulek, roztworu, i tym podobnych. Takie preparaty mogą być wytwarzane znanymi nośników. technikami Korzystnie poprzez preparaty dodanie są odpowiednio między znanych innymi, stosowane, jako preparaty okulistyczne, szczególnie korzystnie jako krople do oczu, i taki preparat do oczu może być wodnymi kroplami do oczu, niewodnymi kroplami do oczu, kroplami do oczu w postaci zawiesiny, kroplami do oczu w postaci emulsji, maścią do oczu i tym podobnymi. Preparat można wytwarzać sposobami wytwarzania znanymi specjalistom do danej w tej postaci dziedzinie, dawkowania nośników, jako kompozycję dodanie jak, na odpowiednią przez takich farmakologicznie dopuszczalnych przykład, środki tonizujące, środki chelatujące, stabilizatory, modyfikatory pH, środki konserwujące, przeciwutleniacze, środki zwiększające potrzebą. [0028] Przykłady takie środków jak i zmieniających trehaloza, alkohole toniczność laktoza, obejmują fruktoza, rozpuszczalność środki zagęszczające, zgodnie z sacharydy, mannitol, glukoza, sorbitol, ksylitol wielowodorotlenowe, takie jak gliceryna, glikol polietylenowy i glikol propylenowy, sole nieorganiczne, takie jak chlorek sodu, chlorek potasu i chlorek wapnia, i tak dalej, a ilość tych związków korzystnie 12 dodawana zawiera się w zakresie od 0 do 5% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji. [0029] Przykłady środków chelatujących obejmują sole EDTA takie jak wersenian disodowy, wersenian wapniowo-disodowy, wersenian trisodowy, wersenian tetrasodowy i wersenian wapnia, tetraoctan etylenodiaminy, kwas nitrylotrioctowy i jego sole, heksametafosforan sodu, kwas cytrynowy i tak dalej, a ilość tych związków korzystnie dodawana zawiera się w zakresie korzystnie od 0 do 0,2% wagowych w przeliczeniu na całkowitą ilość kompozycji. [0030] Przykłady sodu, i środków tym stabilizujących a ilość tych obejmują związków wodorosiarczyn podobne, korzystnie dodawana zawiera się w zakresie korzystnie od 0 do 1% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji. [0031] takie Przykłady jak kwas środków solny, modyfikujących kwas węglowy, pH obejmują octowy, kwasy, kwas kwas cytrynowy, kwas fosforowy, kwas borowy, a ponadto wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu, węglany metali alkalicznych, takie jak węglan sodu lub wodorowęglany, octany metali alkalicznych, takie jak octan sodu, cytryniany metali alkalicznych, takie jak cytrynian sodu, zasady, takie jak trometamol, i tym podobne, a ilość tych związków korzystnie dodawana zawiera się w zakresie korzystnie od 0 do 20% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji. [0032] Przykłady środków konserwujących obejmują kwas sorbowy, sorbinian potasu, estry parahydroksybenzoesanu, takie jak parahydroksybenzoesan metylu, parahydroksybenzoesan etylu, parahydroksybenzoesan propylu i parahydroksybenzoesan butylu, 13 glukonian chlorheksydyny, czwartorzędowe sole amoniowe, takie jak chlorek benzalkoniowy, chlorek benzetoniowy i chlorek cetylopirydyniowy, Polyquad, biguanid alkilopoliaminoetyloglicyna, poliheksametylenu, chlorobutanol, i tym chlorheksydynę, podobne, a ilość tych związków korzystnie dodawana zawiera się w zakresie korzystnie od 0 do 0,2% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji. [0033] Przykłady przeciwutleniaczy obejmują wodorosiarczyn sodu, suchy siarczyn sodu, pirosiarczyn sodu, zatężony mieszany tokoferol, i tym podobne, a ilość