Money.plTechnologie dla biznesuPrzemysłPatentyEP 1965768 T3
Wyszukiwarka patentów
  • od
  • do
Patent EP 1965768 T3


EP 1965768 T3

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1965768 T3 (13) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 12.12.2006 06839331.3 (51) Int. Cl. A61K31/445 A61K9/16 (2006.01) (2006.01) (97) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (54) Tytuł wynalazku: O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 13.05.2009 Europejski Biuletyn Patentowy 2009/20 EP 1965768 B1 Zawiesinowa formulacja feksofenadyny (30) Pierwszeństwo: US20050750303P 14.12.2005 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 10.09.2008 Europejski Biuletyn Patentowy 2008/37 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 30.11.2009 Wiadomości Urzędu Patentowego 11/2009 (73) Uprawniony z patentu: Sanofi-Aventis U.S. LLC, Bridgewater, US (72) Twórca (y) wynalazku: TRAN Vinh, Leawood, US AGRAWALA Prafulla, Kendall Park, US CHRZAN Kazimierz, New Hope, US HARIBHAKTI Rajiv, Churchville, US MERMEY Matthew, Leawood, US PORCELLO Curtis J., Ewing, US SILVEY Gary Lee, Overland Park, US PL/EP 1965768 T3 (74) Pełnomocnik: Przedsiębiorstwo Rzeczników Patentowych Patpol Sp. z o.o. rzecz. pat. Hawrylak Jolanta 02-770 Warszawa 130 skr. poczt. 37 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich). EP 1 965 768 B1 Opis DZIEDZINA WYNALAZKU [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy wodnej zawiesinowej formulacji dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I. TŁO WYNALAZKU [0002] Feksofenadyna, oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, są użyteczne jako środki przeciwhistaminowe jak ujawniono w publikacji patentu USA o numerze US-4,254,129 oraz publikacji zgłoszenia US 2002-0193603-A1. Chlorowodorek feksofenadyny jest handlowo dostępny w wielu stałych postaciach dawkowania, w tym jako kapsułki o natychmiastowym uwalnianiu, tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, oraz tabletki o przedłużonym uwalnianiu. Jednak brak ujawnienia, postaci wodnej zawiesinowej formulacji feksofenadyny, albo dehydratowanej obojniaczojonowej krystalicznej postaci feksofenadyny. Także brak ujawnienia w odniesieniu do jakiejkolwiek zawiesinowej formulacji, jako szczególnie odpowiedniej dla łatwego dozowania dzieciom, albo dla dozowania dorosłym mającym problemy z połykaniem kapsułek i tabletek, jaką byłaby zawiesinowa formulacja według niniejszego wynalazku. KRÓTKI OPIS WYNALAZKU [0003] Niniejszy wynalazek dotyczy wodnej farmaceutycznej zawiesiny, buforowanej do wartości pH około 4.25 do około 9.43, zawierającej, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.03% do około 4.80% dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I o wzorze (I) mającego wielkość cząstek mniejszą niż około 280 ?m dla co najmniej około 90% dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I; około 0.01 % do około 0.20% środka zwilżającego; środek zawieszający wybrany spośród około 0.10% do około 0.50% hydrokoloidowej gumy, albo około 0.1% do około 1.0% hydroksyetylocelulozy; układ słodzący zawierający: około 5% do około 40% sacharozy, albo inwertowanej sacharozy; oraz 0% do około 40% ksylitolu, sorbitolu, albo roztworu sorbitolu, albo roztworu maltitolu; pod warunkiem, że stosunek ilościowy (sacharoza, albo inwertowana sacharoza) : (ksylitol, sorbitol, albo roztwór sorbitolu, albo roztwór maltitolu) jest równy, albo większy niż około 1:1; oraz układ konserwujący zawierający: około 0.010% do około 0.058% propyloparabenu, soli sodowej propyloparabenu, albo soli potasowej propyloparabenu; oraz około 0.0005% do około 0.0350% butyloparabenu, albo soli sodowej butyloparabenu. [0004] Niniejszy wynalazek jest bardziej dokładnie omówiony za pomocą poniższych figur oraz poniższego szczegółowego opisu. KRÓTKI OPIS RYSUNKÓW [0005] 1 EP 1 965 768 B1 Figura 1 przedstawia widmo NMR w stanie stałym zawieszonej feksofenadyny po dodaniu bezwodnego chlorowodorku feksofenadyny w Postaci I do buforowanego roztworu podczas procesu wytwarzania, bezwodnego chlorowodorku feksofenadyny w Postaci I, oraz dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I. Figura 2 przedstawia wzór dyfrakcji proszkowej promieniami X zawieszonej feksofenadyny po dodaniu bezwodnego chlorowodorku feksofenadyny w Postaci I do buforowanego roztworu podczas procesu wytwarzania, oraz dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I. Figura 3 przedstawia widmo w podczerwieni z transformacją Fourier?a dla bezwodnego chlorowodorku feksofenadyny w Postaci I. Figura 4 przedstawia widmo w podczerwieni z transformacją Fourier?a dla dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I. SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU [0006] Definicje, określenia [0007] Jak stosowano powyżej, oraz w niniejszym opisie wynalazku, poniższe określenia, jeżeli nie podano inaczej, powinny być rozumiane jako mające następujące znaczenia. [0008] "Odpowiednia równoważna ilość hydratu wodoro(orto)fosforanu potasu" oznacza ilość uwodnionej postaci wodoro(orto)fosforanu potasu jaka jest równoważna odpowiedniej ilości wymaganego wodoro(orto)fosforanu sodu dla dostosowania wartości pH zawiesiny. [0009] "90% CI" oznacza 90% przedział ufności. [0010] "Odpowiednia równoważna ilość hydratu diwodoro(orto)fosforanu sodu" oznacza ilość uwodnionej postaci diwodoro(orto)fosforanu sodu jaka jest równoważna odpowiedniej wymaganej ilości diwodoro(orto)fosforanu sodu dla dostosowania wartości pH zawiesiny. [0011] "Odpowiednia równoważna ilość hydratu wodoro(orto)fosforanu sodu" oznacza ilość uwodnionej postaci wodoro(orto)fosforanu sodu jaka jest równoważna odpowiedniej wymaganej ilości wodoro(orto)fosforanu sodu dla dostosowania wartości pH zawiesiny. [0012] "AUC(0-?)" oznacza obszar pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu ekstrapolowaną do nieskończoności. [0013] "Cmax" oznacza maksymalne stężenie w osoczu. [0014] "Układ buforujący" jest stosowany do dostosowania wartości pH zawiesiny dla zminimalizowania rozpuszczalności składnika feksofenadyny, i dla utrzymywania tej feksofenadyny jako dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I przez minimum około 18 miesięcy; bardziej korzystnie przez co najmniej około 24 miesięcy. Przykłady układu buforującego obejmują układ (kwas cytrynowy /wodoro(orto)fosforan sodu, albo hydrat wodoro(orto)fosforanu sodu), układ (kwas bursztynowy /wodorotlenek sodowy), układ (kwas cytrynowy /cytrynian sodowy, hydrat cytrynianu sodowego, albo cytrynian potasowy), układ (kwas maleinowy /wodorotlenek sodowy), układ (kwas fumarowy /wodorotlenek sodowy), (diwodoro(orto)fosforan sodu, hydrat diwodoro(orto)fosforanu sodu, albo diwodoro(orto)fosforan potasu/wodoro(orto)fosforan sodu, hydrat wodoro(orto)fosforanu sodu, wodoro(orto)fosforan potasu, albo hydrat wodoro(orto)fosforanu potasu), w szczególności (diwodoro(orto)fosforan sodu, hydrat diwodoro(orto)fosforanu sodu, albo diwodoro(orto)fosforan potasu/wodoro(orto)fosforan sodu, hydrat wodoro(orto)fosforanu sodu, wodoro(orto)fosforan potasu, albo hydrat wodoro(orto)fosforanu potasu), bardziej korzystnie układ (diwodoro(orto)fosforan sodu, albo hydrat diwodoro(orto)fosforanu sodu /wodoro(orto)fosforan sodu, albo hydrat wodoro(orto)fosforanu sodu), nawet bardziej korzystnie układ (monohydrat diwodoro(orto)fosforanu /heptahydrat wodo- 2 EP 1 965 768 B1 ro(orto)fosforanu sodu). [0015] "CV%" oznacza współczynnik zmienności. [0016] "Średnia geometryczna LS" oznacza średnią geometryczną najmniejszych kwadratów. [0017] "Roztwór maltitolu" oznacza wodny roztwór uwodnionej, w szczególności hydrolizowanej skrobi, zawierający więcej niż około 50% wagowo/wagowo D-maltitolu (C12H24011), i normalnie więcej niż 90% wagowo/wagowo D-maltitolu oraz mniej niż około 16% wagowo/wagowo D-sorbitolu (C6H1406). Jest także znany jako syrop uwodnionej glukozy (nazwa generyczna). Ogólnie zawiera D-maltitol, razem z D-sorbitolem oraz uwodornionymi oligo- oraz polisacharydami. [0018] "Wielkość cząstek" jest określana z wykorzystaniem mało kątowego rozpraszania światła laserowego (LALLS), i jest obliczana jako średnica równoważna na testowej próbce. Rozkład wielkości cząstek jest opisywany jako objętościowy % powyżej, albo poniżej określonej średnicy. Na przykład Dv10, Dv50 oraz Dv90 odpowiadają, odpowiednio, średnicy cząstek z których 10, 50 i 90% całkowitej objętościowej dystrybucji wielkości cząstek jest poniżej podanej średnicy. [0019] "Poloxamer" oznacza kopolimer blokowy ?