Money.plTechnologie dla biznesuPrzemysłPatentyEP 2061513 T3
Wyszukiwarka patentów
  • od
  • do
Patent EP 2061513 T3


EP 2061513 T3

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2061513 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 11.09.2008 08831728.4 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 10.08.2011 Europejski Biuletyn Patentowy 2011/32 EP 2061513 B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 45/06 (2006.01) A61P 31/20 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (54) Tytuł wynalazku: Sposób leczenia pacjentów chorych na wirusowe zapalenie wątroby typu C (30) Pierwszeństwo: 14.09.2007 US 993753 P 12.10.2007 US 998762 P 30.10.2007 US 1494 Zgłoszenie ogłoszono: 27.05.2009 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2009/22 (43) (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 30.12.2011 Wiadomości Urzędu Patentowego 2011/12 (73) Uprawniony z patentu: Schering Corporation, Kenilworth, US (72) Twórca(y) wynalazku: JANICE K. ALBRECHT, Winter Park, US CLIFFORD A. BRASS, New York, US ROBERT ORVILLE II RALSTON, Union, US PL/EP 2061513 T3 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Aleksandra Twardowska JAN WIERZCHOŃ & PARTNERZY BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH ul. Żurawia 47/49 00-680 Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich). 12804/11/P-RO/AT/KM EP 2 061 513 B1 Sposób leczenia pacjentów chorych na wirusowe zapalenie wątroby typu C [0001] Niniejsze zgłoszenie ujawnia nowy sposób leczenia pacjentów cierpiących na zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C i nowy sposób identyfikacji pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C, który będzie dostosowany do wymienionego sposobu leczenia. [0002] Identyfikacja dowolnej publikacji w tej części lub dowolnej części niniejszego zgłoszenia nie jest przyznaniem, że taka publikacja jest stanem techniki niniejszego wynalazku. [0003] Jak opisano w opublikowanym zgłoszeniu międzynarodowym WO 2007/092616 A2, złożonym w dniu 9 lutego 2007 r. ('616 publikacja), standardowe metody leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C obejmują leczenie interferonem alfa (zwanym tu również interferonem alfa) i leczenia za pomocą terapii skojarzonej z rybawiryną, która jest związkiem przeciwwirusowym i interferonem alfa, na przykład, Peglntron? peginterferon alfa-2b, proszek do iniekcji (z Schering Corporation, Kenilworth, NJ). Jak opisano dalej w '616 publikacji, dodanie inhibitora proteazy HCV do standardowej terapii może poprawić wyniki, na przykład dodanie związków o wzorach Ia (i jego izomerów), IIa (i jego izomerów) i III (i jego izomerów). wzór Ia wzór IIa -2- Wzór III [0004] Sposoby otrzymywania związku o wzorze Ia i jego izomerów są opisane, na przykład, w patencie amerykańskim nr US 7,012,066, który udzielono 14 marca 2006 dla Saskena i współpracowników. Patent 066 opisuje otrzymywanie związków o wzorach Ia, Ib, i Ic (tu opisanych), kol. 113, Przykład XXIV (kol. od 448 do 451) i kol. 1259). Sposoby otrzymywania związku o wzorze IIa i jego izomerów opisano, na przykład, w opublikowanym zgłoszeniu amerykańskim nr 2007/0042968, zgłoszonym 24 lutego 2005, patrz zastrzeżenie 46 i przykład 696, który ilustruje syntezę analogicznych związków. Preparaty zawierające związki o wzorach Ia i IIa (oraz związki pokrewne i izomery) i sposoby leczenia zakażeń HCV przy użyciu tych preparatów opisano, na przykład, w opublikowanym międzynarodowym zgłoszeniu nr WO 2007/092616, Zgłaszający Schering Corporation (opublikowanym 16 sierpnia 2007). Preparaty zawierające związek o wzorze III i związki pokrewne oraz ich izomery opisano w opublikowanym zgłoszeniu międzynarodowym nr WO 2002/18369 ('369 publikacja), Zgłaszający Eli Lilly Company (opublikowane 7 marca 2002), na przykład, związek BW na stronie 52, i związek CU na stronie 3316. [0005] Pomimo zachęcającej odpowiedzi u niektórych pacjentów, po poddaniu ich różnym rodzajom leczenia, odpowiedź wśród pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C jest około 50%, zwłaszcza wśród pacjentów zakażonych genotypem 1 HCV. Ponadto, pomimo że leczenie, które obejmuje połączenie z inhibitorem proteazy HCV wykazuje lepszą odpowiedź, wciąż jest mała częstość występowania u pacjentów trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR), która jest zdefiniowana jako utrzymanie się pacjenta co najmniej przez 24 tygodnie po leczeniu w stanie wolnym od wirusowego RNA, określonego według metodologii testu opisanej w przykładach w niniejszym dokumencie. Odpowiedź SVR jest również szczegółowo opisana przez dr Steven L. Flamm w Journal of American Medical Association, tom 289, nr 18, str. 2413 do 2417. Istnieje również konieczność zapewnienia terapii, która skraca czas, w którym pacjent po rozpoczęciu leczenia wykazuje oznaki całkowitego stłumienia wirusa (stan HCV-negatywny). [0006] W związku z tym istnieje zapotrzebowanie na metodologię leczenia, która szybko doprowadza miano wirusa (wiremię) pacjenta do niewykrywalnego poziomu, co z kolei wzmaga u pacjentów osiągnięcie trwałej odpowiedzi wirusowej (SVR). Wciąż istnieje zapotrzebowanie na metodykę leczenia, która zmniejsza prawdopodobieństwo rozwoju szczepów opornych na leczenie HCV. To, co jest również potrzebne, to metoda identyfikacji pacjentów, u których istnieje wysokie prawdopodobieństwo uzyskania pomyślnego wyniku po zastosowaniu metodologii leczenia HCV, która zmniejsza prawdopodobieństwo rozwoju -3- szczepów opornych na leczeniu HCV u pacjenta i zwiększa