Money.plTechnologie dla biznesuPrzemysłPatentyEP 2089425 T3
Wyszukiwarka patentów
  • od
  • do
Patent EP 2089425 T3


EP 2089425 T3

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 12.11.2007 07827123.6 (19) PL (11) PL/EP (13) (51) 2089425 T3 Int.Cl. C07K 14/515 (2006.01) A61K 38/18 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (54) (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 17.08.2011 Europejski Biuletyn Patentowy 2011/33 EP 2089425 B1 Tytuł wynalazku: Związki przeciwangiogeniczne (30) (43) Pierwszeństwo: 10.11.2006 US 865360 P 23.05.2007 US 939830 P 20.06.2007 US 945329 P Zgłoszenie ogłoszono: 19.08.2009 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2009/34 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 29.02.2012 Wiadomości Urzędu Patentowego 2012/02 (73) Uprawniony z patentu: CovX Technologies Ireland Limited, Dun Laoghaire, IE PL/EP 2089425 T3 (72) Twórca(y) wynalazku: CURT BRADSHAW, San Diego, US ABHIJIT BHAT, San Marcos, US JING-YU LAI, San Diego, US VENKATA DOPPALAPUDI, San Diego, US DINGGUO LIU, San Marcos, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Urszula Bartnik POLSERVICE KANCELARIA RZECZNIKÓW PATENTOWYCH SP. Z O.O. ul. Bluszczańska 73 00-712 Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich). 2 Opis DZIEDZINA WYNALAZKU [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy nowych związków wykazujących aktywność przeciwangiogenną i sposobów wytwarzania i stosowania 5 tych związków. TŁO [0002] Angiogeneza jest fundamentalnym procesem, w którym powstają nowe naczynia krwionośne i ma ona zasadnicze znaczenie dla wielu zwykłych czynności organizmu, takich jak reprodukcja, 10 rozwój i gojenie ran. Chociaż angiogeneza jest wysoce regulowanym procesem w normalnych warunkach, wiele chorób (nazywanych ?chorobami angiogennymi?) jest powodowanych lub nasilanych przez nieregulowaną angiogenezę. Przykładowo, sugerowano, że najczęstszą przyczyną 15 ślepoty jest neowaskularyzacja oczu. W pewnych istniejących stanach takich jak zapalenie stawów, nowo utworzone kapilarne naczynia chrząstkę. W krwionośne cukrzycy, nowe wnikają kapilary do stawów powstające i w niszczą siatkówce przedostają się do ciała szklistego, krwawią i powodują ślepotę. Wzrost i przerzuty litych guzów są również zależne od angiogenezy 20 (J. Folkman, Cancer Res., 46:467-473 (1986), J. Folkman, J. Natl. Cancer Inst., 82:4-6 (1989)). Wykazano przykładowo, że nowotwory powiększające się do ponad 2 mm uzyskują własną dostawę krwi przez indukowanie wzrostu nowych kapilarnych naczyń krwionośnych. Gdy te nowe 25 naczynia komórkom krwionośne nowotworowym osadzą wniknięcie się do w nowotworze krwiobiegu i umożliwią przerzuty do odległych miejsc takich jak wątroba, płuca i kości (N. Weidner, et al., N. Engl. J. Med., 324: 1-8 (1991)). [0003] Zidentyfikowano różne peptydy wiążące się z czynnikiem związanym z angiogenezą, angiopoetyną-2 (?Ang-2?) (Oliner, J. i 30 in., Cancer Cell. 204(6). 507-516 (2004) WO 2004/092215). Wykazano, że wiążące Ang-2 peptydy charakteryzują się aktywnością przeciwangiogenną. [0004] nie 35 Odniesienie do jakiegokolwiek stanu techniki w tym opisie jest i nie powinno być przyjmowane jako potwierdzenie w jakiejkolwiek postaci lub sugestia, że dany stan techniki stanowi część powszechnej ogólnej wiedzy. 3 STRESZCZENIE [0005] Niniejszy wynalazek dotyczy nakierowanych przeciwangiogennie związków (nakierowanych AA związków) opartych na 5 wiążących Ang-2 właściwościach peptydach biologicznych, zastosowaniach. Nakierowane o unikalnej które są swoistości przydatne przeciwangiogennie w związki i wielu według wynalazku są tworzone przez kowalencyjnie wiązanie nakierowanego przeciwangiogennie środka z wiążącym miejscem przeciwciała. Wynalazek 10 dotyczy zawierających związki farmaceutycznie wykonania, również nakierowane dopuszczalny niniejszy przeciwangiogennie (AA) kompozycji według nośnik. W wynalazek środka farmaceutycznych wynalazku pewnych dotyczy obejmującego i przykładach nakierowanego peptyd zawierający następującą sekwencję: 15 R1Q1(AcK)2Y3Q4P5L6D7E8(AcK)9D10K11T12L13Y14D15Q16F17M18L19Q20Q21G22-R2 (NR IDENT. SEKW.: 43) w której R1 oznacza CH3, C(O)CH(CH)CH3. 20 C(O)CH3, C(O)CH2CH2CH2CH3, C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me, (DFB), C(O)CH3, karboksylan C(O)CH2CH3, C(O)CH(CH3)CH2CH3, dichlorobenzoil pirydynylu C(O)CH2CH2CH3, (PyC) (DCB), lub C(O)C6H5, difluorobenzoil amido-2-PEG, grupę zabezpieczającą grupę aminową, grupę lipidowego kwasu tłuszczowego lub węglowodan; i R2 oznacza 25 OH, NHCH2CH2CH2CH3, NHOCH2CH3, NH2, NH(CH3), NHCH2CH3, NHCH(CH3)CH2CH3, grupę NHCH2CH2CH3, NHC6H5, zabezpieczającą NHCH(CH3)CH3, NHCH2CH2OCH3, grupę NHOCH3, karboksylową, grupę lipidowego kwasu tłuszczowego lub węglowodan. [0006] Związki według wynalazku są przydatne w nakierowywaniu na Ang2 i wykazują korzystne właściwości w porównaniu z istniejącymi 30 nakierowanym na Ang2 środkami. W pewnych aspektach wynalazku, korzystne środki i związki według wynalazku zapewniają atrakcyjną równowagę pomiędzy czasem półtrwania i wartościami IC50. [0007] W pewnych jedna reszta x 35 9 przykładach i x 11 wykonania wynalazku co najmniej jest wiążącą resztą obejmującą aminokwas, którego łańcuch boczny jest zdolny do kowalencyjnego wiązania z grupami chemicznymi nukleofile. zawierającymi odpowiednio elektrofile lub 4 [0008] Obecność wiążącej reszty zapewnia środkom celującym według wynalazku znaczną elastyczność w wiązaniu z rusztowaniami, makrocząsteczkami i innymi ugrupowaniami. W szczególności związki według wynalazku mogą być pewnie i wydajnie kowalencyjnie wiązane 5 z rusztowaniami, takimi jak przeciwciało. [0009] Niespodziewanie stwierdzono, że umieszczenie wiążącej reszty w pewnych kluczowych położeniach w peptydzie prowadzi do zwiększonej trwałości i/lub wiązania peptydu. [0010] 10 Wiążąca reszta jest resztą aminokwasową dostępną do kowalencyjnego wiązania przez koniec aminowy, koniec karboksylowy, lub łańcuch boczny wiążącej reszty. Wiążącą resztą może być K. W innych przykładach wykonania, wiążącą resztą może być Y. W innych przykładach wykonania, wiążącą resztą może być T. Wiążącą resztą może być Dab. Wiążącą resztą może być Dap. W pewnych przykładach 15 wykonania, wiążącą resztę wybiera się z grupy obejmującej K, Dab, Dap, Y i T. [0011] W innych przykładach wykonania, wiążącą resztą może być C. Wiążącą resztą może być R. Wiążącą resztą może być S. Wiążącą resztą może być N. Wiążącą resztą może być Q. Wiążącą resztą może 20 być D. Wiążącą resztą może być E. [0012] Wiążącą resztą może być dowolna jedna reszta. W pewnych przykładach wykonania, wiążącą resztą może być x9. Wiążącą resztą może łańcucha 25 x11. być W pewnych bocznego reszty przykładach lizyny i wykonania, zastosowanie zmodyfikowanej lizyny jako wiążącej reszty okazało się dawać pewne korzyści, w tym umożliwiać swoiste, pewne, kierunkowe i skuteczne chemiczne kowalencyjne wiązania w tym miejscu. [0013] W pewnych aspektach wynalazku, środki nakierowane AA według wynalazku mogą obejmować dowolnego antagonistę angiopoetyny 30 2. [0014] W pewnych aspektach, wynalazek dotyczy środka nakierowanego AA o wzorze: R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK) DKT LYD QFM LQQ G- R2; (NR IDENT. SEKW.:43) w którym 35 R1 oznacza CH3, C(O)CH(CH3)CH3, C(O)CH3, C(O)CH2CH2CH2CH3, C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me, (DFB), C(O)CH3, karboksylan C(O)CH2CH2CH3, C(O)CH(CH3)CH2CH3, dichlorobenzoil pirydynylu C(O)CH2CH3, (PyC) (DCB), lub C(O)C6H5, difluorobenzoil amido-2-PEG, grupę 5 zabezpieczającą grupę aminową, grupę lipidowego kwasu tłuszczowego lub węglowodan; i R2 oznacza OH, NHCH2CH2CH2CH3, 5 NHOCH2CH3, NH2, NH(CH3), NHCH2CH3, NHCH(CH3)CH2CH3, grupę NHCH2CH2CH3, NHC6H5, zabezpieczającą NHCH(CH3)CH3, NHCH2CH2OCH3, grupę NHOCH3, karboksylową, grupę lipidowego kwasu tłuszczowego lub węglowodan. [0015] W pewnych aspektach, wynalazek dotyczy koniugatu środka nakierowanego AA-łącznika o wzorze I: L - [środek nakierowany AA] 10 (I) w którym: [środek nakierowany AA] oznacza peptyd o wzorze: R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK) DKT LYD QFM LQQ G- R2; (NR IDENT. SEKW.:43) w którym R1 odnosi 15 się do aminowego środka NHC(O)CH2CH3, części będącej grupą nakierowanego NHC(O)CH2CH2CH3, NHC(O)CH(CH3)CH2CH3, grupę grupę oznacza NHC(O)CH(CH3)CH3, NHC(O)C6H5, zabezpieczającą i aminową reszty NH2, z końca NHC(O)CH3, NHC(O)CH2CH2CH2CH3, NH(CH3)C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me, aminową, grupę lipidowego kwasu tłuszczowego lub węglowodan; 20 R2 odnosi się do części będącej grupą karboksylową reszty z końca karboksylowego środka C(O)NH(CH3), nakierowanego C(O)NHCH2CH3, i oznacza C(O)NHCH2CH2CH3, COOH, C(O)NH2, C(O)NHCH(CH3)CH3, C(O)NHCH2CH2CH2CH3, C(O)NHCH(CH3)CH2CH3, C(O)NHC6H5, C(O)NHCH2CH2OCH3, C(O)NHOCH3, 25 C(O)NHOCH2CH3, grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, grupę lipidowego kwasu tłuszczowego lub węglowodan; i L oznacza ugrupowanie łącznika o wzorze -X-Y-Z, w którym: X jest obecny ewentualnie, i oznacza biologicznie zgodny polimer, kopolimer blokowy C, H, N, O, P, S, fluorowiec (F, Cl, Br, I), lub 30 jego sól, alkil, alkenyl, alkinyl, oksoalkil, oksoalkenyl, oksoalkinyl, aminoalkil, aminoalkenyl, aminoalkinyl, sulfoalkil, sulfoalkenyl, sulfoalkinyl, fosfoalkil, fosfoalkenyl, lub fosfoalkinyl, związane z jedną z reszt składających się na środek nakierowany AA; 35 Y oznacza ewentualnie obecną grupą rozpoznawania zawierającą co najmniej strukturę pierścieniową; i Z oznacza grupę reaktywną, zdolną do kowalencyjnego wiązania z łańcuchem bocznym w miejscu wiązania przeciwciała; i 6 jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, stereoizomerów i solwatów. [0016] W opisie aspektów wynalazku jak powyżej, początkowa grupa NH lub R1 jest dostarczana przez N-terminalną resztę aminokwasową 5 interesującego peptydu: tak więc, NHC(O)CH3 reprezentuje grupę C(O)CH3 kowalencyjnie związaną z końcem N peptydu, i może gdzie indziej w opisie i zastrzeżeniach być zapisywana jako C(O)CH 3, itd. Odpowiednio, R1 może być zapisana jako: R1 10 oznacza CH3, C(O)CH(CH3)CH3, C(O)CH3, C(O)CH2CH2CH2CH3, C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me, (DFB), C(O)CH3, karboksylan C(O)CH2CH3, C(O)CH(CH3)CH2CH3, dichlorobenzoil pirydynylu C(O)CH2CH2CH3, (DCB), (PyC) lub C(O)C6H5, difluorobenzoil amido-2-PEG, grupę zabezpieczającą grupę aminową, grupę lipidowego kwasu tłuszczowego lub węglowodan; i 