-hydro-?hydroksypoli(oksyetlenen)poli(oksypropylen)poli(oksyetylen). Przykłady Poloxameru obejmują Poloxamer 407 oraz Poloxamer 188. [0020] "Diwodoro(orto)fosforan potasu" oznacza KH2PO4. [0021] "Wodoro(orto)fosforan potasu" oznacza K2HPO4. [0022] "Hydrat wodoro(orto)fosforanu potasu" obejmuje, na przykład, trihydrat wodoro(orto)fosforanu potasu, oraz heksahydrat wodoro(orto)fosforanu potasu. [0023] "Diwodoro(orto)fosforan sodu" oznacza NaH2PO4. [0024] "Hydrat diwodoro(orto)fosforanu sodu" obejmuje, na przykład, monohydrat diwodoro(orto)fosforanu sodu, oraz dihydrat diwodoro(orto)fosforanu sodu. [0025] "Wodoro(orto)fosforan sodu" oznacza Na2HPO4. [0026] "Hydrat wodoro(orto)fosforanu sodu" obejmuje, na przykład, dihydrat wodoro(orto)fosforanu sodu, heptahydrat wodoro(orto)fosforanu sodu, oraz dodekahydrat wodoro(orto)fosforanu sodu. [0027] "Roztwór sorbitolu" obejmuje roztwór sorbitolu USP, oraz roztwór sorbitolu niekrystalizujący NF, jak zdefiniowane w publikacji U.S. Pharmacopoeia. Roztwór sorbitolu USP jest wodnym roztworem zawierający nie mniej niż 64% D-sorbitolu (normalnie oznaczany jako 70%). Roztwór sorbitolu niekrystalizujący NF jest wodnym roztworem zawierającym nie mniej niż 45% D-sorbitolu. Szczegółowe wykonania wynalazku [0028] W odniesieniu do niniejszym opisanego wynalazku, poniżej przedstawiono jego szczególne rozwiązania. [0029] Szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, w której układ konserwujący ponadto zawiera około 0.06% do około 0.26% edetenianu disodowego, około 0.01% do około 0.27% kwasu benzoesowego, albo benzoesanu sodu, około 0.01% do około 0.30% kwasu sorbinowego, albo sorbinianu potasu, albo około 0.10% do około 1.50% alkoholu benzylowego. [0030] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina; w której wartość pH wynosi około 5.00 do około 8.00; albo bardziej korzystnie 5.80 do około 7.00. [0031] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, w której wielkość cząstek jest mniejsza niż około 50 ?m; albo bardziej korzystnie 40 ?m; dla co najmniej około 90% dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I. 3 EP 1 965 768 B1 [0032] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, w której dihydrat obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I stanowi, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.60% do około 1.20%; bardziej korzystnie około 0.6%. [0033] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, w której środek zwilżający stanowi, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.01% do około 0.05%; bardziej korzystnie około 0.02% do około 0.05%. [0034] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, w której hydrokoloidowa guma stanowi, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.23% do około 0.45%; bardziej korzystnie około 0.35% do około 0.45%. [0035] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, w której hydrokoloidową gumę stanowi guma ksantanowa. [0036] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, w której hydroksyetyloceluloza stanowi, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.20% do około 0.4%;, albo bardziej korzystnie około 0.2% do około 0.3%. [0037] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, w której ksylitol, sorbitol, albo roztwór sorbitolu, albo roztwór maltitolu, stanowi, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), 0% do około 20%; bardziej korzystnie około 10% do około 20%; albo nawet bardziej korzystnie około 10%. [0038] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, w której sacharoza, albo inwertowana sacharoza stanowi, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 10% do około 40%; bardziej korzystnie około 10% do około 20%; albo nawet bardziej korzystnie około 20%. [0039] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, w której układ słodzący zawiera ksylitol oraz sacharozę. [0040] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, w której układ słodzący zawiera ksylitol oraz sacharozę, oraz stosunek ilościowy sacharoza: ksylitol wynosi około 2:1. [0041] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, w której układ słodzący zawiera, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), 0% do około 20% ksylitolu, oraz około 10% do około 40% sacharozy. [0042] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, w której układ słodzący zawiera, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 10% do około 20% ksylitolu, oraz 10% do około 20% sacharozy. [0043] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, w której układ słodzący zawiera, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 20% sacharozy, oraz około 10% ksylitolu. [0044] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, w której stosunek ilościowy (sacharoza, albo inwertowana sacharoza) : (ksylitol, sorbitol, albo roztwór sorbitolu, albo roztwór maltitolu) wynosi około 1:1 to 2:1. [0045] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, w której stosunek ilościowy (sacharoza, albo inwertowana sacharoza) : (ksylitol, sorbitol, albo roztwór sorbitolu, albo roztwór maltitolu) wynosi około 2:1. [0046] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, w której stosunek ilościowy (sacharoza, albo inwertowana sacharoza) : (ksylitol, sorbitol, albo roztwór sorbitolu, albo roztwór maltitolu) wynosi około 1:1. [0047] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, w której propy- 4 EP 1 965 768 B1 loparaben, sól sodowa propyloparabenu, albo sól potasowa propyloparabenu stanowi, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.014% do około 0.048%; bardziej korzystnie 0.027% do około 0.04%. [0048] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, w której butyloparaben, albo sól sodowa butyloparabenu stanowi, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.0008% do około 0.0240%; bardziej korzystnie około 0.014% do około 0.020%. [0049] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, w której edetenian disodowy stanowi, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.10% do około 0.18%, w szczególności około 0.12% do około 0.18%. [0050] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, w której układ konserwujący zawiera propyloparaben, butyloparaben oraz edetenian disodowy. [0051] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, w której kwas benzoesowy, albo benzoesan sodu, stanowi, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.10% do około 0.20%; bardziej korzystnie około 0.12% do około 0.18%. [0052] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina; w której kwas sorbinowy, albo sorbinian potasowy, stanowi, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.10% do około 0.22%; bardziej korzystnie około 0.12% do około 0.20%. [0053] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, w której alkohol benzylowy stanowi; liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.25% do około 1.00%; bardziej korzystnie około 0.25% do około 0.50%. [0054] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, w której do buforowania stosuje się układu buforujący zawierający, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.06% do około 1.05% diwodoro(orto)fosforanu sodu, albo odpowiedniej równoważnej ilości hydratu diwodoro(orto)fosforanu sodu, albo około 0.069% do około 1.190% diwodoro(orto)fosforanu potasu; oraz około 0.30% do około 2.69% wodoro(orto)fosforanu sodu, albo odpowiedniej równoważnej ilości hydratu wodoro(orto)fosforanu sodu, albo około 0.39% do około 3.30% wodoro(orto)fosforanu potasu, albo odpowiedniej równoważnej ilości hydratu wodoro(orto)fosforanu potasu. [0055] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, w której do buforowania stosuje się układu buforujący zawierający liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.22% do