prawdopodobieństwo osiągnięcia SVR. [0007] Powyższe i inne zalety są dostarczane przez niniejszy wynalazek, który w jednym aspekcie zapewnia kompozycję, zawierającą co najmniej jeden związek inhibitor proteazy HCV wybrany ze związków o wzorze: Wzór III; Wzór Ia; Wzór Ib; Wzór Ic; Wzór IIa; -4- Wzór IIb; i Wzór IIc; i izomery wymienionych związków, do stosowania w sposobie leczenia pacjenta cierpiącego na zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C, dotychczas nieleczonego lub u którego doszło do nawrotu choroby ze stanu HCV - negatywnego, a następnie leczonego rybawiryną i interferonem w fazie wstępnej, który to sposób obejmuje etap (i) pod koniec wymienionej fazy wstępnej podawania połączenia rybawiryny, interferonu i związku inhibitora proteazy HCV przez drugi okres leczenia w wystarczającym czasie do osiągnięcia niewykrywalnego miana wirusa za pomocą testu HCV - RNA. [0008] W kolejnym aspekcie wynalazek dostarcza kompozycję zawierającą interferon do stosowania w sposobie leczenia pacjenta cierpiącego na zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C, dotychczas nieleczonego lub u którego doszło do nawrotu choroby ze stanu HCV negatywnego, a następnie leczonego rybawiryną i interferonem w fazie wstępnej, który to sposób obejmuje etapy (a) podawanie połączenia rybawiryny i interferonu w fazie wstępnej; (b) pod koniec wymienionej fazy wstępnej podawanie połączenia rybawiryny, interferonu i co najmniej jednego związku inhibitora proteazy HCV przez drugi okres leczenia w wystarczającym czasie do osiągnięcia niewykrywalnego miana wirusa za pomocą testu HCV RNA, w którym związek inhibitor proteazy HCV jest wybrany ze związków o wzorze: -5- Wzór III Wzór Ia Wzór Ib; Wzór Ic; Wzór IIa; -6- Wzór IIb; i Wzór IIc; i izomery wymienionych związków. [0009] Ujawniono tu sposób leczenia pacjentów z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C, wybranych z pacjentów dotychczas nieleczonych lub u których doszło do nawrotu choroby ze stanu HCV - negatywnego, sposób obejmujący: (a) podawanie połączenia co najmniej jednego związku przeciwwirusowego i interferonu w fazie wstępnej; b) pod koniec wymienionej fazy wstępnej podawanie połączenia co najmniej jednego związku przeciwwirusowego, interferonu i co najmniej jednego związku inhibitora proteazy HCV przez drugi okres leczenia; i (c) ewentualnie pod koniec wymienionego drugiego okresu leczenia ocena SVR u pacjenta. [0010] W pewnych przykładach wykonania korzystne jest stosowanie Peglntron jako interferonu w całym okresie leczenia. Inhibitory proteazy HCV opisano w udzielonym patencie amerykańskim nr US 7012066, opublikowanym amerykańskim zgłoszeniu nr 2007/0042968, opublikowanym międzynarodowym zgłoszeniu nr WO2007/092616, i opublikowanym międzynarodowym zgłoszeniu nr WO 2002/18369. W niektórych przykładach wykonania korzystne jest podawanie co najmniej jednego inhibitora proteazy HCV wybranego ze związków o wzorze: -7- i -8- [0011] W niektórych przykładach wykonania faza wstępna korzystnie trwa od około 2 do około 6 tygodni, korzystnie 4 tygodnie. Korzystnie, gdy drugi okres leczenia trwa od około 24 tygodni do 48 tygodni, korzystnie około 24 tygodni. W niektórych przykładach wykonania jest korzystne dla całego leczenia, w tym fazy wstępnej i drugiego okresu leczenia, aby trwało ono około 24 tygodnie. W niektórych przykładach wykonania jest korzystna realizacja drugiego okresu leczenia do osiągnięcia niewykrywalnego poziomu wirusa i utrzymania go u pacjenta. Opcjonalnie, pacjent jest monitorowany przez 24 tygodnie po leczeniu, aby zapewnić niewykrywalny poziom wirusa w osoczu za pomocą standardowego testu wykrywania RNA, obejmującego testy oparte na RT-PCR, takie jak HCV/HPS test Roche COBAS TaqMan?. [0012] W pewnych przykładach wykonania korzystne jest, aby faza wstępna trwała do około 17 tygodni, korzystnie od około 2 tygodni do około 17 tygodni, bardziej korzystnie od około 8 tygodni do około 17 tygodni, i bardziej korzystnie od około 16 do około 17 tygodni. [0013] W innym aspekcie, niniejszy wynalazek dostarcza sposób identyfikacji w grupie pacjentów dotychczas nieleczonych i pacjentów, u których doszło do nawrotu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C, pacjentów, których można z powodzeniem doprowadzić do stanu SVR, sposób obejmujący: podawanie połączenia co najmniej jednego związku przeciwwirusowego i interferonu w fazie wstępnej; a następnie podawanie połączenia co najmniej jednego związku przeciwwirusowego, interferonu, i co najmniej jednego inhibitora proteazy HCV w drugim okresie leczenia, jeśli zaobserwowano spadek miana wirusa po fazie wstępnej, drugi okres trwający do osiągnięcia stanu wolnego od wirusów. W niektórych przykładach wykonania korzystne jest, aby wybrać pacjentów, u których spadek miana wirusa wynosił co najmniej log 2. W niektórych przykładach wykonania korzystne jest podawanie w czasie fazy wstępnej lub okresu przesiewowego (skriningowego) połączenia co najmniej jednego związku przeciwwirusowego i interferonu, które obejmuje rybawirynę i Peglntron. [0014] W pewnych przykładach wykonania korzystne jest podawanie pacjentom otrzymującym co najmniej jeden związek inhibitora proteazy HCV, inhibitor proteazy HCV jest wybrany ze związków o wzorze: -9- i - 10 - [0015] W pewnych przykładach wykonania korzystne jest, aby wybrać fazę wstępną dla pacjentów badań przesiewowych (skriningowych) trwających 4 tygodnie. W niektórych przykładach wykonania korzystne jest, aby wybrać drugi okres leczenia dla tych pacjentów wykazujących