15 [0017] Podobnie, przy opisywaniu aspektów wynalazku jak powyżej, początkowa resztę C(O) R2 grupa aminokwasową jest dostarczana interesującego przez peptydu: tak C-terminalną więc, C(O)NH 2 reprezentuje grupę NH2 kowalencyjnie związaną z końcem C peptydu, i może gdzie indziej być zapisana jako NH2, itd. Odpowiednio, R2 20 może być zapisana jako: R2 oznacza OH, NHCH2CH2CH2CH3, NHOCH2CH3, NH2, NH(CH3), NHCH2CH3, NHCH(CH3)CH2CH3, grupę NHCH2CH2CH3, NHC6H5, zabezpieczającą NHCH(CH3)CH3, NHCH2CH2OCH3, grupę NHOCH3, karboksylową, grupę lipidowego kwasu tłuszczowego lub węglowodan. [0018] W reszty 25 wymienionych aminokwasowe przypadkach, koniec następujących sekwencjach są zamknięte aminowy grup peptydowych, w peptydu nawiasach. jest zamykających: niestandardowe W związany z pewnych jedną dichlorobenzoil z (DCB), difluorobenzoil (DFB), karboksylan pirydynylu (PyC) lub amido-230 PEG. [0019] W innych aspektach, wynalazek dotyczy związków o wzorze: R1-Q(AcK)Y QPL DEK(Ac) DK(L)T LYD QFM LQQ G-R2 (NR IDENT. SEKW.: 135); w którym 35 R1 oznacza CH3, C(O)CH(CH3)CH3, C(O)CH3, C(O)CH2CH2CH2CH3, C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me, (DFB), C(O)CH3, karboksylan C(O)CH2CH2CH3, C(O)CH(CH3)CH2CH3, dichlorobenzoil pirydynylu C(O)CH2CH3, (PyC) (DCB), lub C(O)C6H5, difluorobenzoil amido-2-PEG, grupę 7 zabezpieczającą grupę aminową, grupę lipidowego kwasu tłuszczowego lub węglowodan; i R2 oznacza OH, NHCH2CH2CH2CH3, 5 NHOCH2CH3, NH2, NH(CH3), NHCH2CH3, NHCH(CH3)CH2CH3, grupę zabezpieczającą NHCH2CH2CH3, NHC6H5, NHCH(CH3)CH3, NHCH2CH2OCH3, grupę karboksylową, NHOCH3, grupę lipidowego kwasu tłuszczowego lub węglowodan, i K(L) oznacza resztę lizynową związaną z łącznikiem L, gdzie L jest zdolny do tworzenia wiązania kowalencyjnego z łańcuchem bocznym aminokwasu w miejscu wiązania przeciwciała. 10 [0020] w W pewnych przykładach wykonania, K(L) oznacza którym L oznacza ugrupowanie łącznika o wzorze -X-Y-Z-, w którym: X oznacza: 15 w którym v i w są wybrane tak, że długość łańcucha głównego X wynosi 6-12 atomów; Y oznacza grupę rozpoznawania zawierającą co najmniej strukturę pierścieniową; i 20 Z oznacza grupę reaktywną, która jest zdolna do tworzenia wiązania kowalencyjnego z łańcuchem bocznym aminokwasu w miejscu wiązania aldolazowego przeciwciała. [0021] W pewnych przykładach wykonania Y ma ewentualnie podstawioną strukturę: 25 lub w której a, b, c, d i e oznaczają niezależnie atom węgla lub azotu; f oznacza atom węgla, azotu, tlenu, lub siarki; 8 Y jest związana z X i Z niezależnie na dowolnych dwóch pozycjach pierścienia o dostatecznej wartościowości; i nie więcej niż cztery spośród a, b, c, d, e lub f oznaczają równocześnie atom azotu. [0022] 5 W pewnych przykładach wykonania, Z wybiera się z grupy obejmującej podstawione 1,3-diketony lub acylowe beta-laktamy. [0023] W pewnych przykładach wykonania Z ma strukturę: w której q=0, 1, 2, 3, 4 lub 5. W innych przykładach wykonania q=1, 2 lub 3. [0024] 10 W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X oznacza: -R22-P-R23- lub -R22-P-R21-P'-R23gdzie: P i P' są niezależnie polioksyalkilenowe 15 takie polietylooksazolina, winylowy), wybrane z grupy jak obejmującej poli(tlenek etylenu), poli-N-winylopirolidon, poli(akrylan tlenki poli(alkohol hydroksyetylu), poli(metakrylan hydroksyetylu) i poliakryloamid, poliaminy mające grupy aminowe na łańcuchu głównym polimeru lub łańcuchach bocznych polimeru, takie jak 20 polilizyna, niepeptydowe poliornityna, poliaminy poliaminoakrylan, takie jak polihistydyna, poliaminostyren, poli(N,N- poli(aminometakrylan), metyloaminometakrylan), poli(N- poli(N-etyloaminometakrylan), dimetyloaminometakrylan), poli(etylenoimina), poli(N- poli(N,N-dimetyloaminoakrylan), dietyloaminoakrylan), poli(chlorek i poli(N-metyloaminoakrylan), etyloaminoakrylan), 25 poliarginina polimery poli(N,N- poli(N,N-dietyloaminometakrylan), czwartorzędowych amin, N,N,N-trimetyloaminoakrylanu), metakrylamidopropylotrimetyloamoniowy), takie jak poli(chlorek proteoglikany takie jak siarczan chondroityny A (4-siarczan), siarczan chondroityny C (630 siarczan) i siarczan chondroityny B, polipeptydy takie jak poliseryna, politreonina, poliglutamina, naturalne lub syntetyczne polisacharydy takie jak chitosan, hydroksyetyloceluloza, i lipidy; R21, R22, i R23 oznaczają niezależnie wiązanie kowalencyjne, -O- -S, 35 -NRb-, prostym amid, lub niepodstawiony łańcuchu; podstawiony rozgałęzionym lub niepodstawiony łańcuchu, C1-50 heteroalkilen o lub prostym C1-50 alkilen podstawiony lub o lub rozgałęzionym 9 Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil 21 22 podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil; i R , R , i R lub 23 są wybrane tak, że długość łańcucha głównego X pozostaje około 200 5 atomów lub mniej. [0025] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X jest związana z resztą aminokwasową w [środku nakierowanym AA], i oznacza ewentualnie -R22-[CH2-CH2-O]t-R23-, podstawiony -R22- cykloalkilo-R23-, -R22-arylo-R23-, lub -R22-heterocyklilo-R23-, gdzie 10 t oznacza 0 do 50. W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, R22 [0026] oznacza -(CH2)v-, -(CH2)u-C(O)-(CH2)v-, b -(CH2)u-C(S)-NR -(CH2)v-, (CH2)v-, 15 -(CH2)u-C(O)-O-(CH2)v-, b -(CH2)u-NRb- -(CH2)u-C(O)-NR -(CH2)v-, -(CH2)u-O-(CH2)v-, -(CH2)u-S(O)0-2-(CH2)v-, b -(CH2)u-S(O)0-2- b NR -(CH2)v- lub -(CH2)u-P(O)(OR )-O-(CH2)v-, gdzie u i v oznaczają niezależnie 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 lub 20. W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, R 21 i [0027] R23 20 oznaczają niezależnie -(CH2)s-, -(CH2)r-C(O)-(CH2)s-, -(CH2)r-C(S)-NRb-(CH2)s-, C(O)-O-(CH2)v-, -(CH2)r-NRb-(CH2)s-, -(CH2)r- -(CH2)r-C(O)-NRb-(CH2)s-, -(CH2)r-O-(CH2)s-, -(CH2)r-S(O)0-2-(CH2)s-, b b -(CH2)r-S(O)0-2-NR -(CH2)s- lub -(CH2)r-P(O)(OR )-O-(CH2)s-, gdzie r, s i v oznaczają niezależnie 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 lub 20. 25 [0028] jeśli W pewnych przykładach wykonania o wzorze I, jeśli t>1 lub X oznacza -R22-[CH2-CH2-O]t-R23-, -R22-cykloalkilo-R23, -R22- arylo-R23- lub -R22-heterocyklilo-R23-, Y jest obecna. [0029] oznacza 30 Przykładowe NHC(O)CH3 związki lub DFB, zgodnie R2 ze oznacza wzorem I, C(O)NH2, ugrupowania łącznika oznacza ?O? PEG, obejmują: w i którym R1 część X 10 [0030] Innym aspektem wynalazku, zilustrowanym wzorem II, jest związek nakierowany AA obejmujący kowalencyjnie z miejscem pośredniczący 5 związany łącznik L'. Część nakierowanego AA przeciwciało, postaci może unikalne przeciwciała w środek wiązania będąca obejmować fragmenty nakierowany przeciwciała przeciwciałem całe (pełnej przeciwciała miejscach, gdzie lub używa AA przez związku długości) dowolne się tutaj inne tego określenia. W jednym z przykładów wykonania, przeciwciało jest humanizowaną 10 wersją mysiego aldolazowego przeciwciała zawierającego stały region z ludzkiego przeciwciała IgG, IgA, IgM, IgD lub IgE. W innym przykładzie wykonania, przeciwciało jest chimerycznym przeciwciałem zawierającym zmienny region z mysiego aldolazowego przeciwciała i stały region z ludzkiego przeciwciała IgG, IgA, IgM, IgD lub IgE. W kolejnym przykładzie wykonania, 15 przeciwciało jest w pełni ludzką wersją mysiego aldolazowego przeciwciała zawierającą sekwencję polipeptydową z naturalnego lub natywnego ludzkiego przeciwciała IgG, IgA, IgM, IgD lub IgE Przeciwciało - L' - [środek nakierowany AA ] (II) w którym: 20 [środek nakierowany AA] oznacza peptyd o wzorze: R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK) DKT LYD QFM LQQ G- R2; (NR IDENT. SEKW.:43) w którym R1 oznacza CH3, C(O)CH(CH3)CH3, 25 C(O)CH3, C(O)CH2CH2CH2CH3, C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me, (DFB), C(O)CH3, karboksylan C(O)CH2CH3, C(O)CH(CH3)CH2CH3, dichlorobenzoil pirydynylu C(O)CH2CH2CH3, (PyC) (DCB), lub C(O)C6H5, difluorobenzoil amido-2-PEG, grupę zabezpieczającą grupę aminową, grupę lipidowego kwasu tłuszczowego lub węglowodan; i R2 oznacza 30 OH, NHCH2CH2CH2CH3, NHOCH2CH3, NH2, NH(CH3), NHCH2CH3, NHCH(CH3)CH2CH3, grupę NHCH2CH2CH3, NHC6H5, zabezpieczającą grupę NHCH(CH3)CH3, NHCH2CH2OCH3, karboksylową, NHOCH3, grupę lipidowego kwasu tłuszczowego lub węglowodan, i L' oznacza ugrupowanie łącznika o wzorze -X-Y-Z', w którym: X 35 oznacza biologicznie zgodny polimer lub kopolimer blokowy związane z jedną z reszt składających się na środek nakierowany AA; Y oznacza ewentualnie obecną grupę rozpoznawania zawierającą co najmniej strukturę pierścieniową; i 11 Z oznacza grupę kowalencyjnie związaną z łańcuchem bocznym w miejscu wiązania przeciwciała; i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, stereoizomery i solwaty. [0031] 5 W podanych listach sekwencji peptydowych, niestandardowe reszty aminokwasowe przypadkach, koniec następujących są zamknięte aminowy grup w peptydu nawiasach. jest zamykających: W związany pewnych z jedną dichlorobenzoil z (DCB), difluorobenzoil (DFB), karboksylan pirydynylu (PyC) lub amido-2PEG. 10 [0032] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze II, X oznacza: ? R22-P-R23- lub -R22-P-R21-P'-R23- ? w którym: P 15 i P' są niezależnie polioksyalkilenowe takie polietylooksazolina, winylowy), wybrane z grupy jak obejmującej poli(tlenek etylenu), poli-N-winylopirolidon, poli(akrylan tlenki poli(alkohol hydroksyetylu), poli(metakrylan hydroksyetylu) i poliakryloamid, poliaminy mające grupy aminowe na łańcuchu głównym polimeru lub łańcuchach bocznych polimeru, takie 20 jak polilizyna, niepeptydowe poliornityna, poliaminy poliaminoakrylan, jak poliaminostyren, metyloaminometakrylan), poli(etylenoimina), poli(Npoli(N,N- poli(aminometakrylan), poli(N- poli(N-etyloaminometakrylan), dimetyloaminometakrylan), polimery poli(N,N- poli(N,N-dietyloaminometakrylan), czwartorzędowych amin, N,N,N-trimetyloaminoakrylanu), metakrylamidopropylotrimetyloamoniowy), 30 polihistydyna, poli(N,N-dimetyloaminoakrylan), dietyloaminoakrylan), poli(chlorek takie i poli(N-metyloaminoakrylan), etyloaminoakrylan), 25 poliarginina proteoglikany takie jak poli(chlorek takie jak siarczan chondroityny A (4-siarczan), siarczan chondroityny C (6siarczan) i siarczan chondroityny B, polipeptydy takie jak poliseryna, politreonina, poliglutamina, naturalne lub syntetyczne polisacharydy takie jak chitosan, hydroksyetyloceluloza, i lipidy; R21, R22, i R23 oznaczają niezależnie wiązanie kowalencyjne, -O- 35 S-, -NRb-, podstawiony lub niepodstawiony C1-50 alkilen o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, lub podstawiony lub niepodstawiony C 150 heteroalkilen o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu; 12 Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 21 alkil podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil; i R , R 22 lub i R 23 są wybrane tak, że długość łańcucha głównego X pozostaje około 200 5 atomów lub mniej. [0033] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze II, X jest związana z resztą aminokwasową w [środku nakierowanym AA], i oznacza ewentualnie -R22-[CH2-CH2-O]t-R23-, podstawiony -R22- cykloalkilo-R23-, -R22-arylo-R23-, lub -R22-heterocyklilo-R23-, gdzie 10 t oznacza 0 do 50. [0034] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze II, R22 oznacza -(CH2)v-, -(CH2)u-C(O)-(CH2)v-, b -(CH2)u-C(S)-NR -(CH2)v-, (CH2)v-, 15 -(CH2)u-C(O)-O-(CH2)v-, b -(CH2)u-NRb- -(CH2)u-C(O)-NR -(CH2)v-, -(CH2)u-O-(CH2)v-, -(CH2)u-S(O)0-2-(CH2)v-, b -(CH2)u-S(O)0-2- b NR -(CH2)v- lub -(CH2)u-P(O)(OR )-O-(CH2)v-, gdzie u i v oznaczają niezależnie 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 lub 20. [0035] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze 11, R 21 i R23 oznaczają niezależnie -(CH2)s-, -(CH2)r-C(O)-(CH2)s-, -(CH2)r20 -(CH2)r-C(S)-NRb-(CH2)s-, C(O)-O-(CH2)v-, -(CH2)r-NRb-(CH2)s-, -(CH2)r-C(O)-NRb-(CH2)s-, -(CH2)r-O-(CH2)s-, -(CH2)r-S(O)0-2-(CH2)s-, b b -(CH2)r-S(O)0-2-NR -(CH2)s- lub -(CH2)r-P(O)(OR )-O-(CH2)s-, gdzie r, s i v oznaczają niezależnie 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 lub 20. 