około 0.87% diwodoro(orto)fosforanu sodu, albo odpowiedniej równoważnej ilości hydratu diwodoro(orto)fosforanu sodu, albo około 0.25% do około 0.99% diwodoro(orto)fosforanu potasu; oraz około 0.32% do około 1.15% wodoro(orto)fosforanu sodu, albo odpowiedniej równoważnej ilości hydratu wodoro(orto)fosforanu sodu, albo około 0.39% do około 1.41 % wodoro(orto)fosforanu potasu, albo odpowiedniej równoważnej ilości hydratu wodoro(orto)fosforanu potasu. [0056] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, w której do buforowania stosuje się układu buforujący zawierający, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.65% do około 0.87% diwodoro(orto)fosforanu sodu, albo odpowiedniej równoważnej ilości hydratu diwodoro(orto)fosforanu sodu, albo około 0.74% do około 0.99% diwodoro(orto)fosforanu potasu; oraz około 0.32% do około 0.67% wodoro(orto)fosforanu sodu, albo odpowiedniej równoważnej ilości hydratu wodoro(orto)fosforanu sodu, albo około 0.39% do około 0.82% wodoro(orto)fosforanu potasu, albo odpowiedniej równoważnej ilości hydratu wodoro(orto)fosforanu potasu. [0057] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, w której do buforowania stosuje się układu buforujący zawierający, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), 5 EP 1 965 768 B1 około 0.06% do około 1.05% diwodoro(orto)fosforanu sodu, albo odpowiedniej równoważnej ilości hydratu diwodoro(orto)fosforanu sodu; oraz około 0.32% do około 2.69% wodoro(orto)fosforanu sodu, albo odpowiedniej równoważnej ilości hydratu wodoro(orto)fosforanu sodu. [0058] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, w której do buforowania stosuje się układu buforujący zawierający, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.22% do około 0.87% diwodoro(orto)fosforanu sodu, albo odpowiedniej równoważnej ilości hydratu diwodoro(orto)fosforanu sodu; oraz około 0.32% do około 1.15% wodoro(orto)fosforanu sodu, albo odpowiedniej równoważnej ilości hydratu wodoro(orto)fosforanu sodu. [0059] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, w której do buforowania stosuje się układu buforujący zawierający, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.65% do około 0.87% diwodoro(orto)fosforanu sodu, albo odpowiedniej równoważnej ilości hydratu diwodoro(orto)fosforanu sodu; oraz około 0.32% do około 0.67% wodoro(orto)fosforanu sodu, albo odpowiedniej równoważnej ilości hydratu wodoro(orto)fosforanu sodu. [0060] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina; w której do buforowania stosuje się układu buforujący zawierający, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.07% do około 1.20% monohydratu diwodoro(orto)fosforanu sodu, oraz około 0.60% do około 5.08% heptahydratu wodoro(orto)fosforanu sodu. [0061] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, w której do buforowania stosuje się układu buforujący zawierający, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.26% do około 1.00% monohydratu diwodoro(orto)fosforanu sodu, oraz około 0.60% do około 2.17% heptahydratu wodoro(orto)fosforanu sodu. [0062] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, w której do buforowania stosuje się układu buforujący zawierający liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.75% do około 1.00% monohydratu diwodoro(orto)fosforanu sodu, oraz około 0.60% do około 1.25% heptahydratu wodoro(orto)fosforanu sodu. [0063] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, w której środkiem zwilżającym jest niejonowy środek powierzchniowo czynny, taki jak Poloxamer 407 oraz Poloxamer 188. [0064] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, która ewentualnie ponadto zawiera, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.1% do około 3.0%; bardziej korzystnie około 1.0% do około 2.0%; albo nawet bardziej korzystnie około 1.5% do około 2.0% mikrokrystalicznej celulozy. [0065] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, która ewentualnie ponadto zawiera, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.01% do około 0.20%; bardziej korzystnie około 0.012% do około 0.13%; albo nawet bardziej korzystnie około 0.05% do około 0.10% sacharyny. [0066] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, która ewentualnie ponadto zawiera, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.01% do około 1.00%; bardziej korzystnie około 0.01% do około 0.50%; albo nawet bardziej korzystnie około 0.01% do około 0.10%, albo ace- 6 EP 1 965 768 B1 sulfamu potasowego, albo sukralozy. [0067] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, która ewentualnie ponadto zawiera, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.1% do około 15.0%; bardziej korzystnie około 1.0% do około 100%; albo nawet bardziej korzystnie około 2.5% do około 5.0% korozpuszczalnika, takiego jak glikol propylenowy. [0068] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina; która ewentualnie ponadto zawiera, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), 0% do około 4%; bardziej korzystnie 0% do około 2%; albo nawet bardziej korzystnie 0% do około 1% ko-rozpuszczalnika, takiego jak glikol polietylenowy 200, glikol polietylenowy 300, albo glikol polietylenowy 400. [0069] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, która ewentualnie ponadto zawiera, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), 0% do około 0.50%; bardziej korzystnie 0% do około 0.10%; albo nawet bardziej korzystnie około 0.05% do około 0.10% środka zmętniającego, takiego jak dwutlenek tytanu. [0070] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, która ewentualnie ponadto zawiera, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.20% do około 0.70%; bardziej korzystnie około 0.30% do około 0.45%; albo nawet bardziej korzystnie około 0.40% do około 0.45% środka smakowo-zapachowego, takiego jak sztuczny kremowy aromat malinowy, albo sztuczny kremowy aromat pomarańczowy. [0071] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, zbuforowana do wartości pH około 5.80 do około 7.00, zawierająca, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.60% dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I mającego wielkość cząstek mniejszą niż około 40 ?m dla co najmniej około 90% dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I, około 2.5% glikolu propylenowego, około 0.15% edetenianu disodowego, około 0.034% propyloparabenu, około 0.017% butyloparabenu, około 0.35% gumy ksantanowej, około 0.05% Poloxameru 407, około 1.25% heptahydratu wodoro(orto)fosforanu sodu, około 0.75% monohydratu diwodoro(orto)fosforanu sodu, około 20% sacharozy, oraz około 10% ksylitolu. [0072] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, zbuforowana do wartości pH około 5.80 do około 7.00, zawierająca, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.60% dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I mającego wielkość cząstek mniejszą niż około 40 ?m dla co najmniej około 90% dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I, około 2.5% glikolu propylenowego, około 0.15% edetenianu disodowego, około 0.034% propyloparabenu, około 0.017% butyloparabenu, około 0.35% gumy ksantanowej, około 0.05% Poloxameru 407, około 1.25% heptahydratu wodoro(orto)fosforanu sodu, około 0.75% monohydratu diwodoro(orto)fosforanu sodu, około 20% sacharozy, około 10% ksylitolu, oraz około 0.1% dwutlenku tytanu. [0073] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, zbuforowana do wartości pH około 5.80 do około 7.00, zawierająca, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.60% dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I mającego wielkość cząstek mniejszą niż około 40 ?m dla co najmniej około 90% dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I, około 2.5% glikolu propylenowego, około 0.15% edetenianu disodowego, około 0034% propyloparabenu, około 0.017% butyloparabenu, około 0.35% gumy ksantanowej, około 0.05% Poloxameru 407, około 1.25% heptahydratu wodoro(orto)fosforanu sodu, około 0.75% monohydratu diwodoro(orto)fosforanu sodu, około 20% sacharozy, około 10% ksylitolu, około 0.1% dwutlenku tytanu, oraz około 0.4% kremowego aromatu malinowego. 