odpowiedni spadek miana wirusa podczas fazy wstępnej, który trwa od około 12 tygodni do 24 tygodni. W niektórych przykładach wykonania, dla pacjentów nie wykazujących zadowalającego spadku miana wirusa podczas fazy wstępnej, na przykład, spadku miana wirusa co najmniej 2 log lub więcej, korzystne jest, aby kontynuować leczenie skojarzone przez 48 tygodni. [0016] W niektórych przykładach wykonania wynalazku korzystne jest podawanie interferonu pacjentom w trakcie całego cyklu leczenia w ilości od około 0,5 mikrograma/kg masy ciała pacjenta do około 1,5 mikrograma/kg masy ciała pacjenta według schematu dawkowania raz w tygodniu. [0017] W niektórych wykonaniach wynalazku korzystne jest podawanie pacjentom rybawiryny podczas dowolnego z okresów czasowych, w których związek przeciwwirusowy jest podawany w ilości od około 10 mg/kg masy ciała pacjenta do około 20 mg/kg masy ciała pacjenta w dawce podzielonej na 2 dawki w ciągu 24 godzin. [0018] W niektórych przykładach wykonania sposobu leczenia korzystne jest podawanie związku o wzorze Ia (boceprewir) jako inhibitora proteazy HCV w ilości około 800 mg w odstępach od 7 godzin do 9 godzin w okresie leczenia, w którym jest podawany. Wzór Ia. [0019] Jak wspomniano powyżej, standardowe leczenie zakażenia HCV, połączenie koniugatów PEG-interferonu alfa i rybawiryny, u wielu pacjentów nie pozwoliło na osiągnięcie trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR) i z tego względu pacjenci ci mieli trwałe infekcje, prowadzące do uszkodzenia i niewydolności narządów. Jeśli leczenie - 11 - obejmuje inhibitor proteazy, sam lub w połączeniu z interferonem i związkiem przeciwwirusowym, u niektórych podmiotów nadal pozostaje problemem brak udowodnionej pełnej odpowiedzi. [0020] Wynalazcy nieoczekiwanie odkryli, że istnieje korelacja między czasem, który upłynął od rozpoczęcia leczenia, do czasu wykazania całkowitej supresji wirusa (osiągnięcie stanu HCV - negatywnego) oraz tymi pacjentami, u których uzyskano trwałą odpowiedź wirusologiczną prowadzącą do stanu wolnego od choroby. Stosownie do tego wynalazcy nieoczekiwanie stwierdzili, że im dłużej trwa u pacjenta cierpiącego na zakażenia HCV, szczególnie podmiotów genotypu 1 HCV, osiągnięcie stan HCV - negatywnego po rozpoczęciu leczenia, tym mniej prawdopodobne jest, że osiągną oni trwałą wirusową odpowiedź (SVR). Stan HCV - negatywny jest określony, na przykład, poprzez utrzymanie poziomów HCV - RNA poniżej granicy wykrywalności. Stan SVR jest określony przez stan pacjenta utrzymującego niewykrywalny poziom wirusa przez 24 tygodnie po leczeniu. Wynalazcy nieoczekiwanie odkryli, że SVR jest silnie zależne od osiągnięcie stanu HCV negatywnego co najmniej przed około 17 tygodniem, korzystnie przed około 16 tygodniem, bardziej korzystnie przed 12 tygodniem, bardziej korzystnie przed 8 tygodniem, bardziej korzystnie przed 4 tygodniem i bardziej korzystnie przed tygodniem 2 po rozpoczęciu leczenia. [0021] Ponadto, wynalazcy nieoczekiwanie stwierdzili, że liczba pacjentów wykazujących trwałą wirusową odpowiedź (SVR) wśród chorych cierpiących z powodu zakażenia HCV jest wyższa, jeśli przyjmuje się schemat leczenia, który obejmuje fazę wstępną leczenia z zastosowaniem połączeniu interferonu, na przykład PegIntronu i środka przeciwwirusowego, na przykład rybawiryny, i po okresie fazy wstępnej leczenia, dla pacjentów, którzy wykazują log 2 lub większy spadek miana wirusa, drugi okres leczenia, który obejmuje połączenie interferonu, na przykład PegIntronu, środka przeciwwirusowego, na przykład, rybawiryny i inhibitora proteazy HCV, na przykład, jeden lub więcej ze związków o wzorze Ia, Ib, Ic, IIa, IIb, IIc, III i ich izomerów, podawanych przez okres wystarczający do osiągnięcia SVR. [0022] Przykładowe interferony użyteczne w niniejszym wynalazku obejmują interferon alfa2a (Roferon?-A, z Hoffmann La-Roche, Nutley NJ) w postaci peginterferonu alfa-2a (np. jak sprzedawany pod nazwą handlową PEGASYS?, interferon alfa-2b (INTRON?, z Schering Corporation, Kenilworth, NJ) w postaci peginterferonu alfa-2b (sprzedawane pod nazwą handlową PegIntron?) i konsensus interferon, jak zdefiniowano przez określenie sekwencji konsensusu naturalnie występujących interferonów alfa (Infergen?, pierwotnie opracowany przez Amgen, Thousand Oaks, Kalifornia). Inne interferony użyteczne w niniejszym wynalazku obejmują fuzje pomiędzy interferonem alfa i białkiem nie-interferonowym, takim jak Albuferon?, fuzję pomiędzy albuminą surowicy ludzkiej (HSA) i interferonem alfa z Human Genome Sciences, Rockville, MD. Dla niniejszego wynalazku korzystne jest stosowanie koniugatów PEG - interferonu alfa. Koniugaty PEG - interferonu alfa stanowią cząsteczki interferonu alfa kowalencyjnie związane z cząsteczką PEG. Korzystnie jest, jeśli PegIntron jest stosowany jako interferon podawany w sposobie leczenia według wynalazku. Jeśli jest wybrany PegIntron, korzystne jest podawanie go pacjentom według schematu - 12 - iniekcji raz w tygodniu w ilości od około 0,5 mikrograma/kg masy ciała pacjenta do około 1,5 mikrograma/kg masy ciała pacjenta, korzystnie, PegIntron wstrzykuje się raz w tygodniu w ilości około 1,5 mikrograma/kg masy ciała pacjenta. [0023] W niniejszym wynalazku, rybawiryna (np. REBETOL? firmy Schering Corporation) jest używana jako środek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu. Korzystne jest podawanie rybawiryny od około 10 mg/kg masy ciała pacjenta do około 20 mg/kg masy ciała pacjenta, korzystnie około 16 mg/kg masy ciała pacjenta. W niektórych