25 [0036] Pewne aspekty wynalazku dotyczą związku o wzorze: 1 R -Q(AcK)Y QPL DE(AcK) DK(L')T LYD QFM LQQ G-R2; (NR IDENT. SEKW.: 139) w którym R1 30 oznacza CH3, C(O)CH(CH3)CH3, C(O)CH3, C(O)CH2CH2CH2CH3, C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me, (DFB), C(O)CH3, karboksylan C(O)CH2CH3, C(O)CH(CH3)CH2CH3, dichlorobenzoil pirydynylu C(O)CH2CH2CH3, (PyC) (DCB), lub C(O)C6H5, difluorobenzoil amido-2-PEG, grupę zabezpieczającą grupę aminową, grupę lipidowego kwasu tłuszczowego lub węglowodan; i 35 R2 oznacza OH, NHCH2CH2CH2CH3, NHOCH2CH3, NH2, NH(CH3), NHCH2CH3, NHCH(CH3)CH2CH3, grupę NHCH2CH2CH3, NHC6H5, zabezpieczającą grupę NHCH(CH3)CH3, NHCH2CH2OCH), karboksylową, lipidowego kwasu tłuszczowego lub węglowodan, i NHOCH3, grupę 13 K(L') oznacza resztę lizynową związaną z łącznikiem L', w którym L jest kowalencyjne związana z łańcuchem bocznym aminokwasu w miejscu wiązania przeciwciała. [0037] W pewnych przykładach wykonania K(L') oznacza 5 L' oznacza ugrupowanie łącznika o wzorze -X-Y-Z'-, w którym: X oznacza: w którym v i w są wybrane tak, że długość łańcucha głównego X 10 wynosi 6-12 atomów; Y oznacza grupę rozpoznawania zawierającą co najmniej strukturę pierścieniową; i Z' oznacza ugrupowanie przyłączające stanowiące kowalencyjne powiązanie z aminokwasowym łańcuchem bocznym w miejscu wiązania 15 przeciwciała. [0038] W pewnych przykładach wykonania Y ma ewentualnie podstawioną strukturę: lub w której a, b, c, d i e oznaczają niezależnie atom węgla lub 20 azotu; f oznacza atom węgla, azotu, tlenu, lub siarki; Y jest związana z X i Z' niezależnie na dowolnych dwóch pozycjach pierścienia o dostatecznej wartościowości; i nie więcej niż cztery spośród a, b, c, d, e lub f oznaczają równocześnie atom azotu. [0039] 25 lub W pewnych przykładach wykonania Z' ma strukturę: 14 gdzie q=0, 1, 2, 3, 4 lub 5 i -N-przeciwciało odnosi się do kowalencyjnego powiązania z aminokwasowym łańcuchem bocznym w miejscu wiązania przeciwciała niosącego grupę aminową. W innych 5 aspektach q=1, 2 lub 3. [0040] Innym aspektem wynalazku, zilustrowanym wzorem III, jest związek nakierowany AA, w którym dwa środki nakierowane AA, które mogą być takie same lub różne, są oba kowalencyjnie związane z miejscem wiązania przeciwciała. Część będąca przeciwciałem związku 10 nakierowanego AA może obejmować całe (pełnej długości) przeciwciało, unikalne fragmenty przeciwciała, lub dowolne inne postaci przeciwciała w miejscach, gdzie używa się tutaj tego określenia. W jednym z przykładów wykonania, przeciwciało jest humanizowaną 15 wersją mysiego aldolazowego przeciwciała zawierającego stały region z ludzkiego przeciwciała IgG, IgA, IgM, IgD lub IgE. W innym przykładzie wykonania, przeciwciało jest chimerycznym przeciwciałem zawierającym zmienny region z mysiego aldolazowego przeciwciała i stały region z ludzkiego przeciwciała IgG, IgA, IgM, IgD lub IgE. W kolejnym przykładzie wykonania, 20 przeciwciało jest w pełni ludzką wersją mysiego aldolazowego przeciwciała zawierającą sekwencję polipeptydową z naturalnego lub natywnego ludzkiego przeciwciała IgG, IgA, IgM, IgD lub IgE. Przeciwciało[-L?-[środek nakierowany AA]]2 (III) w którym: 25 [środek nakierowany AA], przeciwciało i L' są takie, jak dostarczania lub zdefiniowano dla wzoru II. [0041] Wynalazek dotyczy również sposobów podawania związków nakierowanych AA według wynalazku i sposobów leczenia z użyciem związków nakierowanych AA według wynalazku. 30 Przykładowo, sposoby leczenia (w tym zapobiegania) chorobie lub stanowi związanemu z nieprawidłową angiogenezą u pacjenta obejmują podawanie pacjentowi w terapeutycznie skutecznej ilości związku nakierowanego AA według wynalazku. Choroby lub stany, które można leczyć, 35 nerek, obejmują łuszczycę, raka, zapalenie angiogenezę w stawów, oku nadciśnienie, związaną z chorobę zaburzeniem w 15 obrębie gałki ocznej, infekcją lub zabiegiem chirurgicznym, zwyrodnienie plamki żółtej, retynopatię cukrzycową, i tym podobne. [0042] Inny aspekt wynalazku obejmuje sposoby stosowania związków nakierowanych 5 AA według wynalazku do celów diagnostycznych. Przykładowo, związki nakierowane AA można stosować do diagnozy choroby lub stanu związanego z nieprawidłową angiogenezą, w tym raka, zapalenia stawów, łuszczycy, angiogenezy w oku związanej z zaburzeniem w obrębie 10 ocznej, zwyrodnienia chirurgicznym, gałki infekcją plamki lub żółtej, zabiegiem retynopatii cukrzycowej, i tym podobnych. KRÓTKI OPIS RYSUNKÓW [0043] FIG. 1 przedstawia jeden z przykładów wykonania dla wzoru II lub wzoru III. 15 FIG. 2 przedstawia jeden z przykładów wykonania dla wzoru II lub wzoru III. FIG. 3 przedstawia jeden z przykładów wykonania dla wzoru II lub wzoru III. FIG. 4A i 4B przedstawiają jeden z przykładów wykonania dla wzoru 20 II lub wzoru III. FIG. 5A i 5B przedstawiają jeden z przykładów wykonania dla wzoru II lub wzoru III. FIG. 6A i FIG. 6B przedstawiają syntezę w fazie stałej koniugatów środek nakierowany-łącznik według niniejszego wynalazku. 25 FIG. 7A przedstawia dopasowanie sekwencji aminokwasowych zmiennych domen m38c2, h38c2 i ludzkich linii zarodkowych. Regiony zrębowe (FR) i regiony określające komplementarność (CDR) są zdefiniowane według Kabata i in. Gwiazdki znaczą różnice pomiędzy m38c2 i h38c2 lub 30 pomiędzy h38c2 i ludzkimi liniami zarodkowymi. FIG. 7B przedstawia sekwencję aminokwasową lekkiego i ciężkiego łańcucha (odpowiednio NR IDENT. SEKW.:189 i 190) jednego z przykładów wykonania humanizowanego 38c2 IgG1. FIG. 8 reaktywne 35 przedstawia grupy kowalencyjne różne łącznika. wiązania z struktury, Struktury dostępnymi na które mogą służyć jako A-C tworzą odwracalne powierzchni reaktywnymi grupami nukleofilowymi (np., łańcuch boczny lizyny lub cysteiny) miejsca wiązania przeciwciała. R'1, R'2, R'3 i R4 w strukturach A-C reprezentują podstawniki, które obejmują, przykładowo, C, H, N, O, 16 P, S, fluorowiec (F, Cl, Br, I) lub jego sól. X oznacza N, C, lub dowolny inny heteroatom. Te podstawniki mogą również obejmować grupę taką jak alkil, alkenyl, alkinyl, oksoalkil, oksoalkenyl, oksoalkinyl, aminoalkil, aminoalkenyl, aminoalkinyl, sulfoalkil, 5 sulfoalkenyl lub fosfoalkinyl. przykładowo R'2 w sulfoalkinyl, i R'3 mogą strukturach być B fosfoalkil, cykliczne, i C, fosfoalkenyl, jak podczas przedstawiono gdy X może być heteroatomem. Przykładowo, struktura A może tworzyć nieodwracalne wiązanie kowalencyjne z reaktywnym nukleofilem, jeśli X oznacza N 10 i jeśli R'1 i R3 tworzą część cyklicznej struktury. Struktury D-G mogą tworzyć nieodwracalne kowalencyjne wiązania z reaktywnymi grupami nukleofilowymi w miejscu wiązania przeciwciała. W tych strukturach R?1 i R?2 reprezentują C, O, N, halogenek lub grupy opuszczające takie jak mesyl lub tosyl. 15 FIG. 9 przedstawia różne elektrofile, które są odpowiednie do reaktywnej modyfikacji reaktywnym aminokwasowym łańcuchem bocznym w miejscu wiązania przeciwciała, a więc mogą służyć jako reaktywne grupy łącznika. diketon; 20 (C) Legenda: aktywny fluorowcoacetamid (A) ester z acylowy beta-laktam; sukcynimidowy; łącznikiem, (F) (D) (B) prosty maleimid; fluorowcoketon; (E) (G) cykloheksylodiketon; i (H) aldehyd. Falista linia wskazuje punkt przyłączenia do reszty łącznika lub środka nakierowanego. X odnosi się do fluorowca. FIG. 25 10 przedstawia dodawanie nukleofilowego (?nu?) łańcucha bocznego w miejscu wiązania przeciwciała do związków A-G z FIG. 8. Określenie przeciwciało-Nu- odnosi się do wiązania kowalencyjnego z aminokwasowym łańcuchem bocznym niosącym nukleofil w miejscu wiązania przeciwciała. FIG. 11 przedstawia dodawanie nukleofilowego łańcucha bocznego w 30 przeciwciele połączonym ze związkami A-H na FIG. 9. Określenie przeciwciało-Nuaminokwasowym odnosi łańcuchem się bocznym wiązania przeciwciała. FIG. 12 przedstawia syntezę: 35 do wiązania niosącym kowalencyjnego nukleofil w z miejscu 17 FIG. 13 przedstawia syntezę: FIG. 14 przedstawia syntezę: 5 FIG. 15 przedstawia syntezę: FIG. 16 przedstawia syntezę: FIG. 17 przedstawia syntezę: 10 FIG. 18 przedstawia syntezę: FIG. 19 przedstawia syntezę: 15 FIG. 20 przedstawia syntezę: FIG. 21 przedstawia syntezy: 18 oraz FIG. 22 przedstawia syntezę: FIG. 23 przedstawia syntezę: 5 FIG. 24 przedstawia syntezę: FIG. 25 przedstawia syntezę: 10 FIG. 26 przedstawia syntezę: FIG. 27 przedstawia syntezę: FIG. 28 przedstawia syntezę: 15 FIG. 29 przedstawia jeden z przykładów wykonania wynalazku. 19 FIG. 30 przedstawia jeden z przykładów wykonania wynalazku. FIG. 31 przedstawia jeden z przykładów wykonania wynalazku. FIG. 32 przedstawia jeden z przykładów wykonania wynalazku. FIG. 33 przedstawia jeden z przykładów wykonania wynalazku. 5 FIG. 34 przedstawia jeden z przykładów wykonania wynalazku. FIG. 35 przedstawia jeden z przykładów wykonania wynalazku. FIG. 36 przedstawia jeden z przykładów wykonania wynalazku. FIG. 37 przedstawia jeden z przykładów wykonania wynalazku. FIG. 38 przedstawia jeden z przykładów wykonania wynalazku. 