tych związków stosowana jako domieszka wynosi, korzystnie od 0 do 0,4% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji. [0034] Przykłady środków zwiększających rozpuszczalność obejmują benzoesan sodu, glicerynę, D-sorbitol, glukozę, glikol propylenowy, poliwinylopirolidon, makrogol, hydroksypropylometylocelulozę, D-mannitol, i tym podobne, a ilość tych związków korzystnie dodawana zawiera się w zakresie korzystnie od 0 do 3% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji. [0035] Przykłady środków zagęszczających obejmują glikol polietylenowy, metylocelulozę, etylocelulozę, karmelozę sodową, gumę ksantanową, sól sodową siarczanu chondroityny, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, poliwinylopirolidon, alkohol poliwinylowy, i tym podobne, a ilość tych związków korzystnie dodawana zawiera się w zakresie korzystnie od 0 do 70% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji. 14 [0036] Preparat oftalmiczny może być wytwarzany, na przykład, przez rozpuszczenie lub zawieszenie pożądanych składników spośród wymienionych związków w wodnym rozpuszczalniku, takim jak wyjałowiona woda oczyszczona lub sól fizjologiczna lub bezwodne rozpuszczalniki, takie jak oleje roślinne, na przykład olej z nasion bawełny, olej sojowy, olej sezamowy, lub olej z orzeszków poddając ziemnych, roztwór przy określonym ciśnieniu osmotycznym na i lub zawiesinę sterylizacji, przykład sterylizacji przez filtrację. Gdy wytwarza się maść do oczu oprócz wyżej wymienionych różnych składników można dodać podłoże do maści. Wspomniany powyżej termin podłoże do maści nie stanowi szczególnego ograniczenia, lecz korzystne przykłady obejmują oleiste podłoża, takie jak wazelina, parafina ciekła i polietylen, podłoża emulsji otrzymane przez emulgowanie fazy olejowej i fazy wodnej ze środkiem powierzchniowo czynnym lub tym podobne, rozpuszczalne w wodzie podłoża zawierające glikol hydroksypropylometylocelulozę, karboksymetylocelulozę, polietylenowy lub tym podobne, i tak dalej. [0037] Gdy środek zapobiegawczy lub lekarstwo na jaskrę lub nadciśnienie w gałce ocznej według niniejszego wynalazku jest w postaci zestawu, może być on zaprojektowany w taki sposób, aby każdy lek, który zawiera inhibitor kinazy Rho lub inhibitor anhydrazy węglanowej, przygotowany jak opisano powyżej, był zapakowany oddzielnie i każdy preparat leku przed użyciem jest wyjmowany z każdego mogą opakowania. być pakowane Ponadto, w oba preparaty kombinacji farmaceutyczne postaci odpowiedniej do stosowania dla każdej dawki. 15 [0038] Dawka środka do zapobiegania lub leczenia jaskry lub nadciśnienia ocznego według niniejszego wynalazku może być różna w zależności od pacjenta, jego masy ciała, wieku, płci, objawów, postaci dawek, liczby dawek, i tym podobnych, ale zwykle dla dorosłych dawka dzienna inhibitora kinazy Rho jest w zakresie od 0,025 do 2000 ?g, korzystnie od 0,1 do 1000 ?g w roztworze do podawania do gałki ocznej, lub w zakresie od 0,1 do 1000 mg w preparacie doustnym lub zastrzyku. Typowa dzienna dawka dla dorosłych inhibitora anhydrazy węglanowej jest w zakresie od 10 do 2000 ?g, korzystnie od 50 do 1000 ?g w roztworze do podawania do gałki ocznej, lub w zakresie od 1 do 1500 mg w doustnym preparacie lub zastrzyku. Liczba dawek nie jest szczególnie ograniczona, ale korzystne jest podawanie leku raz dziennie lub dawkę należy podzielić na kilka razy. Jedną do kilku