przykładach wykonania jest korzystne podzielenie dziennej dawki na dwie porcje, podawane co 12 godzin. [0024] W niniejszym wynalazku, związki inhibitora proteazy HCV mogą być wybrane ze związków o wzorach Ia, IIb i IIc. Wzór IIa Wzór IIb Wzór IIc [0025] Ponadto, w niniejszym wynalazku związki inhibitora proteazy HCV mogą być wybrane z każdego ze związków o wzorach Ia, Ib, i Ic. - 13 - Wzór Ia Wzór Ib Wzór Ic [0026] Ponadto, w niniejszym wynalazku związki inhibitora proteazy HCV mogą być wybrane ze związku o wzorze III. Wzór III [0027] Korzystnie w niniejszym wynalazku, związek inhibitora proteazy HCV jest wybrany z jednego lub więcej związków o wzorach Ia, Ib, Ic, IIa, IIb, IIc i III i ich izomerów, bardziej korzystnie inhibitor proteazy HCV jest wybrany ze związków o wzorach Ia, IIb i III. W niektórych przykładach wykonania korzystne jest stosowanie związku o wzorze Ia jako związku inhibitora proteazy HCV. Mimo, że w większości przypadków stosuje się pojedynczy związek inhibitora proteazy HCV, w niektórych przypadkach można podawać w połączeniu wiele związków inhibitora proteazy HCV. [0028] W niektórych przykładach wykonania niniejszego sposobu leczenia stosującego związek o wzorze Ia, Ib, lub Ic, korzystne jest podawanie pacjentowi inhibitora proteazy HCV - 14 - w ilości większej niż około 300 mg/dzień, bardziej korzystnie większej niż około 600 mg/dzień, bardziej korzystnie większej niż około 1200 mg/dobę, i bardziej korzystnie co najmniej 2400 mg/dzień. W niektórych przykładach wykonania korzystne jest podawanie inhibitora proteazy HCV doustnie w trzech równych ilościach dawki, w odstępie od około 7 godzin do około 9 godzin pomiędzy dawkami. [0029] W niektórych przykładach wykonania niniejszego sposobu leczenia stosującego związek o wzorze IIa, IIb lub IIc, korzystne jest podawanie pacjentowi inhibitora proteazy HCV w ilości wynoszącej od około 200 mg do około 2400 mg dziennie. W niektórych przykładach wykonania korzystne jest podawanie trzech dawek w ciągu 24 godzin związku o wzorach IIa, IIb lub IIc w ilości od około 200 mg do około 800 mg. W niektórych przykładach wykonania korzystne jest podawanie skojarzone, raz na dobę dawki inhibitora CYP-3. W niektórych przykładach wykonania korzystne jest podawanie dwóch dawek w czasie 24 godzin związku o wzorze Ia, IIb lub IIc w ilości od około 100 mg do około 400 mg i podawanie skojarzone dwa razy dziennie inhibitora CYP-3, w szczególności jednego lub więcej związków, które hamują oksydazę cytochromu P450 3A4. Przykładem odpowiedniego inhibitora CYP-3 dla leczenia skojarzonego ze związkiem o wzorach IIa, IIb lub IIc jest rytonawir (ABT-538), dostępny pod nazwą handlową NORVIR? z Abbott Laboratories, Abbott Park, IL 60064. [0030] W pewnych przykładach wykonania niniejszego wynalazku, korzystne jest, aby faza wstępna przed rozpoczęciem leczenia ze związkiem inhibitorem proteazy trwała od około dwóch tygodni do około 6 tygodni, bardziej korzystnie 4 tygodnie leczenia interferonem i związkiem przeciwwirusowym, na przykład, PegIntronem i rybawiryną. Mogą być stosowane dłuższe lub krótsze okresy fazy wstępnej, na przykład, faza wstępna trwająca do 12 tygodni, faza wstępna trwająca do 16 tygodni, faza wstępna trwająca do 17 tygodni. Alternatywnie, faza wstępna trwająca od około 12 tygodni do około 17 tygodni może być stosowana według niniejszego wynalazku. [0031] W pewnych przykładach wykonania niniejszego wynalazku, korzystne jest, aby zapewnić drugi okres leczenia, w którym pacjent przyjmuje interferon, związek przeciwwirusowy i inhibitor proteazy HCV w okresie od około 12 tygodni do około 25 tygodni, na przykład, przez okres 24 tygodni, jednak mogą być stosowane dłuższe okresy, np. 48 tygodni, i krótsze okresy. [0032] W pewnych przykładach wykonania, po fazie wstępnej pacjenci są oceniani w celu ustalenia, czy kwalifikują się oni do uzyskania korzyści z drugiego okresu leczenia. Ogólnie pacjenci, u których miano wirusa uległo obniżeniu, lub osiągnęli stan HCV - negatywny pod koniec fazy wstępnej, kwalifikują się do uzyskania korzyści z drugiego okresu leczenia, i odpowiednio leczenie jest rozpoczęte dla drugiego okresu leczenia, po fazie wstępnej, obejmujące podawanie skojarzone interferonu, środka przeciwwirusowego, i inhibitora proteazy HCV przez okres czasu, który zapewnia trwałą wirusową odpowiedź (SVR). W niektórych przykładach wykonania uważa się, że pacjent reaguje, i dlatego jest kandydatem do uzyskania korzyści z dodania inhibitora proteazy HCV podczas drugiego okresu leczenia, jeśli u pacjenta wykazano spadek miana wirusa o około log 2 do tygodnia 17 w fazie - 15 - wstępnej, bardziej korzystnie do 12 tygodnia fazy wstępnej. W niektórych przykładach wykonania, inhibitor proteazy jest dodawany do leczenia, w połączeniu z interferonem i związkiem przeciwwirusowym, po okresie fazy wstępnej od 12 do 17 tygodni. [0033] Wynalazcy nieoczekiwanie stwierdzili, że pacjenci wykazujący stan HCV - negatywny w ciągu 8 do 12 tygodni od początku leczenia mają znacznie wyższy wskaźnik sukcesu osiągnięcia SVR niż ci pacjenci, którzy nie osiągnęli stanu HCV - negatywnego w czasie fazy wstępnej leczenia. Ponadto, wynalazcy nieoczekiwanie stwierdzili, że nawet wśród rodowodowej grupy leczonych interferonem i rybawiryną, nieodpowiadających na leczenie, faza wstępna leczenia z interferonem i środkiem przeciwwirusowym, a następnie dalsze podawanie interferonu i środka przeciwwirusowego ze skojarzonym stosowaniem inhibitora proteazy HCV daje odpowiedzi pozbawione wirusa u około 1/3 grupy