10 FIG. 39 przedstawia jeden z przykładów wykonania wynalazku. FIG. 40 przedstawia jeden z przykładów wykonania wynalazku. FIG. 41 przedstawia jeden z przykładów wykonania wynalazku. SZCZEGÓŁOWY OPIS Definicje 15 [0044] Stosuje się tutaj zdefiniowane poniżej skróty, określenia i zwroty. Tabela 1: Skróty dla aminokwasów Aminokwas Jednoliterowy Trójliterowy lub inny skrót skrót Alanina A Ala Arginina R Arg Asparagina N Asn Kwas asparaginowy D Asp Cysteina C Cys Kwas glutaminowy E Glu Glutamina Q Gln Glicyna G Gly Histydyna H His Izoleucyna I Ile Leucyna L Leu Lizyna K Lys Metionina M Met Fenyloalanina F Phe Prolina P Pro 20 Seryna S Ser Treonina T Thr Tryptofan W Trp Tyrozyna Y Tyr Walina V Val Dehydroprolina - DHP Hydroksyprolina - HP Homocykloheksyloalanina - HChA Homofenyloalanina HF Tiazoliloalanina ThA Norwalina Nva Homoleucyna HL Epsilon acylolizyna AcK 4-benzoilofenyloalanina BPA 4-karboksyfenyloalanina (CO2H)F: również: CF Epsilon (CIBnKarbaminian)K: chlorobenzylokarbaminian również: CbcK lizyny Kwas diaminomasłowy Dab Kwas diaminopropionowy Dap 4-nitrofenyloalanina NO2F: również: NF (2S,4R)-4-hydroksyprolina BnHP Nikotynylolizyna NicK Tienyloalanina TA [0045] Każdy nakierowanego niosący może być grupę aminową zakończony łańcuch zdefiniowanym boczny tu 1 R . środka Każdy niosący COOH/COO- łańcuch boczny środka nakierowanego może być zakończony zdefiniowanym tu R2. 5 [0046] Określenie dehydroprolina lub DHP odnosi się do [0047] Określenie hydroksyprolina lub HP odnosi się do: 21 [0048] Określenie homocykloheksyloalanina lub HChA odnosi się do: [0049] Określenie homofenyloalanina lub HF odnosi się do: [0050] Określenie tiazoliloalanina lub ThA odnosi się do: [0051] Określenie norwalina lub Nva odnosi się do: 5 22 [0052] Określenie homoleucyna lub HL odnosi się do: [0053] Określenie epsilon acylolizyna lub AcK odnosi się do: [0054] Określenie 4-benzoilofenyloalanina lub BPA odnosi się do: 5 [0055] Określenie odnosi się do: 4-karboksyfenyloalanina lub (CO2H)F lub CF 23 [0056] Określenie epsilon chlorobenzylokarbaminian lizyny lub (CIBnKarbaminian)K lub CbcK odnosi się do: 5 [0057] Określenie kwas diaminomasłowy lub Dab odnosi się do: [0058] Określenie kwas diaminopropionowy lub Dap odnosi się do: 24 [0059] Określenie 4-nitrofenyloalanina lub NO2F lub NF odnosi się do: [0060] Określenie tienyloalanina lub TA odnosi się do [0061] Określenie nikotynylolizyna (NicK) odnosi się do: [0062] Określenie amido-2-PEG odnosi się do: [0063] Określenie dichlorobenzoil lub DCB odnosi się do: 5 10 25 [0064] Określenie difluorobenzoil lub DFB odnosi się do: [0065] Określenie karboksylan pirydynylu lub PyC odnosi się do: [0066] Określenie ?O? PEG lub OP odnosi się do: [0067] Określenie ?4? PEG lub 4P odnosi się do: 5 10 pokazanego z wiązaniem z resztą lizynową. [0068] Jeśli inaczej nie wskazuje przedrostek ?D?, np., D-Ala lub N-Me-D-Ile, stereochemia atomu węgla alfa reszt aminokwasowych i aminoacylowych w peptydach przedstawionych w tym opisie i 26 załączonych zastrzeżeniach jest konfiguracją naturalną lub ?L?. Oznaczenia Cahna-Ingolda-Preloga ?R? i ?S? stosuje się do wskazywania stereochemii centrów chiralnych w pewnych acylowych podstawnikach na końcu N peptydów. Oznaczenie ?R,S? ma wskazywać 5 racemiczną mieszaninę dwóch postaci enancjomerycznych. Ta nomenklatura wynika z opisanej w R. S. Cahn, i in., Angew. Chem. Int Ed. Engl., 5:385-415 (1966). [0069] Terminy ?Polipeptyd?, ?peptyd? i ?białko? stosuje się wymiennie do określania polimeru z reszt aminokwasowych. Stosowane 10 tutaj te określenia dotyczą polimerów aminokwasów, w których jedna lub wiele reszt aminokwasowych jest sztucznym chemicznym analogiem odpowiedniego naturalnie występującego aminokwasu. Określenia te stosują się również do naturalnie występujących polimerów aminokwasów. Aminokwasy mogą być w postaciach L lub D, jeśli tylko 15 zachowana będzie cykliczne, mieć aminokwasami w głównego z łańcuchem głównym łańcuchem 20 funkcja peptydu. wewnątrzcząsteczkowe niesąsiadującymi łańcucha wiążąca i łańcucha Peptydy wiązanie peptydzie, głównym, pomiędzy np., z być dwoma cyklizację łańcucha bocznego mogą bocznego łańcuchem z bocznym. Cykliczne peptydy można wytwarzać sposobami dobrze znanymi w tej dziedzinie. Patrz np., patent U.S. nr 6 013 625. [0070] Wszystkie ogólnie przyjętą aminokwasowa 25 sekwencje peptydowe konwencją, znajduje się z w są której lewej zapisywane zgodnie alfa-N-końcowa strony i z reszta alfa-C-terminalna reszta aminokwasowa znajduje się z prawej strony. Stosowane tutaj określenie ?koniec N? odnosi się do wolnej grupy alfa-aminowej aminokwasu w peptydzie, a określenie ?koniec C? odnosi się do wolnego Peptyd, 30 końca który kwasu jest ?-karboksylowego N-zakończony grupą, aminokwasu odnosi w się peptydzie. do peptydu mającego grupę na alfa-aminowym atomie azotu N-końcowej reszty aminokwasowej. Określenie aminokwas N-zakończony grupą odnosi się do aminokwasu mającego grupę na alfa-aminowym atomie azotu. [0071] ?Zasadniczo homologiczny? oznacza, że co najmniej około 75% (korzystnie co najmniej około 80%, i korzystniej co najmniej 35 około 90% lub aminokwasowych sekwencji najkorzystniej pasuje peptydów. do co siebie Zasadniczo najmniej na około 95%), zdefiniowanej homologiczne sekwencje reszt długości obejmują sekwencje wspólne dla co najmniej 65% reszt aminokwasowych na ich 27 długości, i co podstawieniami najmniej 10% konserwatywnymi. niewspólnych Sekwencje, sekwencji które są jest zasadniczo homologiczne, można zidentyfikować porównując sekwencje z użyciem standardowego 5 oprogramowania dostępnego w bankach danych sekwencji, takiego jak programy BLAST dostępne z National Cancer Center for Biotechnology Information pod adresem nchi.nlm.nih.gov. [0072] W ogólności, określenie ?podstawiony? odnosi się do grupy, jak zdefiniowano poniżej, w której jedno lub wiele wiązań z atomem wodoru 10 zawartych w niej zastąpiono wiązaniami z atomami nie będącymi atomami wodoru ani węgla, takimi jak, choć nie wyłącznie, atom fluorowca taki jak F, Cl, Br i I; atom tlenu w grupach takich jak hydroksylowe, alkoksylowe, aryloksylowe i estrowe; atom siarki w grupach takich jak tiolowe, alkilo- i arylosulfidowe, sulfonowe, sulfonylowe 15 aminy, i sulfotlenkowe; amidy, atom azotu alkiloaminy, w grupach takich dialkiloaminy, jak aryloaminy, alkiloaryloaminy, diaryloaminy, N-tlenki, imidy i enaminy; atom krzemu w grupach takich jak trialkilosililowe, dialkiloarylosililowe, alkilodiarylosililowe i triarylosililowe; i inne 20 heteroatomy alkilowe, jak w różnych również innych podstawione grupach. grupy Podstawione cykloalkilowe grupy i inne również obejmują grupy, w których jeden lub wiele wiązań z atomami węgla lub wodoru zastąpiono wiązaniami z heteroatomem takim jak tlen w grupach karbonylowych, karboksylowych i estrowych; azot w grupach takich jak iminy, oksymy, hydrazony i nitryle. Stosowana 25 tutaj grupa, podstawiona która lub jest ?ewentualnie niepodstawiona. Tak podstawiona? więc, np., może być ?ewentualnie podstawiony alkil? odnosi się do podstawionych grup alkilowych i niepodstawionych grup alkilowych. [0073] 30 Wyrażenie ?niepodstawiony alkil? odnosi się do grup alkilowych, które nie zawierają heteroatomów. Tak więc wyrażenie obejmuje grupy alkilowe o prostym łańcuchu takie jak metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl i tym podobne. Wyrażenie obejmuje również izomery o rozgałęzionym łańcuchu grup alkilowych o prostym łańcuchu, w tym 35 choć nie CH(CH3)2, wyłącznie, następujące -CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH2CH3)3, przedstawione -CH(CH2CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), przykładowo: -C(CH3)3, -CH2CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), - -C(CH2CH3)3, -CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH(CH3)2, 28 -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3) i -CH2CH2C(CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, inne. Wyrażenie nie obejmuje grup cykloalkilowych. Tak więc, wyrażenie ?niepodstawione grupy 5 alkilowe? obejmuje pierwszorzędowe grupy alkilowe, drugorzędowe grupy alkilowe i trzeciorzędowe grupy alkilowe. Niepodstawione grupy alkilowe mogą być związane z jednym lub wieloma atomami węgla, tlenu, azotu i/lub siarki w macierzystym związku. Możliwe niepodstawione grupy alkilowe obejmują grupy alkilowe o prostym i 10 rozgałęzionym łańcuchu mające od 1 do 20 atomów węgla. Alternatywnie, takie niepodstawione grupy alkilowe mają od 1 do 10 atomów węgla lub oznaczają niższe grupy alkilowe mające od 1 do około 6 atomów węgla. Inne niepodstawione grupy alkilowe obejmują grupy alkilowe o prostym i rozgałęzionym łańcuchu mające od 1 do 15 3 atomów węgla i obejmują metyl, etyl, propyl i -CH(CH3)2. [0074] Wyrażenie ?podstawiony alkil? odnosi się do grupy alkilowej, w której jeden lub wiele wiązań z atomami węgla lub wodoru zastąpiono wiązaniem z atomami nie będącymi atomami wodoru i 20 węgla takimi jak, choć nie wyłącznie, atom fluorowca w halogenkach taki jak F, Cl, Br i I; atom tlenu w grupach takich jak grupy hydroksylowe, alkoksylowe, aryloksylowe i estrowe; atom siarki w grupach takich jak grupy tiolowe, alkilo- i arylosulfidowe, sulfonowe, sulfonylowe i sulfotlenkowe; atom azotu w grupach takich jak aminy, amidy, alkiloaminy, dialkiloaminy, 25 aryloaminy, alkiloaryloaminy, diaryloaminy, N-tlenki, imidy i enaminy; atom krzemu w grupach takich jak grupy trialkilosililowe, dialkiloarylosililowe, alkilodiarylosililowe i triarylosililowe; i inne heteroatomy w różnych innych grupach. Podstawione grupy alkilowe obejmują również grupy, w których jeden lub wiele wiązań 30 z atomami wodoru i takim jak tlen w węgla zastąpiono grupach wiązaniami z heteroatomem karbonylowych, karboksylowych i estrowych; azot w grupach takich jak iminy, oksymy, hydrazony i nitryle. Podstawione grupy alkilowe obejmują, między innymi, grupy alkilowe, w których jedno lub wiele wiązań z atomem węgla lub 35 wodoru zastąpiono jednym lub wieloma wiązaniami z atomami fluoru. Jednym z przykładów podstawionej grupy alkilowej jest grupa trifluorometylowa i inne grupy alkilowe, które zawierają grupę trifluorometylową. Inne grupy alkilowe obejmują te, w których 29 jedno lub wiele wiązaniami zawiera z wiązań atomem grupę z atomem tlenu, tak hydroksylową, węgla że lub wodoru podstawiona alkoksylową, zastąpiono grupa alkilowa aryloksylową lub heterocykliloksylową. Jeszcze inne grupy alkilowe obejmują grupy 5 alkilowe, które zawierają dialkiloaminową, grupę aminową, aryloaminową, alkiloaminową, (alkilo)(arylo)aminową, diaryloaminową, heterocykliloaminową, (alkilo)(heterocyklilo)aminową, (arylo)(heterocyklilo)aminową lub diheterocykliloaminową. 