kropli płynnych kropli do oczu można podawać w jednej dawce. Preparat doustny lub dawkę można podawać raz do kilku razy dziennie. Gdy preparaty są zapakowane w postaci zestawu, poszczególne preparaty mogą być podawane jednocześnie lub w odstępach od 5 minut do 24 godzin. [0039] Niniejszy wynalazek zostanie wyjaśniony bardziej szczegółowo w odniesieniu do następujących przykładów. Jednak, zakres niniejszego wynalazku nie jest ograniczony do tych przykładów. Przykłady Przykład 1 [0040] W celu zbadania Rho przydatności i inhibitora zastosowania anhydrazy kombinacji węglanowej, inhibitora kinazy 16 działanie obniżające ciśnienie w gałce ocznej zwierząt laboratoryjnych porównywano po terapii skojarzonej z wynikami dla każdego z tych leków osobno. 1. Przygotowanie roztworów badanych związków A. Wytworzenie roztworu (S)-(-)-1-(4-fluoro-5- izochinolinosulfonylo)-2-metylo-1,4-homopiperazyny [0041] Dihydrat chlorowodorku (S)-(-)-1-(4-fluoro-5- izochinolinosulfonylo)-2-metylo-1,4-homopiperazyny rozpuszczono w roztworze soli fizjologicznej, po czym roztwór zobojętniono (pH 6,0) przez sodu dodanie w celu soli sodowej diwodorofosforanu i wodorotlenku wytworzenia roztworu (S)-(-)-1-(4o fluoro-5-izochinolinosulfonylo)-2-metylo-1,4-homopiperazyny pożądanym stężeniu. B. Wytwarzanie roztworu heksahydro-1-(5-izochinolinosulfonylo)1H-1,4-diazepiny [0042] Dostępny w handlu "Eril? S" do iniekcji (Asahi Kasei Pharma) stosowano w dostarczonej postaci. C. Wytwarzanie roztworu brynzolamidu [0043] Dostępną w handlu oftalmiczną zawiesinę "Azopt? 1%" (Alcon Japan Ltd.) stosowano w dostarczonej postaci. 2. Metoda badawcza [0044] Działanie obniżające ciśnienie w gałce ocznej badano po zastosowaniu kombinacji (S)-(-)-1-(4-fluoro-5i izochinolinosulfonylo)-2-metylo-1,4-homopiperazyny brynzolamidu. Jako kontrolę, działanie obniżające ciśnienie w gałce ocznej zbadano również po zastosowaniu samego 17 brynzolamidu lub samej (S)-(-)-1-(4-fluoro-5- izochinolinosulfonylo)-2-metylo-1,4-homopiperazyny. Podobnie, działanie obniżające ciśnienie krwi w gałce ocznej badano po skojarzonym zastosowaniu i heksahydro-1-(5brynzolamidu. Jako izochinolinosulfonylo)-1H-1,4-diazepiny kontrolę, zbadano działanie obniżające ciśnienie w gałce ocznej również po zastosowaniu samego brynzolamidu lub samej heksahydro-1-(5-izochinolinosulfonylo)-1H-1,4-diazepiny. A. Leki i zwierzęta wykorzystywane w teście Roztwór (S)-(-)-1-(4-fluoro-5-izochinolinosulfonylo)-2-metylo- 1,4-homopiperazyny: 0,5% roztwór (objętość wkraplana, 50 ?l) [0045] Roztwór heksahydro-1-(5-izochinolinosulfonylo)-1H-1,4chlorowodorku Eril? fasudilu S do do iniekcji (1,5% diazepiny: roztwór wodzian [nazwa handlowa: iniekcji, objętość wkraplana, 50 ?l) Roztwór brynzolamidu: roztwór oftalmiczny brynzolamidu ([nazwa handlowa: zawiesina oftalmiczna Azopt? 1%], objętość wkraplana, 50 ?l) Zwierzęta laboratoryjne: japońskie białe króliki (samce królików JW, 5 zwierząt w grupie) B. Podawanie leków i pomiar (1) podawanie dwóch leków w kombinacji [0046] 1) jedną kroplę 0,4% roztworu handlowa: oftalmicznego oftalmiczny chlorowodorku Benoxil oksybuprokainy (nazwa roztwór 0,4%) wkroplono do obu oczu zwierząt laboratoryjnych w celu przeprowadzenia znieczulenia miejscowego (dane pokazano tylko dla zakroplonych oczu). 