z trwałą szybkością odpowiedzi wirusowej przekraczającą trzy razy tę, obserwowaną tylko dla interferonu i skojarzonego leczenia przeciwwirusowego, prowadzonego w tym samym okresie leczenia. Wynalazcy nieoczekiwanie odkryli również, że faza wstępna leczenia interferonem i środkiem przeciwwirusowym zapewnia większą liczbę pacjentów, którzy osiągnęli stan HCV - negatywny, niż w przypadku, gdy leczenie obejmujące podawanie skojarzone interferonu/środka przeciwwirusowego/ i inhibitora proteazy odbywa się na początku. [0034] W niektórych przykładach wykonania po fazie wstępnej skojarzonego podawania interferonu i leczenia przeciwwirusowego, drugi okresie leczenia, w którym inhibitor proteazy HCV oraz ewentualnie inhibitor CYP-3A4 jest podawany w połączeniu z interferonem i leczeniem przeciwwirusowym, jest kontynuowany przez okres czasu tak, że całkowity czas leczenia, w tym faza wstępna, trwa od około 12 tygodni do 28 tygodni. W niektórych przykładach wykonania korzystne jest, jeśli faza wstępna leczenia z interferonem i leczeniem przeciwwirusowym trwa od około 4 tygodni do około 8 tygodni. W niektórych przykładach wykonania korzystne jest, jeśli faza wstępna trwa do około 17 tygodni, bardziej korzystnie od około 12 tygodni do około 17 tygodni, i bardziej korzystnie od około 16 tygodni do około 17 tygodni przed dodaniem inhibitora proteazy HCV w skojarzeniu z interferonem i leczeniem przeciwwirusowym, choć dłuższe lub krótsze okresy fazy wstępnej mogą być stosowane. W niektórych przykładach wykonania po fazie wstępnej następuje drugi okres leczenia, w którym inhibitor proteazy HCV jest dodawany do leczenia skojarzonego interferon/środek przeciwwirusowy, w którym drugi okres leczenia trwa co najmniej około 25 tygodni. [0035] Stosowanie do tego i bez wiązania się z teorią, wynalazcy uważają, że okres fazy wstępnej leczenia z interferonem i związkiem przeciwwirusowym znacznie osłabia wirusa i hamuje mutacje wirusa, a dodanie inhibitora proteazy pod koniec fazy wstępnej prowadzi do bardziej skutecznego zwalczania wirusa, zapewniając większą trwałą odpowiedź wirusologiczną pacjentom leczonym zgodnie ze sposobem leczenia niniejszego wynalazku. Podtrzymując to stwierdzenie, w badaniu różnych terapii skojarzonych, grupa kontroli, obejmująca 48 pacjentów otrzymała 48 tygodniowe leczenie obejmujące Peglntron (1,5 mikrograma/kg tygodniowo) i REBETOL? (rybawiryna dostępna z Schering-Plough Corporation) (800 mg do 1200 mg na dobę). Wśród tych pacjentów pod koniec terapii, tylko - 16 - 8% było pozbawione wirusów, i pod koniec 24 tygodnia po leczeniu, tylko 2% (1 pacjent) wykazało trwałą odpowiedź wirusologiczną. Grupę pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi z tej grupy kontrolnej (44 pacjentów) następnie poddano terapii obejmującej fazę wstępną 17 tygodni w dawce 1,5 mikrograma/kg Peglntron tydzień i od około 800 do około 1200 mg/dobę REBETOL (od około 10 mg/kg do około 20 mg/kg w dwóch równych dawkach co 24 godziny), następnie 25 dodatkowych tygodni z tego samego poziomu PegIntronu i terapii REBETOL z dodatkiem 800 mg związku o wzorze Ia, podawane trzy razy dziennie przez 25 tygodni. Wyniki tego badania przedstawiono w Tabeli I poniżej. Tabela 1 Leczenie Czas trwania (HCV neg SVR Częstość leczenia (pod koniec (24 tygodnie nawrotu (tygodnie) leczenia) po leczeniu) choroby Interferon/ Przeciwwirusowy 48 8% (4/49) 2% (1/49) 67% (2/3) 17 tygodni interferon/środek 42 tygodnie 32%(14/44) przeciwwirusowy/ całość 25 tygodni interferon/środek przeciwwirusowy/ Inhibitor proteazy HCV 7% (3/44) 79% (11/14) [0036] W szczególności, z 44 nieodpowiadających pacjentów leczonych inhibitorem proteazy HCV po fazie wstępnej, pod koniec leczenia 32% (14 pacjentów) było HCV - negatywnych. Dwadzieścia cztery tygodnie po zakończeniu leczenia, 7% (3 pacjentów) wykazało trwałą odpowiedź wirusologiczną. To jest niezwykłe ze względu na fakt, że żaden z tych pacjentów nie wykazywał trwałej odpowiedzi wirusologicznej po uprzednim 48 tygodniowym leczeniu tylko interferonem/środkiem przeciwwirusowym. Co więcej, wyższy odsetek tej grupy nieodpowiadających na leczenie osiągnął stan HCV - negatywny po zastosowaniu schematu leczenia, który obejmował skojarzone podawanie inhibitora proteazy HCV, 32% w porównaniu do około 6% po 48 tygodniach leczenia tylko interferonem/środkiem przeciwwirusowym. Ponadto, jeśli grupa pacjentów (226) otrzymujących leczenie obejmujące interferon, środek przeciwwirusowy i inhibitor proteazy HCV bez fazy wstępnej porównano z grupą pacjentów (206) otrzymujących interferon i środek przeciwwirusowy przez 12 tygodniową fazę wstępną przed otrzymaniem leczenia, obejmującego podawanie interferonu, środka przeciwwirusowego i inhibitora proteazy HCV, stwierdzono, że tylko 2,9% z grupy - 17 - poddanej fazie wstępnej wykazało odmiany wirusowe (jak określono za pomocą sekwencjonowania HCV - RNA wrażliwych na 10-20% populacji wirusa) w porównaniu do 6,6% grupy, która nie otrzymała fazy wstępnej leczenia. [0037] Te dane potwierdzają odkrycie twórców, że faza wstępna z interferonem i środkiem przeciwwirusowym, a następnie dodanie inhibitora proteazy HCV daje lepsze wyniki w stosunku do standardowej opieki, którą jest podawanie terapii skojarzonej składającej się z interferonu i środka przeciwwirusowego. [0038] Poniżej przedstawiono przykłady, które ilustrują sposób leczenia według wynalazku. Przykład 1: Sposób badań przesiewowych i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C u pacjentów zakażonych, z nawrotem choroby lub dotychczas