10 [0075] Wyrażenie ?niepodstawiony alkilen? odnosi się do dwuwartościowej niepodstawionej grupy alkilowej, jak zdefiniowano powyżej. Tak więc metylen, etylen i propylen są przykładami niepodstawionych alkilenów. Wyrażenie ?podstawiony alkilen? odnosi się 15 do dwuwartościowej podstawionej grupy alkilowej, jak zdefiniowano powyżej. Podstawione lub niepodstawione niższe grupy alkilenowe mają od 1 do około 6 atomów węgla. [0076] Wyrażenie ?niepodstawiony cykloalkil? odnosi się do cyklicznych grup alkilowych takich jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, 20 pierścieni cykloheksyl, podstawionych rozgałęzionym łańcuchu, cykloheptyl grupami jak i cyklooktyl alkilowymi zdefiniowano o i takich prostym powyżej. i Wyrażenie obejmuje również policykliczne grupy alkilowe takie jak, choć nie wyłącznie, podobne, 25 adamantyl, jak też norbornyl takie bicyklo[2.2.2]oktyl pierścienie - podstawione i tym grupami alkilowymi o prostym i rozgałęzionym łańcuchu, jak zdefiniowano powyżej. więc, wyrażenie metylocykloheksylowe. Tak Wyrażenie alkilowych zawierających cykloalkilowe 30 i mogą być obejmie nie między obejmuje heteroatomy. związane z innymi cyklicznych Niepodstawione jednym grupy lub wieloma grup grupy atomami węgla, tlenu, azotu i/lub siarki w macierzystym związku. W pewnych przykładach wykonania niepodstawione grupy cykloalkilowe mają od 3 do 20 atomów węgla. W innych przykładach wykonania, takie niepodstawione grupy alkilowe mają od 3 do 8 atomów węgla chociaż w innych, takie grupy mają od 3 do 7 atomów węgla. 35 [0077] Wyrażenie ?podstawiony cykloalkil? ma to samo znaczenie w odniesieniu do niepodstawionych grup cykloalkilowych jakie podstawione grupy alkilowe mają w odniesieniu do niepodstawionych grup alkilowych. Tak więc, wyrażenie obejmuje, choć nie wyłącznie, 30 grupy oksocykloheksylowe, chlorocykloheksylowe, hydroksycyklopentylowe i chlorometylocykloheksylowe. [0078] Wyrażenie ?niepodstawiony aryl? odnosi się do grup arylowych, które nie zawierają heteroatomów. Tak więc wyrażenie 5 przykładowo obejmuje, choć nie wyłącznie, grupy takie jak fenyl, bifenyl, antracenyl i naftenyl. Chociaż wyrażenie ?niepodstawiony aryl? obejmuje grupy zawierające skondensowane pierścienie takie jak naftalen, nie takie 10 jak grupy obejmuje grup arylowych mających inne grupy alkilowe lub fluorowcowe związane z jednym z członów pierścienia, ponieważ grupy arylowe takie jak tolil są uważane tutaj za podstawione grupy arylowe, jak opisano poniżej. Typowo, niepodstawiony aryl może być niższym arylem mającym od 6 do około 10 atomów węgla. Jedną z niepodstawionych grup arylowych jest 15 fenyl. Jednakże niepodstawione grupy arylowe mogą być związane z jednym lub wieloma atomami węgla, tlenu, azotu i/lub siarki w macierzystym związku. [0079] w Wyrażenie ?podstawiona grupa arylowa? ma to samo znaczenie odniesieniu do niepodstawionych grup arylowych, jakie podstawione grupy alkilowe mają w odniesieniu do niepodstawionych 20 grup alkilowych. Jednakże, podstawiona grupa arylowa obejmuje również grupy arylowe, w których jeden z aromatycznych atomów węgla jest związany z jednym z atomów innych niż atom węgla lub wodoru opisanych powyżej i obejmuje również grupy arylowe, w którym jeden lub wiele aromatycznych atomów węgla grupy arylowej 25 jest związanych z podstawioną i/lub niepodstawioną grupą alkilową, alkenylową lub alkinylową tu zdefiniowanymi. Obejmuje to układy wiązań, w których dwa atomy węgla grupy arylowej są związane z dwoma atomami grupy alkilowej, alkenylowej lub alkinylowej definiując skondensowany układ pierścieni (np., dihydronaftyl lub 30 tetrahydronaftyl). Tak więc, wyrażenie ?podstawiony aryl? obejmuje między innymi tolil i hydroksyfenyl. [0080] Wyrażenie ?niepodstawiony alkenyl? odnosi się do grup o prostym i rozgałęzionym łańcuchu i grup cyklicznych takich jak opisane 35 w odniesieniu zdefiniowano podwójne powyżej, wiązanie Przykłady -CH=C(CH3)2, do z niepodstawionych tym występuje obejmują, między -C(CH3)=C(H)2, wyjątkiem, pomiędzy innymi że grup co dwoma alkilowych najmniej atomami jak jedno węgla. winyl, -CH=C(H)(CH3), -C(CH3)=C(H)(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, 31 cykloheksenyl, cyklopentenyl, cykloheksadienyl, butadienyl, pentadienyl i heksadienyl. Niższe niepodstawione grupy alkenylowe mają od 1 do około 6 atomów węgla. [0081] 5 Wyrażenie ?podstawiony alkenyl? ma to samo znaczenie w odniesieniu do niepodstawionych grup alkenylowych, jakie podstawione grupy alkilowe mają w odniesieniu do niepodstawionych grup alkilowych. Podstawiona grupa alkenylowa obejmuje grupy alkenylowe, w których atom inny niż atom węgla lub wodoru jest związany z atomem 10 węgla związanym podwójnym wiązaniem z innym atomem węgla, i te, w których jeden z atomów inny niż atom węgla lub wodoru jest związany z atomem węgla nie zaangażowanym w podwójne wiązanie z innym atomem węgla. Przykładowo, -CH=CH-OCH3 i -CH=CH-CH2-OH których 15 oznaczają grupa CH2 jest zastąpiona alkenyle. przez Oksoalkenyle, karbonyl, takie w jak -CH=CH-C(O)-CH3, są również podstawionymi alkenylami. [0082] Wyrażenie dwuwartościowej zdefiniowano ?niepodstawiony niepodstawionej powyżej. niepodstawionym 20 podstawione grupy Przykładowo, alkenylenem. alkenylen? się alkenylowej, -CH=CH- Wyrażenie odnosi jest ?podstawiony do jak przykładowym alkenylen? odnosi się do dwuwartościowej podstawionej grupy alkenylowej jak zdefiniowano powyżej. [0083] Wyrażenie ?niepodstawiony alkinyl? odnosi się do grup o prostym i rozgałęzionym łańcuchu takich jak opisane w odniesieniu do niepodstawionych grup alkilowych, jak zdefiniowano powyżej, z 25 tym wyjątkiem, że co najmniej jedno potrójne wiązanie występuje pomiędzy dwoma atomami węgla. Przykłady obejmują między innymi -C?C(H), -C?C(CH3), -C?C(CH2CH3), -C(H2)C?C(H), -C(H)2C?C(CH3) i -C(H)2C?C(CH2CH3). Niepodstawione niższe grupy alkinylowe mają od 1 do około 6 atomów węgla. 30 [0084] Wyrażenie ?podstawiony alkinyl? ma to samo znaczenie w odniesieniu do niepodstawionych grup alkinylowych, jakie podstawione grupy alkilowe mają w odniesieniu do niepodstawionych grup alkilowych. Podstawiona grupa alkinylowa obejmuje grupy alkinylowe, w których atom inny niż atom węgla lub wodoru jest 35 związany z atomem węgla związanym potrójnym wiązaniem z innym atomem węgla i te, w których atom inny niż atom węgla lub wodoru jest związany z atomem węgla nie zaangażowanym w potrójne wiązanie z innym atomem węgla. Przykłady obejmują między innymi 32 oksoalkinyle, w których grupa CH2 jest zastąpiona przez karbonyl, takie jak -C(O)-CH-?CH-CH3 i -C(O)-CH2-CH?CH. [0085] Wyrażenie ?niepodstawiony dwuwartościowej 5 alkinylen? niepodstawionej grupy odnosi się alkinylowej, do jak zdefiniowano powyżej. Przykładem niepodstawionego alkinylenu jest -C?C-. Wyrażenie ?podstawiony alkinylen? odnosi się do dwuwartościowej podstawionej grupy alkinylowej, jak zdefiniowano powyżej. [0086] 10 Wyrażenie niepodstawionych których ?niepodstawiony grup wiązanie alkilowych, atomu wodoru aralkil? jak lub odnosi zdefiniowano węgla się powyżej, niepodstawionej do w grupy alkilowej zastąpiono wiązaniem z grupą arylową, jak zdefiniowano powyżej. Przykładowo, metyl (-CH3) jest niepodstawioną grupą alkilową. Jeśli atom wodoru grupy metylowej zastąpi się wiązaniami 15 z grupą fenylową, tak jak gdyby atom węgla metylu był związany z atomem węgla benzenu, wówczas związek jest niepodstawioną grupą aralkilową (tj., grupą benzylową). Tak więc wyrażenie obejmuje, choć nie wyłącznie, grupy takie jak benzyl, difenylometyl i 1fenyloetyl (-CH(C6H5)(CH3)). 20 [0087] Wyrażenie ?podstawiony aralkil? ma to samo znaczenie w odniesieniu do niepodstawionych grup aralkilowych, jakie podstawione grupy arylowe mają w odniesieniu do niepodstawionych grup arylowych. Jednakże, podstawione aralkile obejmują również grupy, w których wiązanie atomu wodoru lub węgla części alkilowej 25 grupy zastąpiono wiązaniami z atomem innym niż atom węgla lub wodoru. Przykłady podstawionych grup aralkilowych obejmują między innymi -CH2C(=O)C6H5), i -CH2(2-metylofenyl). [0088] Wyrażenie ?niepodstawiony aralkenyl? odnosi się do niepodstawionych grup alkenylowych, jak zdefiniowano powyżej, w 30 których wiązanie atomu wodoru lub węgla niepodstawionej grupy alkenylowej zastąpiono wiązaniem z grupą arylową, jak zdefiniowano powyżej. Przykładowo, winyl jest niepodstawioną grupą alkenylową. Jeśli atom wodoru grupy winylowej zastąpi się wiązaniami z grupą fenylową, tak jak gdyby atom węgla winylu był związany z atomem 35 węgla benzenu, wówczas związek jest niepodstawioną grupą aralkenylową (tj., grupą styrylową). Tak więc wyrażenie obejmuje, choć nie wyłącznie, grupy takie 1-fenyloetenyl (-C(C6Hs)(CH2)). jak styryl, difenylowinyl i 33 [0089] Wyrażenie ?podstawiony aralkenyl? ma to samo znaczenie w odniesieniu do niepodstawionych grup aralkenylowych, jakie podstawione grupy arylowe mają w odniesieniu do niepodstawionych grup arylowych. Podstawiona grupa aralkenylowa obejmuje również 5 grupy, w których wiązanie atomu wodoru lub węgla części alkenylowej grupy zastąpiono wiązaniami z atomem innym niż atom węgla lub wodoru. Przykłady podstawionych grup aralkenylowych obejmują między innymi -CH=C(Cl)(C6H5) i -CH=CH(2-metylofenyl). [0090] 10 Wyrażenie ?niepodstawiony aralkinyl? odnosi się do niepodstawionych grup alkinylowych, jak zdefiniowano powyżej, w których wiązanie atomu wodoru lub węgla niepodstawionej grupy alkinylowej zastąpiono wiązaniem z grupą arylową, jak zdefiniowano powyżej. Przykładowo, alkenylową. 15 Jeśli acetylen atom wodoru jest grupy niepodstawioną acetylenowej grupą zastąpi się wiązaniami z grupą fenylową, tak jak gdyby atom węgla acetylenu był związany z atomem węgla benzenu, wówczas związek jest niepodstawioną grupą aralkinylową. Tak więc, wyrażenie obejmuje, choć nie wyłącznie, grupy takie jak -C?C-fenyl i -CH2-C?C-fenyl. [0091] 20 Wyrażenie ?podstawiony aralkinyl? ma to samo znaczenie w odniesieniu do niepodstawionych grup aralkinylowych, jakie podstawione grupy arylowe mają w odniesieniu do niepodstawionych grup arylowych. Jednakże, podstawiona grupa aralkinylowa obejmuje również grupy, w których wiązanie atomu wodoru lub węgla części alkinylowej grupy zastąpiono wiązaniami z atomem innym niż atom 25 węgla lub wodoru. Przykłady podstawionych grup aralkinylowych obejmują między innymi -C?C-C(Br)(C6H5) i -C?