7 EP 1 965 768 B1 [0074] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, zbuforowana do wartości pH około 5.80 do około 7.00, zawierająca, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.60% dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I mającego wielkość cząstek mniejszą niż około 40 ?m dla co najmniej około 90% dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I, około 2.5% glikolu propylenowego, około 0.15% edetenianu disodowego, około 0.034% propyloparabenu, około 0.017% butyloparabenu, około 0.35% gumy ksantanowej, około 0.05% Poloxameru 407, około 1.25% heptahydratu wodoro(orto)fosforanu sodu, około 0.75% monohydratu diwodoro(orto)fosforanu sodu; około 10% sacharozy, oraz około 10% ksylitolu. [0075] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, zbuforowana do wartości pH około 5.80 do około 7.00, zawierająca, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.60% dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I mającego wielkość cząstek mniejszą niż około 40, ?m dla co najmniej około 90% dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I, około 2.5% glikolu propylenowego, około 0.15% edetenianu disodowego, około 0.034% propyloparabenu, około 0.017% butyloparabenu, około 0.35% gumy ksantanowej, około 0.05% Poloxameru 407, około 1.25% heptahydratu wodoro(orto)fosforanu sodu; około 0.75% monohydratu diwodoro(orto)fosforanu sodu, około 10% sacharozy, około 10% ksylitolu, oraz około 0.1% dwutlenku tytanu. [0076] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, zbuforowana do wartości pH około 5.80 do około 7.00, zawierająca, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.60% dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I mającego wielkość cząstek mniejszą niż około 40 gum dla co najmniej około 90% dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I, około 2.5% glikolu propylenowego, około 0.15% edetenianu disodowego, około 0.034% propyloparabenu, około 0.017% butyloparabenu, około 0.35% gumy ksantanowej, około 0.05% Poloxameru 407, około 1.25% heptahydratu wodoro(orto)fosforanu sodu, około 0.75% monohydratu diwodoro(orto)fosforanu sodu, około 10% sacharozy, około 10% ksylitolu, około 0.1% dwutlenku tytanu, oraz około 0.4% kremowego aromatu malinowego. [0077] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, zbuforowana do wartości pH około 5.80 do około 7.00, zawierająca, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml); około 0.60% dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I mającego wielkość cząstek mniejszą niż około 40 ?m dla co najmniej około 90% dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I, około 2.5% glikolu propylenowego; około 0.15% edetenianu disodowego, około 0.034% propyloparabenu, około 0.017% butyloparabenu, około 0.35% gumy ksantanowej, około 0.05% Poloxameru 407, około 1.25% heptahydratu wodoro(orto)fosforanu sodu, około 0.75% monohydratu diwodoro(orto)fosforanu sodu, około 20% sacharozy, oraz około 10% roztwór sorbitolu. [0078] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, zbuforowana do wartości pH około 5.80 do około 7.00, zawierająca, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.60% dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I mającego wielkość cząstek mniejszą niż około 40 ?m dla co najmniej około 90% dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I, około 2.5% glikolu propylenowego, około 0.15% edetenianu disodowego, około 0.034% propyloparabenu, około 0.017% butyloparabenu, około 0.35% gumy ksantanowej, około 0.05% Poloxameru 407, około 1.25% heptahydratu wodoro(orto)fosforanu sodu, około 0.75% monohydratu diwodoro(orto)fosforanu sodu, około 20% sacharozy, około 10% roztwór sorbitolu, oraz około 0.1% dwutlenku tytanu. [0079] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina, zbuforowana do wartości pH około 5.80 do około 7.00, zawierająca, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.60% 8 EP 1 965 768 B1 dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I mającego wielkość cząstek mniejszą niż około 40 ?m dla co najmniej około 90% dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I, około 2.5% glikolu propylenowego, około 0.15% edetenianu disodowego, około 0.034% propyloparabenu, około 0.017% butyloparabenu, około 0.35% gumy ksantanowej, około 0.05% Poloxameru 407, około 1.25% heptahydratu wodoro(orto)fosforanu sodu, około 0.75% monohydratu diwodoro(orto)fosforanu sodu, około 10% sacharozy, około 20% roztworu sorbitolu, około 0.1% dwutlenku tytanu, oraz około 0.4% kremowego aromatu malinowego. [0080] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina zawierająca, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.60% dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I, około 2.5% glikolu propylenowego, około 0.042% propyloparabenu, około 0.021% butyloparabenu, około 0.35% gumy ksantanowej, około 0.05% Poloxameru 407, około 1.25% heptahydratu wodoro(orto)fosforanu sodu, około 0.75% monohydratu diwodoro(orto)fosforanu sodu, około 10% sacharozy, oraz około 10% ksylitolu. [0081] Innym szczególnym wykonaniem wynalazku jest wodna farmaceutyczna zawiesina zawierająca, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.60% dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I, około 2.5% glikolu propylenowego, około 0.042% propyloparabenu, około 0.021% butyloparabenu, około 0.35% gumy ksantanowej, około 0.05% Poloxameru 407, około 1.25% heptahydratu wodoro(orto)fosforanu sodu, około 0.75% monohydratu diwodoro(orto)fosforanu sodu, około 20% sacharozy, oraz około 10% ksylitolu. [0082] Należy rozumieć, że niniejszy wynalazek pokrywa wszystkie odpowiednie kombinacje szczególnych wykonań, do których się odwołuje. [0083] Zawiesinowa formulacja według niniejszego wynalazku jest szczególnie odpowiednia dla łatwego dozowania dzieciom, oraz dorosłym mającym problemy z połykaniem kapsułek i tabletek. [0084] Środek zawiesinowy stosowany w niniejszym wynalazku zwiększa fizyczną stabilność produktu przez wystarczające zwiększenie lepkości a przez to opóźnione osadzanie, a jeszcze pozwala na odpowiednią rozlewność. Ponadto, układ środka zawieszającego pozwala na łatwe ponowne zawieszanie produktu, a przez to odpowiednia dawka może być dostarczana z minimalnym wstrząsaniem. Lepkość produktu pozwala na to aby środek aktywny pozostawał równomiernie zawieszony po podaniu dawki. [0085] Wodne farmaceutyczne zawiesiny według niniejszego wynalazku mogą być wytwarzane przez dodawanie dyspersji zawieszającego środka i wcześniej rozpuszczonych komponentów układu konserwującego w odpowiednim ko-rozpuszczalniku do określonej ilościowo porcji wody, wcześniej ogrzanej do w przybliżeniu 25-80°C, w szczególności 35-80°C, bardziej korzystnie 35-45°C. Dodawanie dyspersji przy stosowaniu tej metody przyczynia się do hydratacji i rozpuszczenia środka zawieszającego. Temperaturę utrzymuje się przez dalsze dodawanie porcji układu buforującego (dla zachowania kontrolowania wartości pH), pozostałego komponenta układu konserwującego oraz komponentów układu słodzącego, co skutkuje wytworzeniem roztworu podstawowego. [0086] Środek aktywny jest zdyspergowany w wodnym roztworze pozostałych komponentów układu buforującego i środka zwilżającego. Wartość pH roztworu kontroluje się przed dodawaniem aktywnego składnika dla utrzymania odpowiedniej fizycznej postaci. Jeśli jest dodawany, to następnie dodaje się środek zmętniający a dyspersją składnika aktywnego dodaje się do wyżej wspomnianego roztworu podstawowego wcześniej ochłodzonego do temperatury 20-35°C, w szczególności 20-30°C, otrzymując formulację w postaci zawiesiny. Środek smakowo-zapachowy oraz pozostała wodę, jeśli jest potrzebna, dodaje się do żądanej wagi. 9 EP 1 965 768 B1 Podstawową zawiesinę następnie mieli się i odpowietrza. Zawiesinę można przygotowywać w konwencjonalnych urządzeniach. Alternatywnie, stosuje się ścinający mieszalnik, taki jak Admix? dla dyspergowania mieszaniny chlorowodorku feksofenadyny i środka konserwującego/zawieszającego, urządzenie Urschel? stosuje się do mielenia, a urządzenie Versator? stosuje się do