18 2) ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) mierzono bezpośrednio przed podaniem roztworu badanego związku jako wyjściowe IOP. 3) Roztwór brynzolamidu a wkraplano do jednego roztwór oka zwierząt laboratoryjnych, następnie wkraplano (S)-(-)-1-(4do fluoro-5-izochinolinosulfonylo)-2-metylo-1,4-homopiperazyny tego samego oka. 4) Po 1 godzinie, 2 godzinach, 3 godzinach, 4 godzinach i 5 godzinach od zakroplenia obu leków, po jednej kropli 0,4% roztworu oftalmicznego chlorowodorku oksybuprokainy wprowadzono do każdego oka w celu przeprowadzenia znieczulenia miejscowego, i mierzono IOP. (2) Podawanie każdego z leków osobno [0047] Wkraplano roztwór samej (S)-(-)-1-(4-fluoro-5lub roztwór izochinolinosulfonylo)-2-metylo-1,4-homopiperazyny samego brynzolamidu, a następnie przeprowadzono testy w tych samych czasach wykonywania pomiarów od podania jak w opisanym powyżej teście z zastosowaniem kombinacji. [0048] Roztwór i heksahydro-1-(5-izochinolinosulfonylo)-1H-1,4brynzolamidu czynnych podawano w taki w połączeniu sam sposób, lub jak diazepiny każdą z roztwór substancji osobno powyżej w punkcie (1) i (2). 3. Wyniki i dyskusja [0049] Wyniki badań przedstawiono na Fig. 1 i Fig. 2. IOP zostały pokazane jako zmiany (średnia ? błąd standardowy) względem wyjściowego IOP. Jak pokazano na Fig. 1, wyjątkowo skuteczne działanie obniżające ciśnienie w gałce ocznej obserwowano przy podawaniu (S)-(-)-1-(4-fluoro-5-izochinolinosulfonylo)-2-metylo-1,4- 19 homopiperazyny oraz grupy brynzolamidowej w porównaniu do tych grup, w których zwierzęta poddawano terapii pojedynczym lekiem, czyli grupy otrzymującej tylko (S)-(-)-1-(4-fluoro-5i grupy izochinolinosulfonylo)-2-metylo-1,4-homopiperazynę otrzymującej tylko brynzolamid. Ponadto, działanie utrzymuje się w grupie otrzymującej leczenie skojarzone, nawet po 3 lub 4 godzinach, gdy działanie obniżające ciśnienie w gałce ocznej zanikło w poszczególnych grupach otrzymujących osobno każdy z leków, co wykazuje lepsze przedłużenie działanie. [0050] Podobnie w gałce na Fig. 2, lepsze w działanie grupie obniżające otrzymującej i każdy z ciśnienie ocznej obserwowano heksahydro-1-(5-izochinolinosulfonylo)-1H-1,4-diazepinę brynzolamid leków, niż w w grupach grupie otrzymujących pojedynczo czyli otrzymującej samą i w heksahydro-1-(5otrzymującej otrzymującej izochinolinosulfonylo)-1H-1,4-diazepinę sam brynzolamid. Ponadto, ponieważ grupie grupie leczenie skojarzone działanie leków utrzymuje się nawet po 4, a nawet po 5 godzinach, gdy zanika działanie obniżające ciśnienie w gałce ocznej u zwierząt z grup poddanych leczeniu pojedynczo każdym z leków, co wskazuje na lepsze przedłużenie działania. [0051] Wyniki te wykazały, że silne działanie obniżające ciśnienie w gałce ocznej oraz dłuższe przedłużone działanie można uzyskać dzięki zastosowaniu w kombinacji brynzolamidu i (S)-(-)-1-(4-fluoro-5-izochinolinosulfonylo)-2-metylo-1,4homopiperazyny 1,4-diazepiny. lub heksahydro-1-(5-izochinolinosulfonylo)-1H- 23178/PE/13 EP 1 905 452 B1 Zastrzeżenia patentowe 1. Środek w kombinacji węglanowej. 2. Środek zapobiegawczy lub lek na jaskrę według zastrz. 1, w którym inhibitorem kinazy Rho jest (S)-(-)-1-(4-fluoro-5zapobiegawczy inhibitor lub lek Rho na i jaskrę inhibitor zawierający anhydrazy kinazy izochinolinosulfonylo)-2-metylo-1,4-homopiperazyna lub jej sól, lub solwat. 3. Środek zapobiegawczy lub lek na jaskrę według zastrz. 1 albo 2, w którym inhibitorem anhydrazy węglanowej jest brynzolamid. 