(2-metylofenyl). [0092] Wyrażenie niepodstawionych których 30 łańcuch heteroatomami ?niepodstawiony grup alkilowych, węglowy wybranymi zawierające alkil) łańcuchu heteroalkile tioeter, 35 N alkoksyl, alkiloaminoalkil, Typowo, niepodstawione 1-5 heteroatomów, przykładach a mogą węglowym. obejmują N, O mieć grupy odnosi zdefiniowano jednym i NH S. lub alkoksyalkil, i powyżej, lub niepodstawione do w wieloma N(niepodstawiony niepodstawione alkoksyalkoksyl, inne takie heteroalkilowe 1-3 się Niepodstawione Przykładowo, aminoalkiloksyl szczególnie wykonania jak przerwany spośród heteroalkile w jest heteroalkil? heteroatomy. heteroalkile grupy. zawierają W pewnych obejmują, 34 przykładowo, grupy alkoksyalkoksyalkoksylowe takie jak etyloksyetyloksyetyloksyl. [0093] Wyrażenie ?podstawiony heteroalkil? ma to samo znaczenie w odniesieniu 5 do niepodstawionych grup heteroalkilowych, jakie podstawione grupy alkilowe mają w odniesieniu do niepodstawionych grup alkilowych. [0094] Wyrażenie dwuwartościowej ?niepodstawiony heteroalkilen? niepodstawionej grupy odnosi się heteroalkilowej, do jak zdefiniowano powyżej. Przykładowo, -CH2-O-CH2- i -CH2-NH-CH2CH2- są 10 przykładowymi ?podstawiony niepodstawionymi heteroalkilen? heteroalkilenami. odnosi się do Wyrażenie dwuwartościowej podstawionej grupy heteroalkilowej, jak zdefiniowano powyżej. [0095] Wyrażenie niepodstawionych 15 których ?niepodstawiony grup łańcuch heteroalkenyl? alkenowych, węglowy jest jak odnosi zdefiniowano przerwany jednym się do powyżej, w lub wieloma mieć NH heteroatomami wybranymi spośród N, O i S. Niepodstawione heteroalkenyle zawierające N mogą lub N(niepodstawiony alkil lub alken) w łańcuchu węglowym. Wyrażenie ?podstawiony heteroalkenyl? ma to samo znaczenie w odniesieniu do 20 niepodstawionych grup heteroalkenylowych, jak podstawione grupy heteroalkilowe mają w odniesieniu do niepodstawionych grup heteroalkilowych. [0096] Wyrażenie ?niepodstawiony heteroalkenylen? odnosi się do dwuwartościowej 25 zdefiniowano niepodstawionej powyżej. niepodstawionego Tak grupy więc heteroalkenylowej, -CH2-O-CH=CH- heteroalkenylenu. jest Wyrażenie jak przykładem ?podstawiony heteroalkenylen? odnosi się do dwuwartościowej podstawionej grupy heteroalkenylowej, jak zdefiniowano powyżej. [0097] 30 Wyrażenie ?niepodstawiony heteroalkinyl? odnosi się do niepodstawionych grup alkinylowych, jak zdefiniowano powyżej, w których łańcuch heteroatomami węglowy wybranymi jest spośród przerwany N, O jednym i S. lub wieloma Niepodstawione heteroalkinyle zawierające N mogą mieć NH lub N(niepodstawiony alkil, 35 alken lub alkin) w łańcuchu węglowym. Wyrażenie ?podstawiony heteroalkinyl? ma to samo znaczenie w odniesieniu do niepodstawionych grup heteroalkinylowych, jak podstawione grupy heteroalkilowe mają heteroalkilowych. w odniesieniu do niepodstawionych grup 35 [0098] Wyrażenie ?niepodstawiony heteroalkinylen? odnosi się do dwuwartościowej zdefiniowano niepodstawionej powyżej. niepodstawionego 5 Tak więc grupy heteroalkinylowej, -CH2-O-CH2-C?C- heteroalkinylenu. jest Wyrażenie jak przykładem ?podstawiony heteroalkinylen? odnosi się do dwuwartościowej podstawionej grupy heteroalkinylowej, jak zdefiniowano powyżej. [0099] Wyrażenie aromatycznych ?niepodstawiony i heterocyklil? niearomatycznych związków odnosi się do pierścieniowych obejmujących monocykliczne, bicykliczne i policykliczne związki 10 pierścieniowe takie jak, choć nie wyłącznie, chinuklidyl, zawierające 3 lub kilka członów pierścienia, z których jeden lub wiele jest heteroatomami takimi jak, choć nie wyłącznie, N, O i S. Chociaż wyrażenie skondensowane 15 ?niepodstawiony heterocykliczne heterocyklil? pierścienie obejmuje takie jak benzimidazolil, nie obejmuje grup heterocyklilowych mających inne grupy, takie jak grupy alkilowe lub fluorowcowe związane z jednym z członów pierścienia, ponieważ związki takie jak 2-metylobenzimidazolil są podstawionymi grupami heterocyklilowymi. Przykłady 20 grup heterocyklilowych obejmują, choć nie wyłącznie: nienasycone 3- do 8-członowe pierścienie zawierające od 1 do 4 atomów azotu takie jak, choć nie wyłącznie, pirolil, pirolinyl, imidazolil, pirazolil, pirydyl, dihydropirydyl, pirymidyl, pirazynyl, pirydazynyl, triazolil (np., 4H-1,2,4-triazolil, 1H1,2,3-triazolil, 25 1H-tetrazolil, 2H-1,2,3-triazolil 2H-tetrazolil, itp.), itp.); tetrazolil, nasycone 3- do (np., 8-członowe pierścienie zawierające od 1 do 4 atomów azotu takie jak, choć nie wyłącznie, pirolidynyl, imidazolidynyl, piperydynyl, piperazynyl; skondensowane nienasycone grupy heterocykliczne zawierające od 1 do 30 4 atomów izoindolil, azotu takie indolinyl, izochinolil, indazolil, jak, choć indolizinyl, nie wyłącznie, indolil, benzimidazolil, benzotriazolil; nienasycone chinolil, 3- do 8- członowe pierścienie zawierające od 1 do 2 atomów tlenu i od 1 do 3 atomów azotu izoksazolil, 35 takie jak, oksadiazolil choć (np., nie wyłącznie, oksazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4- oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, itp.); nasycone 3- do 8-członowe pierścienie zawierające od 1 do 2 atomów tlenu i od 1 do 3 atomów azotu takie jak, choć nie wyłącznie, morfolinyl; nienasycone skondensowane grupy heterocykliczne zawierające od 1 do 2 atomów 36 tlenu i od 1 do 3 atomów azotu, przykładowo, benzoksazolil, benzoksadiazolil, benzoksazynyl (np., 2H-1,4-benzoksazynyl, itp.); nienasycone 3- do 8-członowe pierścienie zawierające od 1 do 3 atomów 5 siarki wyłącznie, i od 1 do tiazolil, tiadiazolil, 3 atomów azotu izotiazolil, itp.); nasycone jak, tiadiazolil 1,2,4-tiadiazolil, tiadiazolil, takie choć (np., 1,2,3- 1,3,4-tiadiazolil, 3- do 8-członowe nie 1,2,5- pierścienie zawierające od 1 to 2 atomów siarki i od 1 do 3 atomów azotu takie jak, choć nie wyłącznie, tiazolodynyl; nasycone i nienasycone 310 do 8-członowe pierścienie zawierające od 1 do 2 atomów siarki takie jak, choć nie wyłącznie, tienyl, dihydroditiinyl, dihydroditionyl, tetrahydrotiofen, tetrahydrotiopiran; nienasycone skondensowane heterocykliczne pierścienie zawierające od 1 do 2 atomów 15 siarki wyłącznie, i od 1 do benzotiazolil, 2H-1,4-benzotiazynyl, 3 azotu takie benzotiadiazolil, itp.), dihydrobenzotiazynyl, atomów jak, benzotiazynyl dihydrobenzotiazynyl itp.), nienasycone choć 3- (np., do nie (np., 2H-3,4- 8-członowe pierścienie zawierające atomy tlenu takie jak, choć nie wyłącznie, furyl; 20 nienasycone skondensowane heterocykliczne pierścienie zawierające od 1 do 2 atomów tlenu takie jak benzodioksolil (np., 1,3-benzodioksoil, itp.); nienasycone 3- do 8-członowe pierścienie zawierające atom tlenu i od 1 do 2 atomów siarki takie jak, choć nie wyłącznie, dihydrooksatiinyl; nasycone 3- do 8-członowe pierścienie zawierające od 1 do 3 atomów tlenu i od 1 do 2 atomów 25 siarki takie pierścienie jak 1,4-oksatian; zawierające benzotienyl, od 1 do benzoditiinyl; i nienasycone 2 atomów skondensowane siarki nienasycone takie jak skondensowane heterocykliczne pierścienie zawierające atom tlenu i od 1 do 3 atomów 30 tlenu takie jak benzoksatiinyl. Grupa heterocyklilowa obejmuje również te opisane powyżej, w których jeden lub wiele atomów S w pierścieniu jest podwójne związanych z jednym lub dwoma atomami tlenu (sulfotlenki heterocyklilowe tetrahydrotiofenu 35 przykładach 6 członów pirolidynę, sulfony). Przykładowo, obejmują i tetrahydrotiofen, 1,1-ditlenek tetrahydrotiofenu. wykonania pierścienia. heterocyklilowe i grupy W obejmują imidazol, heterocyklilowe innych morfolinę, pirazol, tlenek W zawierają przykładach wykonania piperazynę, 1,2,3-triazol, grupy pewnych 5 lub grupy piperydynę, 1,2,4-triazol, 37 tetrazol, tiomorfolinę, tiomorfolinę, w której atom S tiomorfoliny jest związany z homopiperazynę, jednym lub wieloma oksazolidyn-2-on, atomami O, pirolidyn-2-on, pirol, oksazol, chinuklidynę, tiazol, izoksazol, furan i tetrahydrofuran. 5 [0100] Wyrażenie ?podstawiony heterocyklil? odnosi się do niepodstawionej grupy heterocyklilowej, jak zdefiniowano powyżej, w której jeden z członów pierścienia jest związany z atomem innym niż atom wodoru, podstawionych 10 Przykłady tak grup jak opisano alkilowych obejmują między i wyżej w podstawionych innymi odniesieniu grup do arylowych. 2-metylobenzimidazolil, 5- metylobenzimidazolil, 5-chlorobenztiazolil, 1-metylopiperazynyl i 2-chloropirydyl. [0101] Wyrażenie niepodstawionych 15 ?niepodstawiony aromatycznych heteroaryl? grup odnosi się heterocyklilowych, do jak zdefiniowano powyżej. Tak więc, niepodstawione grupy heteroarylowe obejmują, choć nie wyłącznie, furyl, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, pirydynyl, benzimidazolil i benzotiazolil. Wyrażenie ?podstawiony heteroaryl? odnosi się do podstawionych aromatycznych grup heterocyklilowych, jak zdefiniowano powyżej. 20 [0102] Wyrażenie ?niepodstawiony heterocykliloalkil? odnosi się do niepodstawionych grup alkilowych, jak zdefiniowano powyżej, w których wiązanie alkilowej zastąpiono zdefiniowano 25 atomu wodoru wiązaniem powyżej. lub węgla z grupą Przykładowo, niepodstawionej grupy heterocyklilową, metyl (-CH3) jak jest niepodstawioną grupą alkilową. Jeśli atom wodoru grupy metylowej zastąpi się wiązaniami z grupą heterocyklilową, tak jak gdyby atom węgla metylu był związany z atomem węgla 2 pirydyny (jeden z atomów węgla związanych z N pirydyny) lub atomami węgla 3 lub 4 pirydyny, związek jest niepodstawioną grupą heterocykliloalkilową. 30 [0103] Wyrażenie znaczenie w ?podstawiony odniesieniu heterocykliloalkil? do ma to niepodstawionych samo grup heterocykliloalkilowych, jak podstawione grupy aralkilowe mają w odniesieniu do niepodstawionych grup aralkilowych. Podstawiona grupa heterocykliloalkilowa obejmuje również grupy, w których atom 35 inny niż atom wodoru jest związany z heteroatomem w grupie heterocyklilowej grupy heterocykliloalkilowej, takim jak, choć nie wyłącznie, atom azotu piperydynyloalkilowej. w pierścieniu piperydyny grupy 38 [0104] Wyrażenie ?niepodstawiony heterocykliloalkenyl? odnosi się do niepodstawionych grup alkenylowych, jak zdefiniowano powyżej, w których wiązanie alkenylowej 5 atomu zastąpiono wodoru lub wiązaniem węgla z grupą niepodstawionej grupy heterocyklilową, jak zdefiniowano powyżej. Przykładowo, winyl jest niepodstawioną grupą alkenylową. Jeśli atom wodoru grupy winylowej zastąpi się wiązaniem z grupą heterocyklilową, tak jak gdyby atom węgla winylu był związany z atomem węgla 2 pirydyny lub atomami węgla 3 lub 4 pirydyny, 10 związek jest niepodstawioną grupą heterocykliloalkenylową. [0105] Wyrażenie ?podstawiony heterocykliloalkenyl? ma to samo znaczenie w odniesieniu do niepodstawionych grup heterocykliloalkenylowych, jak podstawione grupy aralkenylowe mają w odniesieniu do niepodstawionych grup aralkenylowych. Jednakże, 15 podstawiona grupa heterocykliloalkenylowa obejmuje również grupy, w których atom inny niż atom wodoru jest związany z heteroatomem w grupie heterocyklilowej grupy heterocykliloalkenylowej takim jak, choć nie wyłącznie, atom azotu w pierścieniu piperydyny grupy piperydynyloalkenylowej. 