nieleczonych [0039] W badaniu z udziałem pacjentów zakażonych HCV, grupę pacjentów składającą się z pacjentów dotychczas nieleczonych i pacjentów z nawrotem choroby podzielono na trzy grupy, 104 pacjentów leczono przez podawanie połączenia PegIntron i rybawiryny, 226 pacjentów leczono przez podawanie połączenia PegIntronu, rybawiryny i boceprewiru (związek o wzorze Ia) i 206 pacjentów leczono przez podawanie połączenia PegIntronu i rybawiryny przez 2 tygodnie fazy wstępnej, połączenia PegIntronu, rybawiryny i boceprewiru przez pierwszy okres 8 tygodni leczenia, i zakwalifikowani uczestnicy w trzeciej grupie kontynuują otrzymywanie połączenie PegIntronu, rybawiryny i boceprewiru przez dodatkowe 14 tygodni. [0040] W tym badaniu wszystkich pacjentów leczonych PegIntronem leczono na poziomie dawki 1,5 mikrograma/kg masy ciała drogą iniekcji, raz w tygodniu przez cały okres leczenia. Wszystkim pacjentom otrzymującym rybawirynę podawano rybawirynę na poziomie dawki 16 mg/kg masy ciała (800 mg do 1400 mg) dziennie, podzielone na dwie dawki doustne każdego dnia przez cały okres leczenia. Wszystkim pacjentom otrzymującym broceprewir podawano 800 mg co 7 do 9 godzin w całym okresie leczenia. [0041] Wyniki tych pacjentów otrzymujących leczenie przedstawiono w Tabeli II poniżej. Tabela II wskazuje, że większa liczba leczonych pacjentów osiąga stan HCV - negatywny w krótszym okresie leczenia niż w przypadku innych sposobów leczenia. Okaże się, że znacznie większa liczba pacjentów dotychczas nieleczonych i pacjentów z nawrotem cierpiących na zakażenie HCV w grupie leczenia fazy wstępnej, która wykazała wcześniej stan HCV negatywny, w tym badaniu, poprzez posiadanie poziomów HCV ? RNA poniżej granicy wykrywalności, dozna trwałej odpowiedzi wirusologicznej niż obserwowana w pozostałych dwóch grupach leczenia wśród osób wykazujących stan HCV - negatywny. Tabela II Grupa leczenia Tygodnie leczenia % pacjentów wykazujących stan HCV - negatywny/łącznie Faza 2+LI wstępna (LI) = 4 4+LI 6+LI 8+LI 10+LI 12+LI - 18 - Grupa leczenia % pacjentów wykazujących stan HCV - negatywny/łącznie tygodnie * Faza wstępna, 6% następnie interferon/środek przeciwwirusowy / boceprewir 35%/41 % 23%/64 % 10%/74 % 5%/79% Interferon/środek Bez fazy 4% przeciwwirusowy wstępnej Interferon/środek Bez fazy 11% przeciwwirusowy wstępnej / boceprewir 4%/8% 9%//17% 9%//26% 8%//34 % 19%/57 % 10%/67 % 7%/41 % 27%/38 % 8%/75% 2%/77 % * Inne grupy leczenia nie stosują fazy wstępnej, tak więc leczenie rozpoczyna się dwa tygodnie później niż w pierwszej grupie leczenia. [0042] Procedura badania przesiewowego stosowanego do określenia stanu HCV negatywnego jest następująca. Standardowa procedura robocza do ilościowego RT - PCR A Zasada [0043] Kopie HCV - RNA są oznaczone przez ekstrakcję totalnego RNA z próbki i wykonanie odwrotnej transkrypcji połączonej z łańcuchową reakcją polimerazy (RT - PCR). Stosowane RT - PCR jest zautomatyzowaną metodą, która pozwala w czasie rzeczywistym na ilościową ocenę cząsteczek docelowego kwasu nukleinowego. Metoda ta wykorzystuje aktywności odwrotnej transkryptazy, 5'-egzonukleazy i polimerazy DNA polimerazy DNA rTth. Polimeraza DNA RTth najpierw robi kopię DNA wirusowego RNA (aktywność odwrotnej transkryptazy), a następnie przechodzi do wykonywania kopii DNA (aktywność polimerazy). W miarę postępu amplifikacji aktywność 5'-egzonukleazy polimerazy DNA rTth trawi sondę specyficzną względem sekwencji. Takie działanie uwalnia sygnał fluorescencyjny umożliwiając oznaczenie ilościowe kopii RNA wejściowych. [0044] Genotyp HCV jest oznaczony w SPRI przez sekwencjonowania PCR wzmocnionego fragmentu DNA 5'-nie ulegającego translacji regionu genomu HCV. Sekwencja jest następnie dostosowana do opublikowanych sekwencji genotypów HCV celem oznaczenia. B Ekstrakcja RNA z próbki - 19 - [0045] Totalny RNA ekstrahowano w zautomatyzowanym o wysokiej przepustowości robocie (ang. liquid handler) i QIAamp 96 Viral RNA zestawie do ekstrakcji z firmy QIAGEN. Taka metoda daje wysokiej jakości RNA, odpowiednie dla RT-PCR. Ilościowe oznaczenie RT - PCR dla HCV [0046] Jednoetapowe RT - PCR przeprowadza się stosując polimerazę rTth DNA. Bezpośrednie wykrywanie produktu RT - PCR osiąga się monitorując wzrost fluorescencji sondy znakowanej barwnikiem. Podczas PCR, jeśli obecny jest cel zainteresowania, sonda specyficznie przyłącza się do celu. Aktywność 5'-egzonukleazy polimerazy rTth DNA trawi sondę uwalniając fluorescencję. Taki proces zachodzi w każdym cyklu podczas PCR i nie koliduje z wykładniczą akumulacją produktu. Wzrost fluorescencji (proporcjonalny do ilości zakumulowanego produktu PCR) jest wykrywany tylko wtedy, jeśli sekwencja celu jest komplementarna do sondy i jest amplifikowana podczas PCR. Ze względu na te wymagania, niespecyficzna amplifikacja nie jest wykrywana. [0047] System jest zdolny oznaczyć PCR produktów po każdym cyklu amplifikacji. Początkowa ilość kopii docelowej matrycy jest określona przez analizę zmiany międzyokresowej (ang. the cycle ?to -cycle change) w sygnale fluorescencji (.Rn) jako wynik amplifikacji matrycy podczas PCR. Im mniej cykli potrzeba do uzyskania wykrywalnego poziomu fluorescencji (podawane jako Ct, cykl progowy), tym większa początkowa liczba kopii. Zastosowanie Sequence Detection określa początkową liczbę kopii nieznanych przez interpolację do krzywej standardowej otrzymanej ze standardów o znanej początkowej liczbie kopii. D Kontrola jakości /Zapewnienie jakości [0048] Wewnętrzną kontrolę RNA dodaje się do każdej