odpowietrzania. [0087] Wodna farmaceutyczna zawiesina według niniejszego wynalazku jest charakteryzowana poniższymi analitycznymi metodami. Jednak należy rozumieć, że nie wszystkie ot takie informacje są potrzebne specjaliście w dziedzinie do określenia że dihydrat obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I występuje w danej kompozycji, ale że stwierdzenie obecności dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I można otrzymać stosując dowolne charakteryzujące informacje jakie specjalista w dziedzinie uznałby za wystarczające do stwierdzenia jego obecności. Spektrometria magnetycznego rezonansu jądrowego w fazie stałej C (SSNMR) [0088] Spektrometr NMR pracował przy częstotliwości 1H 399.870 MHz (13C=100557 MHz) (9.4 Tesla Oxford magnez z wąskim otworem). Główna konsola kontrolująca wytwarzanie sekwencji impulsów; wytwarzanie częstotliwości, detekcja oraz kontrola temperatury na konsoli Varian Unity plus podłączonej do stacji roboczej Sun Microsystems Ultra 10, z oprogramowaniem Varian VNMR 6.1C. Kontrolowanie szybkości wirowania prowadzono stosując układ komputerowy HIMS x86, z oprogramowaniem kontrolującym Varian MAS Version 1.0 (9/93) przez interface z pneumatyczną skrzynką, z dokładnością ? 1 Hz. Stosuje się sondę Varian 7mm double resonance (HX) magic-angle spinning (MAS). Próbki pakuje się do 7 mm Si3N4 walców i zamyka zamknięciem Torlon? drive tip. Stosowane wzmacniacze wysokiej mocy składają się ze wzmacniacza American Microwave Technologies (AMT) model 3448 high-power (1 kW) solid-state dla kanału X oraz układu wzmacniacza Chemagnetics, składającego się ze wzmacniacza rurowego Chemagnetics high-power (500 W) oraz wzmacniacza zasilania Chemagnetics, dla kanału 1H. Za względu na wysokie moce stosowane w spektroskopii NMR w fazie stałej, także stosowano bierny wstępny wzmacniacz wysokiej mocy Varian. Dla stłumienia niepożądanych częstotliwości od ich powstawania do odbiornika, przyłączono dolnoprzepustowy filtr Trilithic 4 elementowy wysokiej mocy 200 MHz na kanale X oraz środkowoprzepustowy filtr K & L Microwave 4 elementowy wysokiej mocy 400 MHz dla kanału protonowego do obwodu elektrycznego 50 ? kabla elektrycznego przyłączonego do próbki. Strojenie obrotów próbki prowadzono stosując strojącą skrzynkę Varian przyłączoną do nogi magnezu. Wybierano określony kanał i kabel koncentryczny o 50-impedancji przyłączano do odpowiedniego złącza na próbce sondzie. Tuner oraz dopasowujące pokrętła, na sondzie, dla wybranego kanału, dostosowywano do niżej odbijającego proszku według obrazu na ekranie LCD. Wartość < 10 przy pomniejszeniu ustawienia o 8 jest uważana za akceptowalną: Przygotowywanie próbki do SSNMR [0089] Wydzielenie stałej postaci z zawiesinowej formulacji do analizy SSNMR prowadzono stosując ultrawirówkę Beckman L8-80 M. Próbkę zawiesinowej formulacji wylewano do 40 ml rurek do wirowania i zamykano nakrętką i o-ringiem. Wszystkie rurki napełniano taką samą ilością i umieszczano w ultra wirującym rotorze, albo całkowicie wypełniając 12-pozycji rotora, albo równomiernie rozmieszczając próbki: dla zrównoważenia rotora podczas wirowania. Próbki wirowano stosując 35000 obrotów na minutę (RPM) przez 45 minut, w temperaturze 20°C, z ustawieniem próżni na 1 mikron. Po zakończeniu wirowania, rurki usuwano, roztwór zlewano znad osadu, a rurki odwrócono nad kawałkiem papieru filtracyjnego na w przybliżeniu 1 godzinę, zmieniając okresowo miejsce na papierze filtracyjnym, aż pozostały w rurce roztwór nie był absorbowany na papierze filtracyjnym. Rurki zamykano nakrętką i umieszczano, albo w chłodziarce o temperaturze 5°C, albo w temperaturze -20°C w zamrażarce, aż do czasu prowadzenia analizy. Jeśli to konieczne, próbki 13 10 EP 1 965 768 B1 umieszczano w piecu o temperaturze 50°C na w przybliżeniu 20 godzin, przed umieszczeniem w chłodziarce. Każdą rurkę do wirowania wyraźnie oznaczano, a otrzymanej stałej substancji przypisywano jednakowy numer serii. Próbki utrzymywano w niskiej temperaturze przechowywania aż do, w przybliżeniu, 5 minut przed analizą. Dyfrakcja proszkowa promieniami X (XRPD) [0090] Wzory XRPD otrzymano, albo na dyfraktometrze Scintag X2, albo XDS 2000 ?/? pracującym z promieniowaniem miedzi przy 45 kV i 40 mA, stosując, odpowiednio, albo detektor Thermo ARL Peltier cooled solid-state, albo detektor Moxtek Peltier air-cooled. Dla zebrania danych stosowano szczeliny źródła 2 oraz 4 mm i szczeliny detektora 0.5 oraz 0.3 mm. Próbki, które rekrystalizowano i zawieszano były łagodnie rozdrabniane z użyciem moździerza i tłuczka: Próbki umieszczano w wykonanym z nierdzewnej stali uchwycie do próbek, obniżano stosując szkiełko mikroskopowe, i skanowano, albo w jednopozycyjnym, albo w sześcio-pozycyjnym autopróbniku, wzory XRPD dla próbek otrzymano od 2° do 42° 20 przy 1°/min. Kalibrowanie obu dyfraktometrów jest weryfikowane corocznie za pomocą standardowego proszku krzemu. Surowe wyniki przekształcano na format ASC II; przenoszono do kompatybilnego z IBM komputera, i wyświetlano w programie Origin? 6.1 dla Windowsów. Spektometria w podczerwieni z transformacją Fourier?a (FTIR) [0091] Widma FTIR pobierano na urządzeniu BioRad FTIR Model FTS6000, stosując aparat z odbiciem rozproszonym BioRad, Model: DR. Widmo próbki dla wszystkich analiz definiowano dla 16 skanów o rozdzielczości 2 cm-1 oraz 64 skanów dla tła. Próbki do analizy przygotowywano przez zmielenie małej ilości próbki z bromkiem potasu (KBr), z użyciem moździerza i tłuczka, w stosunku około 1:10. Otrzymaną mieszankę następnie umieszczano w uchwycie próbek do badania odbicia rozproszonego, który umieszczano w spektrometrze i przepłukiwano gazowym N2 przez 5 minut. [0092] Feksofenadyna jest amfoteryczna i występuje w wielu polimorficznych i pseudopolimorficznych postaciach, w tym w postaci chlorowodorku, hydratu oraz solwatu. Bezwodny chlorowodorek feksofenadyny w Postaci I przekształca się do dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I podczas wytwarzania poprzez kontrolowanie wartości pH. W zakresie wartości pH około 4.25 do około 9.43, w szczególności około 5.00 do około 8.00, albo bardziej korzystnie około 5.80 do około 7.00, fizyczna postać feksofenadyny występuje głównie jako dihydrat obojniaczojonowej Postaci I. Ponieważ wartość pH jest kontrolowana podczas procesu wytwarzania, to przy dodawaniu bezwodnego chlorowodorku feksofenadyny w Postaci I do zbuforowanego roztworu o wyżej określonym zakresie wartości pH, jest on przekształcany do dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I co jest potwierdzone za pomocą analizy XRPD oraz SSNMR. Figury 1 i 2 pokazują widma SSNMR i XRPD zawieszonej feksofenadyny, odpowiednio, zebranej podczas sposobu wytwarzania. Metoda FTIR jest stosowana dla pokazania rozróżnienia między odpowiednimi fizycznymi postaciami bezwodnego chlorowodorku feksofenadyny w Postaci I oraz dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I, dla zastosowania jako potencjalny test uwalniania: Reprezentatywne widma bezwodnego chlorowodorku feksofenadyny w Postaci I oraz dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I są przedstawione, odpowiednio, na Figurach 3 i 4. Docelowa fizyczna postać feksofenadyny (dihydrat obojniaczonowej Postaci I) zachowuje się przez minimum około 18 miesięcy; bardziej korzystnie przez około 24 miesięcy. [0093] Poniższe przykłady są podane dla zilustrowania wynalazku i nie mają stanowić jego ograniczenia: PRZYKŁADY Przykład 1: 11 EP 1 965 768 B1 [0094] Propyloparaben (3.06 kg) oraz butyloparaben (1.53 kg) dodawano do odpowiedniej wielkości naczynia ze stali nierdzewnej zawierającego w przybliżeniu 198.2 kg glikolu propylenowego i rozpuszczano z użyciem wysokoobrotowego mieszadła (to jest, Admix? Rotosolver?). Do mieszaniny powoli dodawano gumę ksantanową i jednorodnie dyspergowano. Stosując zawracająca pętlę, dyspersję przenoszono do głównego zbiornika z płaszczem zawierającego w przybliżeniu 5,488 kg oczyszczonej wody, którą wcześniej ogrzano do 35-45°C, i mieszano. Porcję ciągle mieszano do zakończenia obróbki. Temperaturę utrzymywano do etapu dodawania ksylitolu. Naczynie przepłukiwano pozostałym glikolem