20 [0106] Wyrażenie ?niepodstawiony heterocykliloalkinyl? odnosi się do niepodstawionych grup alkinylowych, jak zdefiniowano powyżej, w których wiązanie alkinylowej atomu zastąpiono wodoru lub wiązaniem węgla z grupą niepodstawionej grupy heterocyklilową, jak zdefiniowano powyżej. Przykładowo, acetylen jest niepodstawioną 25 grupą alkinylową. [0107] Jeśli wiązaniami z atom grupą wodoru grupy heterocyklilową, acetylenowej tak jak gdy zastąpi atom się węgla acetylenu jest związany z atomem węgla 2 pirydyny lub atomami węgla 3 lub 4 pirydyny, wówczas związek jest niepodstawioną grupą 30 heterocykliloalkinylową. [0108] Wyrażenie ?podstawiony heterocykliloalkinyl? ma to samo znaczenie w odniesieniu do niepodstawionych grup heterocykliloalkinylowych, jak podstawione grupy aralkinylowe mają w odniesieniu do niepodstawionych grup aralkinylowych. Podstawiona 35 grupa heterocykliloalkinylowa obejmuje również grupy, w których atom inny niż atom wodoru jest związany z heteroatomem w grupie heterocyklilowej grupy heterocykliloalkinylowej takim jak, choć 39 nie wyłącznie, atom azotu w pierścieniu piperydyny grupy piperydynyloalkinylowej. [0109] Wyrażenie ?niepodstawiony alkoksyl? odnosi się do grupy hydroksylowej (-OH), w której wiązanie z atomem wodoru zastąpiono 5 wiązaniami z atomem węgla niepodstawionej grupy alkilowej, jak zdefiniowano powyżej. [0110] Wyrażenie ?podstawiony alkoksyl? odnosi się do grupy hydroksylowej (-OH), w której wiązanie z atomem wodoru zastąpiono wiązaniami 10 z atomem węgla podstawionej grupy alkilowej, jak zdefiniowano powyżej. [0111] ?Farmaceutycznie dopuszczalna sól? obejmuje sól z nieorganiczną zasadą, organiczną zasadą, nieorganicznym kwasem, organicznym kwasem, albo zasadowym lub kwasowym aminokwasem. Sole nieorganicznych zasad zawierają, przykładowo, metale alkaliczne 15 takie jak sód lub potas; metale ziem alkalicznych takie jak wapń i magnez lub glin; oraz amon. Sole organicznych zasad zawierają, przykładowo, trimetyloaminę, trietyloaminę, pirydynę, pikolinę, etanoloaminę, dietanolaminę i trietanolaminę. Sole nieorganicznych kwasów 20 zawierają przykładowo kwas chlorowodorowy, kwas borowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy. Sole organicznych kwasów zawierają przykładowo kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas fumarowy, kwas szczawiowy, kwas winowy, kwas maleinowy, kwas cytrynowy, kwas bursztynowy, kwas jabłkowy, kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy i kwas p25 toluenosulfonowy. przykładowo, Sole argininę, zasadowych lizynę i aminokwasów ornitynę. zawierają, Kwasowe aminokwasy obejmują, przykładowo, kwas asparaginowy i kwas glutaminowy. [0112] Określenie ?tautomery? odnosi się do izomerycznych postaci związku 30 znajdujących się w równowadze ze sobą. Stężenia izomerycznych postaci zależą do środowiska, w którym znajduje się związek, związek i mogą jest być różne substancją zależnie stałą lub od tego, znajduje przykładowo, się w czy roztworze organicznym lub wodnym. Przykładowo, w roztworze wodnym, ketony są typowo w równowadze z ich formami enolowymi. Tak więc ketony i ich 35 enole są określane specjalista w tej jako swoje tautomery. Jak łatwo zrozumie dziedzinie, bardzo wiele grup funkcyjnych i innych struktur może wykazywać tautomerię, i wszystkie tautomery 40 związków o wzorach I, II i III mieszczą się w zakresie niniejszego wynalazku. [0113] Związki według wynalazku mogą być solwatowane, zwłaszcza uwodnione. Uwodnienie może zachodzić podczas wytwarzania związków 5 lub kompozycji zawierających związki, lub uwodnienie może zachodzić z czasem wskutek higroskopijnej natury związków. [0114] Pewnymi przykładami wykonania są pochodne określane jako proleki. Wyrażenie ?prolek? określa pochodną farmaceutycznie lub terapeutycznie czynnej substancji, np., estry i amidy, w których 10 pochodna ma polepszoną charakterystykę, taką jak, przykładowo, polepszone dostarczanie i wartość leczniczą w porównaniu z lekiem i może być przekształcona chemicznym. 112:309-323 15 Patrz, (1985); w lek przykładowo, N. Bodor, w procesie R.E. Drugs enzymatycznym Notari, Methods of Future the lub Enzymol. 6:165-182 (1981); H. Bundgaard, rozdział 1 w Design of Prodrugs (red. H. Bundgaard), Elsevier, New York (1985); i A. G. Gilman i in., Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, wyd. 8, McGraw-Hill zaprojektowany 20 tak, (1990). aby Tak więc, zmieniać prolek być trwałość metaboliczną może lub charakterystykę transportową leku, maskować działania niepożądane lub toksyczność leku, polepszać smak i zapach leku, lub zmieniać inne charakterystyki lub właściwości leku. [0115] lub 25 Związki według niniejszego wynalazku obejmują wzbogacone wydzielone asymetrycznych optyczne atomach diastereomeryczne izomery na dowolnych oczywistych mieszaniny, jak z też lub opisu. wszystkich Racemiczne indywidualne i optyczne izomery można wydzielać lub syntetyzować tak, aby były zasadniczo wolne od ich enancjomerycznych lub diastereomerycznych partnerów. Wszystkie takie stereoizomery mieszczą się w zakresie wynalazku. 30 [0116] Określenie ?grupa zabezpieczająca grupę karboksylową? stosowane tutaj odnosi się do zabezpieczającej kwas karboksylowy grupy estrowej funkcjonalności reakcje 35 stosowanej kwasu angażujące zabezpieczające grupy do karboksylowego, inne funkcyjne karboksylowe blokowania podczas miejsca ujawniono, lub gdy ochrony prowadzi związku. się Grupy przykładowo, w Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, str. 152-186, John Wiley & Sons, New York (1981), włączane niniejszym przez odwołanie. Ponadto, grupę zabezpieczającą grupę karboksylową można 41 stosować jako prolek, dzięki czemu grupa zabezpieczająca grupę karboksylową może być łatwo odszczepiona in vivo, przykładowo, przez enzymatyczną hydrolizę z uwolnieniem biologicznie czynnego związku 5 macierzystego. T. Higuchi i V. Stella przedstawiają omówienie idei proleku w ?Pro-drugs as Novel Delivery Systems?, tom 14 z (1975), A.C.S. Symposium włączane Series, niniejszym American przez Chemical odwołanie. Society Takie grupy zabezpieczające grupy karboksylowe są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie, i 10 są szeroko stosowane do zabezpieczania grup karboksylowych w dziedzinie penicylin i cefalosporyn, jak opisano w patentach U.S. nr 3 840 556 i 3 719 667, S. Kukolja, J. Am. Chem. Soc. 93:6267-6269 (1971), i G.E. Gutowski, Tetrahedron Lett. 21:1779-1782 (1970), których ujawnienia są włączane niniejszym przez odwołanie. Przykłady estrów przydatnych jako proleki dla 15 związków zawierających przykładowo, na str. grupy 14-21 w karboksylowe Bioreversible można znaleźć, Carriers in Drug Design: Theory and Application (wyd. E.B. Roche), Pergamon Press, New York (1987), włączane niniejszym przez odwołanie. Reprezentatywnymi grupami zabezpieczającymi grupy karboksylowe są 20 C1 do C8 alkil (np., metyl, etyl lub trzeciorzędowy butyl i tym podobne); fluorowcoalkil; alkenyl; cykloalkil i ich podstawione pochodne takie cykloalkiloalkil jak i cykloheksyl, jego cyklopentyl podstawione i tym pochodne podobne; takie jak cykloheksylometyl, cyklopentylometyl i tym podobne; aryloalkil, 25 przykładowo, fenetyl lub benzyl i ich podstawione pochodne takie jak alkoksybenzyl lub nitrobenzyl i tym podobne; aryloalkenyl, przykładowo, fenyloetenyl i tym podobne; aryl i jego podstawione pochodne, przykładowo, 5-indanyl i tym podobne; dialkiloaminoalkil (np., dimetyloaminoetyl i tym podobne); grupy alkanoiloksyalkilowe 30 takie jak acetoksymetyl, izobutyryloksymetyl, etyl, butyryloksymetyl, izowaleryloksymetyl, 1-(piwaloiloksylo)-1-etyl, waleryloksymetyl, 1-(propionyloksy)-1- 1-metylo-1-(propionyloksy)-1- etyl, piwaloiloksymetyl, propionyloksymetyl i tym podobne; grupy cykloalkanoiloksyalkilowe takie jak cyklopropylokarbonyloksymetyl, 35 cyklobutylokarbonyloksymetyl, cyklopentylokarbonyloksymetyl, cykloheksylokarbonyloksymetyl i tym podobne; aroiloksyalkil, taki jak benzoiloksymetyl, benzoiloksyetyl aryloalkilokarbonyloksyalkil, taki jak i tym podobne; benzylokarbonyloksymetyl, 42 2-benzylokarbonyloksyetyl i tym podobne; alkoksykarbonyloalkil, taki jak metoksykarbonylometyl, cykloheksyloksykarbonylometyl, 1metoksykarbonylo-1-etyl, i tym podobne; alkoksykarbonyloksyalkil, taki 5 jak metoksykarbonyloksymetyl, 1-etoksykarbonyloksy-1-etyl, i tym podobne; t-butyloksykarbonyloksymetyl, 1-cykloheksyloksykarbonyloksy-1-etyl alkoksykarbonyloaminoalkil, t-butyloksykarbonyloaminometyl i taki tym alkiloaminokarbonyloaminoalkil, jak podobne; taki jak metyloaminokarbonyloaminometyl i tym podobne; alkanoiloaminoalkil; 10 taki jak acetyloaminometyl i tym podobne; heterocykliczny karbonyloksyalkil, taki jak 4-metylopiperazynylokarbonyloksymetyl i tym podobne; dialkiloaminokarbonyloalkil, dimetyloaminokarbonylometyl, podobne; 15 taki dietyloaminokarbonylometyl (5-(alkilo)-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)alkil, jak i taki tym jak (5-t-butylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metyl i tym podobne; i (5fenylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)alkil, taki jak (5-fenylo-2- okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metyl i tym podobne. [0117] Określenia ?grupa zabezpieczająca N? lub ?N-zabezpieczony? stosowane 20 tutaj odnoszą się do tych grup, które mają chronić koniec N aminokwasu lub peptydu lub chronić grupę aminową przed niepożądanymi reakcjami podczas procedur syntezy. Zwykle stosowane grupy zabezpieczające N ujawniono, przykładowo, w Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York 25 (1981), które włącza się niniejszym jako odnośnik. Przykładowo, grupy zabezpieczające N mogą obejmować grupy acylowe takie jak formyl, acetyl, propionyl, piwaloil, t-butyloacetyl, 2chloroacetyl, ftalil, 2-bromoacetyl, trifluoroacetyl, o-nitrofenoksyacetyl, trichloroacetyl, a-chlorobutyryl, benzoil, 4-chlorobenzoil, 4-bromobenzoil, 4-nitrobenzoil, i tym podobne; 30 grupy sulfonylowe takie jak benzenosulfonyl, p-toluenosulfonyl i tym podobne; grupy tworzące benzyloksykarbonyl, 35 takie jak p-chlorobenzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, nitrobenzyloksykarbonyl, karbaminian p-nitrobenzyloksykarbonyl, p-bromobenzyloksykarbonyl, 23,4- dimetoksybenzyloksykarbonyl, 3,5-dimetoksybenzyloksykarbonyl, 2,4dimetoksybenzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 2-nitro4,5-dimetoksybenzyloksykarbonyl, 3,4,5-trimetoksybenzyloksykarbonyl, 1-(p-bifenylilo)-1- 43 metyloetoksykarbonyl, ?,?