próbki w celu sprawdzenia wydajności ekstrakcji RNA i RT - PCR. Różne rozcieńczenia skalibrowanego HCV kontrolnego RNA stosuje się w każdym oznaczeniu celem otrzymania krzywej standardowej. Stosuje się HCV Proficiency Panel Members w każdym oznaczeniu jako kontrole pozytywne. Stosuje się normalną ludzką surowicę i wodę jako negatywną kontrolę dla ekstrakcji RNA i RT - PCR. [0049] Oznaczenia RT-PCR HCV-RNA przeprowadzone za pomocą SPRI wykorzystującego ilościowe RT -PCR zostały zatwierdzone przed WHO International Standards dla RNA wirusa zapalenia wątroby typu C i HCV Panel z Acro Metrix. Dolna granica ilościowego oznaczenia dla tego testu wynosi 29 międzynarodowych jednostek/ml (IU/ ml). Wszystkie wyniki HCV -RNA podano w IU/ml. Przykład porównawczy: Leczenie pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C za pomocą VX-950 [0050] Dla porównania Vertex podaje, że leczenie tylko z VX-950 inhibitorem proteazy daje w wyniku 79% leczonych pacjentów wykazujących stan HCV -negatywny przed tygodniem czwartym. - 20 - Przykład 2: Sposób badań przesiewowych i leczenia dla wirusowego zapalenia wątroby typu C genotypu 1 u pacjentów zakażonych, dotychczas nieleczonych [0051] Skuteczność fazy wstępnej ze skojarzonym leczeniem interferonem i rybawiryną przed dodaniem inhibitora proteazy HCV poddano dalszej ocenie w badaniu 595 dotychczas nieleczonych pacjentów zakażonych z HCV genotyp 1. W tym badaniu, ocenia się boceprewir (związek o wzorze Ia), w porównaniu z kontrolą Peglntron? (peginterferon alfa-2b) dla 1,5 mcg/kg QW plus REBETOL? (rybawiryna, USP) (800-1400 mg/dzień) w okresie leczenia 48 tygodni, w trzech schematach leczenia: o P/R Faza wstępna + B/P/R: Peglntron (1,5 mcg/kg QW) w połączeniu z REBETOLem (800-1400 mg/dzień) w czasie pierwszego okresu leczenia 4 tygodnie, następnie dodanie boceprewiru (800 mg TID) do połączenia podczas drugiego okresu leczenia 24 lub 44 tygodnie; w ten sposób całkowity czas leczenia z PegIntronem i REBETOLem wynosił 28 lub 48 tygodnie; o B/P/R: boceprewir (800mg TID) w połączeniu z PegIntronem (1,5 mcg/kg QW) plus REBETOL (800-1400 mg/dzień) dla pojedynczego okresu leczenia 28 lub 48 tygodni; i o B/P/mała dawka R: ? boceprewir (800 mg TID) w połączeniu z PegIntronem (1,5 mcg/kg QW) plus niska dawka REBETOLu (400-1000 mg/dzień) dla pojedynczego okresu leczenia 48 tygodni. [0052] Pacjenci w tym badaniu to: 77% amerykanie (ang. US), 16% czarni (ang. Black), 7% z marskością i 89% miało wysokie miano wirusa (>600 000 IU/ml HCV) przed leczeniem. W trakcie wyżej opisanych okresach leczenia, PegIntron podawano na poziomie dawki 1,5 mikrograma/kg masy ciała drogą iniekcji raz w tygodniu, REBETOL podawano w dwóch dawkach doustnych na poziomie dawki 800-1400 mg/dzień lub 400-1000 mg/dzień w oparciu o masę pacjenta i broceprewir podawano doustnie 800 mg co 7 do 9 godzin. [0053] Poziomy w osoczu HCV RNA zmierzono stosując test Roche COBAS TaqMan? HCV/HPS (Roche Molecular Systems, Somerville, NJ). [0054] Wyniki okresowej analizy dla pierwszych dwóch schematów leczenia przedstawiono w Tabeli III poniżej. - 21 - Tabela III: Badanie fazy II pacjentów dotychczas nieleczonych. Trwała odpowiedź wirusologiczna ITTa RVRb (Tydzień 4) 82% (54/66) 74% (32/43) 92% (61/66) 82% (31/38) P/R Kontrola 48 38% tygodni P/R Kontrola 48 tygodni 100% (8/8) EVRc DCe Nawrót Przełom d dla (Tydzień 12) choroby wirusowy AE 68% (58/85) 69% (58/85) 89% (76/85) 83% (67/81) 76% (28/37) 24% 0% 8% 7% 11% 19% 3% 5% 9% 28% 7% 11% 24% 4% 15% Czas Leczenia Wszyscy P/R 4 tydzień faza 56% wstępna + B/P/R 24 tygodnie B/P/R 28 tygodni 55% B/P/R 28 tygodni P/R 4 tydzień faza 74% wstępna + B/P/R 44 tygodnie B/P/R 48 tygodni 66% a ITT (Analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem) obejmuje każdego pacjenta, który wziął co najmniej jedną dawkę dowolnego leku badanego. b Pacjenci, którzy uzyskali SVR po osiągnięciu RVR (niewykrywalne w osoczu HCV RNA) w 4 tygodniu leczenia skojarzonego z boceprewirem, PegIntronem i REBETOLem lub w 4 tygodniu leczenia z Peglntronem/REBETOLem kontrolą. c Pacjenci, którzy uzyskali SVR po osiągnięciu EVR (co najmniej 2 log spadek w poziomach HCV RNA w osoczu) w 12 tygodniu leczenia skojarzonego boceprewiru, PegIntronu i REBETOLu lub w 12 tygodniu leczenia z PegIntronem/REBETOLem kontrolą. d Pacjenci, którzy mieli wykrywalne poziomy w osoczu HCV RNA podczas leczenia po osiągnięciu stanu RNA negatywnego e Pacjenci, którzy zaprzestali leczenia z powodu działań niepożądanych - 22 - [0055] Dodanie boceprewiru do leczenia skojarzonego Peglntron/REBETOL znacząco zwiększa SVR ze schematami 28 i 48 tygodni w porównaniu z Peglntron/REBETOL kontrolą. [0056] SVR było wyższe z 4-tygodniową fazą wstępną Peglntron/REBETOL dla schematu 48 tygodni, podczas gdy zmniejszenie przełomu wirusowego zaobserwowano dla obydwu schematów 28 i 48-tygodniowej fazy wstępnej. Podobnie jak w przypadku schematu kontroli, szybka odpowiedź wirusologiczna (RVR) i wczesna odpowiedź wirusologiczna (EVR) miały dużą wartość predykcyjną odpowiedzi na leczenie skojarzone z boceprewirem/Peglntronem/REBETOLem. Najbardziej typowe działania niepożądane zgłaszane dla schematu boceprewiru stanowiły zmęczenie, anemia, nudności i ból głowy. Częstość występowania wysypki związanej z działaniami niepożądanymi (ang. AEs) była podobna w schematach zawierających boceprewir i schemacie kontroli. Zaprzestanie leczenia z powodu działań niepożądanych wynosiło pomiędzy 9 do 19% dla pacjentów w schematach zawierających boceprewir, w porównaniu z 8% w