propylenowym (27 kg) i porcją oczyszczonej wody (w przybliżeniu 50.3 kg), i popłuczyny przenoszono do głównego zbiornika. Dodawano edetenian disodowy (1.351 kg) do naczynia z płaszczem i rozpuszczano. Do naczynia z płaszczem dodawano porcje heptahydratu wodoro(orto)fosforanu sodu (67.57 kg) i monohydratu diwodoro(orto)fosforanu sodu (41.45.kg) i rozpuszczano. Do naczynia dodawano sacharozę (1802 kg) i ksylitol (901 kg) i rozpuszczano. Roztwór w naczyniu z płaszczem ochłodzono do temperatury 20-30°C. Zmierzono wartość pH roztworu. W oddzielnym naczyniu, dodawano pozostałe porcje heptahydratu wodoro(orto)fosforanu sodu (45.03 kg) oraz monohydratu diwodoro(orto)fosforanu sodu: (26.15 kg) do, w przybliżeniu, 950 kg oczyszczonej wody i rozpuszczano stosując wysokoobrotowe mieszadło. Dodawano Poloxamer 407 (4.5 kg) i rozpuszczano. Mierzono wartość pH roztworu. Powoli dodawano bezwodny chlorowodorek feksofenadyny w Postaci I (54.1 kg) do roztworu i wytworzono jednorodną dyspersję. Powoli dodawano dwutlenek tytanu (9.01 kg) do dyspersji i wytworzono jednorodną dyspersję. Dyspersję przenoszono do roztworu w głównym zbiorniku z płaszczem. Zbiornik zawierający dyspersję przepłukiwano porcją oczyszczonej wody (w przybliżeniu 250 kg) i przenoszono do głównego zbiornika. Do głównego zbiornika dodawano malinowy kremowy środek smakowo-zapachowy pod ciśnieniem i rozpuszczano. Dodawano wystarczającą ilość oczyszczonej wody, jeśli to niezbędne dla uzyskania docelowej wagi netto (10,000 kg). Kontynuowano mieszanie do wytworzenia jednorodnej dyspersji. Mierzono wartość pH. Zawiesinę mielono (to jest w urządzeniu Urschel) i odpowietrzano. Otrzymana zawiesina zawiera 30 mg dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I (przekształconej z bezwodnej postaci chlorowodorku feksofenadyny w Postaci I) w 5 ml zawiesiny. Kompozycja jest przedstawiona w Tabeli 1. Przykład 2: [0095] Zgodnie z powyższą ogólną metodą według Przykładu 1, wytworzono zawiesinę zawierającą około 30 mg dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I (przekształconej z bezwodnego chlorowodorku feksofenadyny w Postaci I) na 5 ml zawiesiny i mającą skład jak przedstawiony w Tabeli 1. W tym preparacie, ilość sacharozy jest zmniejszona z około 20% do około 10% wagowo/objętościowo (g/100 ml). Przykład 3: [0096] Zgodnie z powyższą ogólną metodą według Przykładu 1, wytworzono zawiesinę zawierającą około 30 dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I (przekształconej z bezwodnego chlorowodorku feksofenadyny w Postaci I) na 5 ml zawiesiny i mającą skład jak przedstawiony w Tabeli 1. W tym preparacie, roztwór niekrystalizującego sorbitolu NF, jest zastąpiony ksylitolem w ilości około 10% wagowo/objętościowo (g/100 ml). Przykłady 4-9: [0097] Zgodnie z powyższą ogólną metodą według Przykładu 1, wytworzono zawiesiny feksofenadyny mające składy jak przedstawione w Tabeli 1. TABELA 1 12 EP 1 965 768 B1 Składnik (w % wagowo/objętościowo) Dihydrat obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I Glikol propylenowy Edetenian disodowy Propyloparaben Butyloparaben Guma ksantanowa Poloxamer 407 Dwutlenek tytanu heptahydrat wodoro(orto)fosforanu sodu monohydrat diwodoro(orto)fosforanu sodu Sacharoza Ksylitol Roztwór sorbitolu, niekrystalizujący NF Sacharyna sodowa PEG 400 malinowy kremowy środek smakowozapachowy pH BADANIA BIODOSTĘPNOŚCI Badanie 1: [0098] Przeprowadzono otwartą randomizowaną próbą dla zbadania biorównoważności porównując zawiesinę feksofenadynę według Przykładu 1 z dostępną na rynku 30 mg tabletką feksofenadyny HCl (Allegra?) na pięćdziesięciu trzech zdrowych dorosłych obiektach w warunkach na czczo (głodu). Ocenę biorównoważności 5 ml zawiesiny feksofenadyny według Przykładu 1 względem dostępnej na rynku 30 mg tabletki Allegra? prowadzono po wykluczeniu czterech obiektów, dla których stężenia ostawały od standardowej procedury prowadzenia badania. Wyniki badania są przedstawione poniżej w Tabeli 2. Tabela 2 Parametr Traktowanie [1] Nr obiektu Średnia arytmetyczna (CV%) Średnia geometryczna LS Traktowanie porównawcze stosunek [2] AUC(0-?) Tabletka 49 732 (44.5) 665 97.5 90% CI 87.7 6.2 6.2 6.2 6.2 6.2 .6.2 6.2 6.2 6.2 2.5 0.15 2.5 0.15 2.5 0.15 2.5 ---2.5 ---2.5 ---2.5 ---2.5 ---2.5 ---1 0.6 2 0.6 3 0.6 4 0.6 Przykłady 5 0.6 6 1.2 7 1.2 8 0.6 9 0.6 0.034 0.034. 0.034 0.030 0.030- 0.030 0.030 0.042 0.042 0.017 0.017 0.017 0.015 0.015 0.015 0.015 0.021 0.021 0.35 0.05 0.1 1.25 0.75 20 10 ---------0.4 0.35 0.05 0:1 1.25 0.75 10 10 ---------0.4 0.35 0.05. 0.1 1.25 0.75 20 ---10 ------0.4 0.35 0.05 0.1 1.25. 0.75 40 ---------1.00 0.4 0.35 0.05. 0:1 1.25 0.75 40 ------------0.4 0.35: 0.05 0.1 1.25 0.75 40 ---------1.00 0.4 0.35 0.05 0.1 1.25 0.75 ---40 10 0.05 1.00 0.4. 0.35 0.05 0.1 1.25 0.75 20 10 ---------0.4 0.35 0.05 0.1 1.25 0.75 10 10 ---------0.4 13 EP 1 965 768 B1 Parametr Traktowanie [1] Nr obiektu Średnia arytmetyczna (CV%) Średnia geometryczna LS Traktowanie porównawcze stosunek [2] (ng.h/ml) Cmax (ng/ml) Zawiesina Tabletka Zawiesina 49 49 49 714 (47.5) 109 (55.0) 118 (56.2) 649 95.5 104 109 90% CI 109 96.1 122 [1]: Tabletka: jedna dawka doustna 30 mg feksofenadyny HCl w postaci dostępnej na rynku tabletki (próba porównawcza). Zawiesina: jedna dawka doustna 5 ml zawiesiny feksofenadyny według Przykładu 1 (próba testowa). [2]: stosunek = średnia geometryczna LS dla testowej próby / średnia geometryczna LS dla próby porównawczej (zawiesina/tabletka). Badanie 2: [0099] Przeprowadzono pełne krzyżowe, randomizowane, otwarte pilotowe badanie biodostępności porównujące zawiesiny feksofenadyny według Przykładów 4, 5, 6 oraz 7 z dostępną na rynku 60 mg tabletką feksofenadyny HCl (Allegra?) u trzydziestu sześciu zdrowych dorosłych obiektów w warunkach na czczo (głodu). Wyniki badania są przedstawione poniżej w Tabeli 3. Dane dla AUC(0-?) oraz Cmax są podane jako wartości średnie ? standardowe odchylenie (SD). Tabela 3 Parametr A AUC(0-?) (ng.h/ml) Cmax (ng/ml) 90% Cl [4] AUC(0-?) 90% Cl [4] Cmax wa): Traktowanie B: jedna dawka doustna 10 ml zawiesiny feksofenadyny według Przykładu 5 (próba testowa). Traktowanie C: jedna dawka doustna 5 ml zawiesiny feksofenadyny według Przykładu 6 (próba testowa). Traktowanie D: jedna dawka doustna 5 ml zawiesiny feksofenadyny według Przykładu 7 (próba testowa). Traktowanie E: jedna dawka doustna 60 mg feksofenadyny HCl w postaci dostępnej na rynku tabletki (próba porównawcza). [4]: względem Traktowania E. Badanie 3: [0100] Przeprowadzono pełne krzyżowe, randomizowane, otwarte pilotowe badanie biodostępności porównujące zawiesiny feksofenadyny według Przykładów 8 oraz 9 z dostępna na rynku 60 mg tabletką feksofenadyny HCl (Allegra?) u dwudziestu dwóch zdrowych dorosłych obiektów w warunkach na czczo (głodu). Wyniki badania są przedstawione poniżej w Tabeli 4. 1595 ? 779 340.2 ? 198.7 140.29% (114.13172-44) 213.92% (172.88264.69) B 1250 ? 531 220.1 ? 112.2 112.83% (91.79 138.68) 143.53% (116.00177.60) Traktowanie [3] C 1518 ? 563 287.3 ? 124.6 122-68% (99.81150.79) 151.19% (122.19187.07) D 1150 ? 699 150.5 ? 625 88.68% (72.15109.00) 79.73 (64.4498.66) E 1153 ? 396 168.1 ? 74.9 [3]: Traktowanie A: jedna dawka doustna 10 ml zawiesiny feksofenadyny według Przykładu 4 (próba testo- 14 EP 1 965 768 B1 Tabela 4 Parametr Traktowanie [5] Nr obiektu Średnia arytmetyczna (CV%) Średnia geome- Traktowanie porównawtryczna LS cze Stosunek [6] AUC(0-?) (ng.h/ml) F G H Cmax (ng/ml) F G H 22. 