4. Środek zapobiegawczy lub lek na jaskrę według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 3, który jest lekiem złożonym. 5. Środek któregokolwiek zawierającym zapobiegawczy z lek zastrzeżeń zawierający lub 1 do lek 3, na który jaskrę jest Rho według zestawem i lek inhibitor kinazy zawierający inhibitor anhydrazy węglanowej. 6. Środek ocznej zapobiegawczy w lub lek na nadciśnienie w gałce Rho zawierający kombinacji inhibitor kinazy i inhibitor anhydrazy węglanowej. 7. Środek zapobiegawczy lub lek na nadciśnienie w gałce ocznej według zastrz. 6, w którym inhibitorem kinazy Rho jest (S)-(-)-1-(4-fluoro-5-izochinolinosulfonylo)-2-metylo-1,4homopiperazyny lub jej sól, lub jej solwat. 21 8. Środek ocznej zapobiegawczy zastrzeżeń lub 6 lek albo na 7, nadciśnienie w którym w gałce według inhibitorem anhydrazy węglanowej jest brynzolamid. 9. Środek zapobiegawczy lub lek na nadciśnienie w gałce ocznej według dowolnego z zastrzeżeń od 6 do 8, który jest lekiem złożonym. 10. Środek zapobiegawczy lub lek na nadciśnienie w gałce ocznej według dowolnego z zastrzeżeń od 6 do 8, który jest zestawem obejmującym lek zawierający inhibitor kinazy Rho i lek zawierający inhibitor anhydrazy węglanowej. 11. anhydrazy Zastosowanie węglanowej inhibitora w kinazy do Rho i inhibitora środka połączeniu wytwarzania zapobiegawczego lub leku na jaskrę. 12. anhydrazy Zastosowanie węglanowej lub inhibitora w leku kinazy do Rho i inhibitora środka ocznej. połączeniu na wytwarzania w gałce zapobiegawczego nadciśnienie 23178/PE/13 Obniżenie ciśnienia śródgałkowego (IOP) Obniżenie ciśnienia śródgałkowego (IOP) Fig. 1 Fig. 2 Czas Czas EP 1 905 452 B1 23178/PE/13 DOKUMENTY PRZYTOCZONE W OPISIE EP 1 905 452 B1 Lista przytoczonych przez Zgłaszającego dokumentów została zamieszczona wyłącznie do informacji czytelnika i nie stanowi części składowej europejskiego dokumentu patentowego. Została ona zestawiona z największą starannością; EUP nie ponosi jednakże żadnej odpowiedzialności za ewentualne błędy lub braki. Literatura patentowa przytoczona w opisie ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? WO JP JP WO JP JP WO WO WO WO WO WO WO 0009162 A [0009] 11349482 A [0009] [0016] 2726672 B [0009] 0238158 A [0009] 2004182723 A [0009] 2004107335 A [0009] 0537198 A [0016] 0537197 A [0016] 0535501 A [0016] 0535506 A [0016] 0535503 A [0016] 0534866 A [0016] 0484813 A [0016] ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? JP WO WO WO WO WO WO WO JP WO US US 2004250410 A [0016] 0439796 A [0016] 0422541 A [0016] 0359913 A [0016] 0362227 A [0016] 0168607 A [0016] 0156988 A [0016] 9920620 A [0016] [0018] 61227581 A [0019] 9115486 A [0024] 4797413 A [0024] 2554816 A [0024] Literatura niepatentowa przytoczona w opisie ? Journal of the Eye, 1998, vol. 15 (4), 481-485 [0009] ? Annu. Meet. Assoc. Res. Vision Ophthalmol., 01 May 2005 [0016] ? IOVS, 2001, vol. 42 (1), 137- [0020] 144 [0009] ? IOVS, 2001, vol. 42 (5), 1029-1037 [0009] ? Biochem. Biophys. Res. Commun., 1999, vol. 262 (1), 211-215 [0016] ? BIO Clinica, 2002, vol. 17, 1191-1194 [0016] ? The 4th Int. Symp. Ocular Pharmacol. Pharm., 28 February 2002 [0016] [0020] ? BIO Clinica, 2002, vol. 17 (13), 1191-1194 [0020] ? Prog. Retin. Eye Res., January 2000, vol. 19 (1),87-112 [0024] ? Am. J. Ophthalmol., September 1998, [0024] vol. 126 (3), 400-408























ANKIETA

Jak oceniasz nowe technologie na mundialu?

Grupy dyskusyjne