kontroli. [0057] Dane z tego badania utrzymują schemat leczniczy dla genotypu 1, dotychczas nieleczonych pacjentów HCV, który obejmuje pierwszy okres leczenia 4 tygodni leczenia ze skojarzonymi dwoma środkami pegylowanym interferonem alfa i rybawiryną, następnie drugi okres leczenia 24 do 44 tygodni ze skojarzonymi trzema środkami inhibitorem proteazy HCV, pegylowanym interferonen alfa i rybawiryną. Sporządziła i zweryfikowała: dr Aleksandra Twardowska Rzecznik patentowy - 23 - Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja zawierająca co najmniej jeden związek inhibitora proteazy HCV, wybrany ze związków o wzorze: Wzór III; Wzór Ia; Wzór Ib; Wzór Ic; - 24 - Wzór IIa; Wzór IIb; i Wzór IIc; i izomery wymienionych związków, do zastosowania w sposobie leczenia pacjenta cierpiącego na zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C, dotychczas nieleczonego lub u którego doszło do nawrotu choroby ze stanu HCV - negatywnego, a następnie leczonego rybawiryną i interferonem w fazie wstępnej, który to sposób obejmuje etap (i) pod koniec wymienionej fazy wstępnej podawanie połączenia rybawiryny, interferonu i związku inhibitora proteazy HCV przez drugi okres leczenia w wystarczającym czasie do osiągnięcia niewykrywalnego miana wirusa za pomocą testu HCV - RNA. 2. Kompozycja zawierająca interferon do zastosowania w sposobie leczenia pacjenta cierpiącego na zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C, dotychczas nieleczonego lub u którego doszło do nawrotu choroby ze stanu HCV-negatywnego, który to sposób obejmuje etapy (a) podawanie połączenia rybawiryny i interferonu w fazie wstępnej; (b) pod koniec wymienionej fazy wstępnej podawanie połączenia rybawiryny, interferonu i co najmniej jednego związku inhibitora proteazy HCV przez drugi okres leczenia w wystarczającym czasie do osiągnięcia niewykrywalnego miana wirusa za pomocą testu HCVRNA, - 25 - w którym związek inhibitor proteazy HCV jest wybrany ze związków o wzorze: Wzór III; Wzór Ia; Wzór Ib; Wzór Ic; Wzór IIa; - 26 - Wzór IIb; i Wzór IIc; i izomery wymienionych związków, 3. Kompozycja do zastosowania według któregokolwiek z zastrzeżeń 1-2, w której interferonem podawanym w fazie wstępnej i/lub drugim okresie leczenia jest pegylowany interferon alfa lub fuzja pomiędzy albuminą surowicy ludzkiej i interferonem alfa. 4. Kompozycja do zastosowania według zastrz. 3, w której interferonem podawanym w fazie wstępnej i/lub drugim okresie leczenia jest peginterferon alfa-2b i ilość podawana wynosi 0,5 mikrograma/kg masy ciała pacjenta do 1,5 mikrograma/kg masy ciała pacjenta według schematu dawkowania raz w tygodniu. 5. Kompozycja do zastosowania według któregokolwiek z powyższych zastrzeżeń, w której związek inhibitora proteazy HCV stanowi związek o wzorze Ia (boceprewir). 6. Kompozycja do zastosowania według zastrz. 5, w której ilość podawanego boceprewiru wynosi 800 mg w odstępach od 7 godzin do 9 godzin. 7. Kompozycja do zastosowania według któregokolwiek z powyższych zastrzeżeń, w której związek inhibitor proteazy HCV stanowi związek o wzorze III. 8. Kompozycja do zastosowania według któregokolwiek z zastrzeżeń od 1 do 7, w której ilość podawanej rybawiryny wynosi od 10 mg/kg masy ciała pacjenta do 20 mg/kg masy ciała pacjenta. 9. Kompozycja do zastosowania według zastrz. 8, w której ilość podawanej rybawiryny w każdym z okresów fazy wstępnej i drugiego okresu leczenia wynosi 16 mg/kg masy pacjenta, podzielone na dwie porcje podawane co 12 godzin. 10. Kompozycja do zastosowania według któregokolwiek z zastrzeżeń od 1 do 9, w której faza wstępna trwa od 2 tygodni do 17 tygodni. - 27 - 11. Kompozycja do zastosowania według zastrz. 10, w której faza wstępna trwa cztery tygodnie. 12. Kompozycja do zastosowania według zastrz. 11, w której drugi okres leczenia trwa od 12 tygodni do 28 tygodni. 13. Kompozycja do zastosowania według zastrz. 10, w której drugi okres leczenia jest wystarczający do osiągnięcia trwałej odpowiedzi wirusologicznej. 14. Kompozycja do zastosowania według któregokolwiek z zastrzeżeń od 1 do 13, w której pacjent nie był dotychczas nieleczony. 15. Kompozycja do zastosowania według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 13, w której pacjent nie odpowiadał na dotychczasowe leczenie z interferonem alfa i rybawiryną. 16. Kompozycja do zastosowania według któregokolwiek z zastrzeżeń od 1 do 13, w której u pacjenta doszło do nawrotu choroby po dotychczasowym leczeniu z interferonem alfa i rybawiryną. 17. Kompozycja do zastosowania według któregokolwiek z zastrzeżeń od 1 do 16, w której pacjent jest zakażony genotypem 1 HCV. 18. Kompozycja do zastosowania według któregokolwiek z zastrzeżeń 1-2, w której związek inhibitora proteazy HCV stanowi związek o wzorze Ia (boceprewir) i ilość podawana wynosi 800 mg w odstępach od 7 godzin do 9 godzin, interferonem jest peginterferon alfa-2b i ilość podawana wynosi 1,5 mikrogram/kg masy ciała pacjenta według schematu dawkowania raz w tygodniu i ilość podawanej rybawiryny wynosi 16 mg/kg masy ciała pacjenta dziennie, podzielone na dwie porcje podawane co 12 godzin. 19. Kompozycja do zastosowania według któregokolwiek z zastrzeżeń od 1 do 18, w której pacjent wykazuje spadek miana wirusa 2 log lub więcej pod koniec fazy wstępnej. 20. Kompozycja do zastosowania według zastrz. 18, w której miano wirusa u pacjenta jest >600 000 IU/ml HCV przed fazą wstępną. Sporządziła i zweryfikowała: dr Aleksandra Twardowska Rzecznik patentowy
ANKIETA

Jak oceniasz nowe technologie na mundialu?

Grupy dyskusyjne