22 22 22 22 22 1393.4 (30.2) 1413.1 (45.7) 1461.3 (38.3) 210.12 (39.9) 244.90 (58.6) 261.17 (48.9) 1321.9 1304.7 1368.3 193.67 212.39 233.63 1.09.67 120.64 89.39134.54 98.18148.23 98.69 103.51 85.47 113.96 89.55119.64 90% CI [5]: Traktowanie F: jedna dawka doustna 60 mg feksofenadyny HCl w postaci dostępnych na rynku tabletek podawana z 240 ml wody o temperaturze pokojowej (próba porównawcza). Traktowanie G: jedna dawka doustna 10 ml zawiesiny feksofenadyny według Przykładu 8 z 230 ml wody o temperaturze pokojowej (próba testowa). Traktowanie H: jedna dawka doustna 10 ml zawiesiny feksofenadyny według Przykładu 9 z 230 ml wody o temperaturze pokojowej (próba testowa). [6]: Stosunek = średnia geometryczna LS dla próby testowej / średnia geometryczna LS dla próby porównawczej. [0101] Niniejszy wynalazek może być realizowany w innych specyficznych postaciach bez odchodzenia od jego ducha, albo istotnych cech. Zastrzeżenia patentowe: 1. Wodna farmaceutyczna zawiesina, mająca wartość pH około 4.25 do około 9.43, dostosowaną za pomocą układu buforującego, zawierająca, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.03% do około 4.80% dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I o wzorze (I) mającego wielkość cząstek mniejszą niż około 280 ?m dla co najmniej około 90% dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I; około 0.01% do około 0.20% środka zwilżającego; środek zawieszający wybrany spośród około 0.10% do około 0.50% hydrokoloidowej gumy, albo około 0.1% do około 1.0% hydroksyetylocelulozy; układ słodzący zawierający, około 5% do około 40% sacharozy, albo inwertowanej sacharozy; oraz 0% do około 40% ksylitolu, sorbitolu, albo roztworu sorbitolu, albo roztworu maltitolu; 15 EP 1 965 768 B1 pod warunkiem, że stosunek ilościowy (sacharoza, albo inwertowana sacharoza) : (ksylitol, sorbitol, albo roztwór sorbitolu, albo roztwór maltitolu) jest równy, albo większy niż około 1:1; oraz układ konserwujący zawierający około 0.010% do około 0.058% propyloparabenu, soli sodowej propyloparabenu, albo soli potasowej propyloparabenu; około 0.0005% do około 0.0350% butyloparabenu, albo soli sodowej butyloparabenu. 2. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 1, w której układ konserwujący ponadto zawiera około 0.06% do około 0.26% edetedianu disodowego, około 0.01% do około 0.27% kwasu benzoesowego, albo benzoesanu sodu, około 0.01% do około 0.30% kwasu sorbinowego, albo sorbinianu potasu, albo około 0.10% do około 1.50% alkoholu benzylowego. 3. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 1, w której wartość pH wynosi około 5.00 do około 8.00. 4. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 1, w której wartość pH wynosi około 5.80 do około 7.00. 5. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 1, w której wielkość cząstek jest mniejsza niż około 50 ?m dla co najmniej około 90% dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I. 6. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 1, w której wielkość cząstek jest mniejsza niż około 40 ?m dla co najmniej około 90% dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I. 7. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 2, w której wartość pH wynosi około 5.80 do około 7.00, oraz wielkość cząstek jest mniejsza niż około 40 ?m dla co najmniej około 90% dihydratu obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I. 8. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której dihydrat obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I stanowi, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.60% do około 1.20%. 9. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której, dihydrat obojniaczojonowej feksofenadyny w Postaci I stanowi, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.60%. 10. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której środek zwilżający stanowi, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.01% do około 0.05%. 11. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której środek zwilżający stanowi, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.02% do około 0.05%. 12. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której hydrokoloidowa guma stanowi, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.23% do około 0.45%. 13. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której hydrokoloidowa guma stanowi, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.35% do około 0.45%. 14. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której hydrokoloidową gumę stanowi guma ksantanowa. 15. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której hydroksyetyloceluloza stanowi, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.2% do około 0.4%. 16. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której hydroksyetyloceluloza stanowi, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.2% do około 0.3%. 17. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której ksylitol, sorbitol, albo roztwór sorbitolu, albo roztwór maltitolu, stanowi, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), 0% do około 16 EP 1 965 768 B1 20%. 18. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której ksylitol, sorbitol, albo roztwór sorbitolu, albo roztwór maltitolu, stanowi, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 10% do około 20%. 19. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której ksylitol, sorbitol, albo roztwór sorbitolu, albo roztwór maltitolu, stanowi; liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 10%. 20. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której sacharoza, albo inwertowana sacharoza, stanowi, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 10% do około 40%. 21. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której sacharoza, albo inwertowana sacharoza, stanowi, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 10% do około 20%. 22. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której sacharoza, albo inwertowana sacharoza, stanowi, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 20%. 23. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której układ słodzący zawiera ksylitol oraz sacharozę. 24. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której układ słodzący zawiera ksylitol oraz sacharozę, a stosunek ilościowy sacharoza : ksylitol wynosi około 2:1. 25. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której układ słodzący zawiera, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), 0% do około 20% ksylitolu, i około 10% do około 40% sacharozy. 26. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której układ słodzący zawiera, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 10% do około 20% ksylitolu, i około 10% do około 20% sacharozy. 27. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której układ słodzący zawiera, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 20% sacharozy i około 10% ksylitolu. 28. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której stosunek ilościowy (sacharoza, albo inwertowana sacharoza) : (ksylitol, sorbitol, albo roztwór sorbitolu, albo roztwór maltitolu) wynosi około 1:1 to 2:1. 29. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której stosunek ilościowy (sacharoza, albo inwertowana sacharoza) : (ksylitol; sorbitol, albo roztwór sorbitolu, albo roztwór maltitolu) wynosi około 1:1. 30. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której stosunek ilościowy (sacharoza, albo inwertowana sacharoza) : (ksylitol, sorbitol, albo roztwór sorbitolu, albo roztwór maltitolu) wynosi około 2:1. 31. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której propyloparaben, sól sodowa propyloparabenu, albo sól potasowa propyloparabenu, stanowi, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.014% do około 0.048%. 32. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której propyloparaben, sól sodowa propyloparabenu, albo sól potasowa propyloparabenu, stanowi, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), 0.027% do około 0.040%. 33. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której butyloparaben, albo sól sodowa butyloparabenu, stanowi, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.0008% do około 0.0240%. 34. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której butyloparaben, albo sól sodowa 17 EP 1 965 768 B1 butyloparabenu, stanowi, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.014% do około 0.020%. 35. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której edetenian disodowy stanowi, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.10% do około 0.18%. 36. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której edetenian disodowy stanowi, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.12% do około 0.18%. 37. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której układ konserwujący zawiera propyloparaben, butyloparaben oraz edetenian disodowy. 38. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której kwas benzoesowy, albo benzoesan sodowy, stanowi, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.10% do około 0.20%. 39. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której kwas benzoesowy, albo benzoesan sodowy, stanowi, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.12% do około 0.18%. 40. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której kwas sorbinowy, albo sorbinian potasowy, stanowi, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.10% do około 0.22%. 41. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której kwas sorbinowy, albo sorbinian potasowy, stanowi, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.12% do około 0.20%. 42. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której alkohol benzylowy stanowi, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.25% do około 1.00%. 43. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której alkohol benzylowy stanowi, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.24% do około 0.50%. 44. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której do buforowania stosuje się układ buforujący zawierający, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.06% do około 1.05% diwodoro(orto)fosforanu sodu, albo odpowiednią równoważną ilość hydratu diwodoro(orto)fosforanu sodu, albo około 0.069% do około 1.190%, diwodoro(orto)fosforanu potasu; oraz około 0.32% do około 2.69% wodoro(orto)fosforanu sodu, albo odpowiednią równoważna ilość hydratu wodoro(orto)fosforanu sodu, albo około 0.39% do około 3.30% wodoro(orto)fosforanu potasu, albo odpowiednią równoważną ilość hydratu wodoro(orto)fosforanu potasu. 45. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której do buforowania stosuje się układ buforujący zawierający, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.22% do około 0.87% diwodoro(orto)fosforanu sodu, albo odpowiednią równoważną ilość hydratu diwodoro(orto)fosforanu sodu, albo około 0.25% do około 0.99% diwodoro(orto)fosforanu potasu; oraz około 0.32% do około 1.15% wodoro(orto)fosforanu sodu, albo odpowiednią równoważną ilość hydratu wodoro(orto)fosforanu sodu, albo około 0.39% do około 1.41% wodoro(orto)fosforanu potasu, albo odpowiednią równoważną ilość hydratu wodoro(orto)fosforanu potasu. 46. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której do buforowania stosuje się układ buforujący zawierający, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.65% do około 0.87% diwodoro(orto)fosforanu sodu, albo odpowiednią równoważną ilość hydratu diwodoro(orto)fosforanu sodu, albo około 0:74% do około 0.99% diwodoro(orto)fosforanu potasu; oraz około 0.32% do około 0.67% wodoro(orto)fosforanu sodu, albo odpowiednią równoważną ilość hydratu wodoro(orto)fosforanu sodu, albo około 0.39% do około 0.82% wodoro(orto)fosforanu potasu, albo 18 EP 1 965 768 B1 odpowiednią równoważną ilość hydratu wodoro(orto)fosforanu potasu. 47. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której do buforowania stosuje się układ buforujący zawierający, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.06% do około 1.05% diwodoro(orto)fosforanu sodu, albo odpowiednią równoważną ilość hydratu diwodoro(orto)fosforanu sodu; oraz około 0.32% do około 2.69% wodoro(orto)fosforanu sodu, albo odpowiednią równoważną ilość hydratu wodoro(orto)fosforanu sodu. 48. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której do buforowania stosuje się układ buforujący zawierający, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.22% do około 0.87% diwodoro(orto)fosforan sodu, albo odpowiednią równoważną ilość hydratu diwodoro(orto)fosforanu sodu; oraz około 0.32% do około 1.15% wodoro(orto)fosforanu sodu, albo odpowiednią równoważną ilość hydratu wodoro(orto)fosforanu sodu. 49. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której do buforowania stosuje się układ buforujący zawierający, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.65% do około 0.87% diwodoro(orto)fosforanu sodu, albo odpowiednią równoważną ilość hydratu diwodoro(orto)fosforanu sodu; oraz około 0.32% do około 0.67% wodoro(orto)fosforanu sodu, albo odpowiednią równoważną ilość hydratu wodoro(orto)fosforanu sodu. 50. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której do buforowania stosuje się układ buforujący zawierający, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.07% do około 1.20% monohydratu diwodoro(orto)fosforanu sodu, oraz około 0.60% do około 5.08% heptahydratu wodoro(orto)fosforanu sodu. 51. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której do buforowania stosuje się układ buforujący zawierający, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.26% do około 1.00% monohydratu diwodoro(orto)fosforanu sodu, oraz około 0.60% do około 2.17% heptahydratu wodoro(orto)fosforanu sodu. 52. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której do buforowania stosuje się układ buforujący zawierający, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.75% do około 1.00% monohydratu diwodoro(orto)fosforanu sodu, oraz około 0.60% do około 1.25% heptahydratu wodoro(orto)fosforanu sodu. 53. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której środkiem zwilżającym jest niejonowy środek powierzchniowo czynny. 54. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której środkiem zwilżającym jest Poloxamer 407, albo Poloxamer 188. 55. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, w której środkiem zwilżającym jest Poloxamer 407. 56. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, która ewentualnie ponadto zawiera, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.1% do około 3.0% mikrokrystalicznej celulozy. 57. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, która ewentualnie ponadto zawiera, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 1.0% do około 2.0% mikrokrystalicznej celulozy. 58. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, która ewentualnie ponadto zawiera y, li- 19 EP 1 965 768 B1 czone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 1.5% do około 2.0% mikrokrystalicznej celulozy. 59. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, która ewentualnie ponadto zawiera, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.01% do około 0.20% sacharyny. 60. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, która ewentualnie ponadto zawiera, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.012% do około 0.130% sacharyny. 61. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, która ewentualnie ponadto zawiera, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.05% do około 0.10% sacharyny. 62. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, która ewentualnie ponadto zawiera, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.01% do około 1.00% acesulfamu potasowego, albo sukralozy. 63. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, która ewentualnie ponadto zawiera, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.01% do około 0.50% acesulfamu potasowego, albo sukralozy. 64. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, która ewentualnie ponadto zawiera, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml); około 0.01% do około 0.10% acesulfamu potasowego, albo sukralozy. 65. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, która ewentualnie ponadto zawiera, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 0.1% do około 15.0% glikolu propylenowego. 66. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, która ewentualnie ponadto zawiera, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 1.0% do około 10.0% glikolu propylenowego. 67. Wodna farmaceutyczna zawiesina według według zastrzeżenia 7, która ewentualnie ponadto zawiera, liczone wagowo/objętościowo (g/100 ml), około 2.5% do około 5.0% glikolu propylenowego. 68. Wodna farmaceutyczna zawiesina według zastrzeżenia 7, która ewentualnie ponadto zawiera, liczone wagowo/objęt


ANKIETA

Jak oceniasz nowe technologie na mundialu?

Grupy dyskusyjne