-dimetylo-3,5- dimetoksybenzyloksykarbonyl, benzhydryloksykarbonyl, butyloksykarbonyl, diizopropylometoksykarbonyl, izopropyloksykarbonyl, 5 etoksykarbonyl, alliloksykarbonyl, metoksykarbonyl, 2,2,2,-trichloroetoksykarbonyl, fenoksykarbonyl, 4-nitrofenoksykarbonyl, metoksykarbonyl, t- cyklopentyloksykarbonyl, fluorenylo-9- adamantyloksykarbonyl, cykloheksyloksykarbonyl, fenylotiokarbonyl i tym podobne; grupy alkilowe takie jak benzyl, trifenylometyl, benzyloksymetyl i tym 10 podobne; i grupy sililowe takie jak trimetylosilil i tym podobne. W pewnych przykładach wykonania grupami zabezpieczającymi N są formyl, acetyl, benzoil, piwaloil, t-butyloacetyl, fenylosulfonyl, benzyl, 9-fluorenylometyloksykarbonyl (Fmoc), t-butyloksykarbonyl (Boc) i benzyloksykarbonyl (Cbz). 15 [0118] Stosowane tutaj określenia ?fluorowco?, ?fluorowiec? lub ?halogenek? odnosi się do F, CI, Br lub I. [0119] Stosowane tutaj skróty dowolnych grup zabezpieczających, aminokwasów lub innych związków są, jeśli nie wskazano inaczej, zgodne 20 z ich pospolitym użyciem, rozpoznawanymi skrótami, lub IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature, Biochem. 11:942944 (1972). [0120] Stosowane dostatecznie określenie jednorodny, wykrywalnych 25 tutaj aby zanieczyszczeń ?zasadniczo wydawał określanych się czysty? wolny oznacza od standardowymi łatwo metodami analizy, takimi jak cienkowarstwowa chromatografia (TLC), żelowa elektroforeza i wysokosprawna chromatografia cieczowa stosowana przez specjalistów w tej dziedzinie do oceny (HPLC), takiej czystości, lub dostatecznie czysta, aby dalsze oczyszczanie nie powodowało 30 właściwości, wykrywalnej takich jak zmiany fizycznych aktywność enzymatyczna i chemicznych i biologiczna substancji. Określenie ?zasadniczo czysty? obejmuje kompozycje, w których środek nakierowany AA lub związek nakierowany AA tworzą główny składnik kompozycji, stanowiąc około 50%, około 60%, około 70%, około 80%, około 90%, lub około 95% lub więcej substancji w 35 kompozycji. Sposoby oczyszczania związków dla uzyskania zasadniczo chemicznie czystych związków są znane specjalistom w tej dziedzinie. Zasadniczo chemicznie czysty związek może, jednakże, być mieszaniną stereoizomerów. W takich przypadkach, dalsze 44 oczyszczanie może zwiększyć określoną aktywność związku. Jednakże, środki nakierowane AA nie muszą zawsze być dostarczane w określonym oczyszczonym stanie. Częściowo oczyszczone kompozycje będą miały zastosowanie w pewnych przykładach wykonania i zależnie 5 od żądanego zastosowania. Przykładowo, sposoby oczyszczania, które mogą powodować wyższy łączny odzysk środka nakierowanego AA, mogą powodować niższy stopień względnego oczyszczenia. [0121] się 10 Stosowane tutaj określenie ?biologiczna aktywność? odnosi do aktywności mieszaniny, podawania lub in Biologiczna 15 związku, aktywność i i vivo aktywność użyte odpowiedzi więc lub efekty z mieszaniny. lecznicze, takich przy innej wynikających ?biologicznie przymiotnik lub innej farmaceutyczną Określenie jako kompozycji kompozycji obejmuje mieszanin. ?funkcjonalny? związku, fizjologicznych vivo diagnostyczne kompozycji in efekty związków, czynny? wynalazczym lub środku nakierowanym AA zawierającym polipeptydy lub ich kompozycje odnosi się do polipeptydu wykazującego co najmniej jedną aktywność charakterystyczną lub podobną do środka nakierowanego AA. [0122] 20 Stosowane tutaj określenie ?farmakokinetyka? odnosi się do stężenia podawanego związku w surowicy w czasie. Farmakodynamika odnosi się do stężenia podawanego związku w docelowych i niedocelowych tkankach w czasie i efektów w docelowej tkance (np., skuteczności) i w niedocelowej tkance (np., toksyczność). Polepszenie, przykładowo, w farmakokinetyce lub farmakodynamice 25 można środka zaprojektować dla biologicznego, określonego np. środka stosując nakierowanego labilne wiązania lub lub modyfikując chemiczną naturę dowolnego łącznika (np., zmieniając rozpuszczalność, ładunek i tym podobne). [0123] 30 Stosowane ?terapeutycznie tutaj skuteczna wyrażenia ilość? ?skuteczna odnoszą się do ilość? ilości i środka nakierowanego AA lub związku obejmującego środek nakierowany AA, która jest przydatna lub może wspierać zauważalną zmianę poziomu jednej lub wielu charakterystycznych cech aktywności biologicznej środka nakierowanego AA, lub dawki dostatecznej do spowodowania 35 korzystnego Określony efektu, np., terapeutycznie złagodzenia skuteczny objawu poziom u dawki przyjmującego. dla dowolnego określonego pacjenta będzie zależał od wielu czynników, w tym leczonego objawu lub zaburzenia, ciężkości objawu lub zaburzenia, 45 aktywności klirensu określonego związku, związku, czasu trwania drogi podawania, leczenia, leków szybkości stosowanych w połączeniu lub jednocześnie ze związkiem, wieku, ciężaru ciała, płci, diety i ogólnego stanu zdrowia pacjenta, i podobnych, jak 5 też innych czynników dobrze znanych w medycynie. Terapeutycznie skuteczna ilość dostateczną leczonej dla może być ilością uzyskania tkance, tj., związku mierzalnego ilość nakierowanego hamowania hamująca angiogenezy angiogenezę. AA w Hamowanie angiogenezy można mierzyć in situ metodą immunohistochemiczną, lub innymi metodami ogólne 10 rozważania skutecznej znanymi specjaliście uwzględniane ilości? są znane przy w tej dziedzinie. określaniu specjalistom w Różne ?terapeutycznie tej dziedzinie i opisano je, np., w Gilman, A.G., i in., Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, wyd. 8, McGraw-Hill (1990); 15 i Remington's Pharmaceutical Sciences, wyd. 17, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990). [0124] W jednym z aspektów, niniejszy wynalazek dotyczy różnych nakierowanych związków, w których środki nakierowane AA są kowalencyjnie związane z miejscem wiązania przeciwciała. 20 [0125] W innym aspekcie, niniejszy wynalazek obejmuje sposoby zmieniania co najmniej jednej fizycznej lub biologicznej charakterystycznej cechy środka nakierowanego AA. Sposoby obejmują kowalencyjne wiązanie środka nakierowanego AA do miejsca wiązania przeciwciała, bezpośrednio lub przez łącznik. Charakterystyczną 25 cechą środka obejmuje nakierowanego między degradację innymi (np., farmakodynamikę, AA, jaka powinowactwo przez może być wiązania, proteazy), immunogenność, modyfikowana, podatność na farmakokinetykę, rozpuszczalność, lipofilowość, hydrofilowość, hydrofobowość, trwałość (bardziej lub mniej trwałe, 30 jak też planowana degradacja), sztywność, elastyczność, modulacja wiązania przeciwciała, konkretnego środka i tym podobne. nakierowanego AA Również można moc biologiczną zwiększać dodając efektorowe funkcje dostarczane przez przeciwciało. Przykładowo, przeciwciało 35 zapewnia funkcje efektorowe takie jak funkcje efektorowe, w których pośredniczy dopełniacz. Twórcy nie chcą się wiązać z żadną teorią, to jednak część będąca przeciwciałem związku nakierowanego AA może ogólnie przedłużać czas półtrwania mniejszych rozmiarów środka nakierowanego AA in vivo. Tak więc, w 46 jednym z aspektów, wynalazek dotyczy sposób zwiększania skutecznego czasu półtrwania środka nakierowanego AA w krwiobiegu. [0126] W innym aspekcie, niniejszy wynalazek dotyczy sposobów modulowania wiążącej aktywności przeciwciała przez kowalencyjnie 5 związanie środka nakierowanego AA z miejscem wiązania przeciwciała. Chociaż twórcy nie chcą się wiązać z żadną teorią, to jednak zasadniczo ograniczone wiązanie przeciwciała z antygenem może wynikać z tego, że związany przez łącznik środek (środki) nakierowany 10 miejscem AA sterycznie wiązania chroni antygen przeciwciała. przed kontaktem Alternatywnie, z zasadniczo ograniczone wiązanie przeciwciała może powstać, jeśli aminokwasowy łańcuch boczny miejsca wiązania przeciwciała zmodyfikowany przez kowalencyjne wiązanie jest istotny dla wiązania z antygenem. W przeciwieństwie 15 do tego, zasadniczo zwiększone wiązanie przeciwciała z antygenem może pojawić się, gdy związany przez łącznik środek (środki) nakierowany AA nie zasłania sterycznie antygenu przy kontaktowaniu z miejscem wiązania przeciwciała i/lub gdy aminokwasowy łańcuch boczny miejsca wiązania przeciwciała zmodyfikowany przez kowalencyjne wiązanie nie jest istotny dla 20 wiązania z antygenem. [0127] W innym aspekcie, niniejszy wynalazek obejmuje sposoby modyfikowania swoistości wiązania kowalencyjnie 25 miejsca wiązania względem wiązanie przeciwciała Ang-2. Takie reaktywnego dla generowania sposoby aminokwasowego obejmują łańcucha bocznego w miejscu wiązania przeciwciała z chemicznym ugrupowaniem na łączniku związku środek nakierowany AA-łącznik, jak opisano tutaj, gdzie środek nakierowany AA jest oparty na peptydzie wiążącym Ang-2. Chemiczne ugrupowanie łącznika jest dostatecznie oddalone od środka nakierowanego AA, tak że środek nakierowany AA 30 może wiązać swój ligand, gdy związek środek nakierowany AA-łącznik jest kowalencyjnie związany z miejscem wiązania przeciwciała. Typowo, przeciwciało nie będzie uważane za swoiste dla docelowej cząsteczki. W pewnych przykładach wykonania, przeciwciało przed kowalencyjnym 35 mniejsze niż związaniem około 1 × będzie 10 -5 miało mol/l. powinowactwo Jednakże po do Ang-2 kowalencyjnym związaniu przeciwciała ze związkiem środek nakierowany AA-łącznik, zmodyfikowane przeciwciało korzystnie ma powinowactwo do docelowej cząsteczki co najmniej około 1 × 10-6 mol/l, alternatywnie, co 47 najmniej około 1 × 10-7 mol/l, alternatywnie, co najmniej 1 × 10-8 mol/l, alternatywnie co najmniej 1 alternatywnie, co najmniej około 1 × 10 -10 10-9 × mol/l, lub mol/l. Środki nakierowane AA 5 [0128] Środek nakierowany AA oznacza peptyd wybrany z grupy obejmującej R1-Q(AcK)YDE(AcK) DKT LYD QFM LQQ G- R2; (NR IDENT. SEKW.:43). w którym R1 10 oznacza CH3, C(O)CH(CH3)CH3, C(O)CH3, C(O)CHZCHZCH2CH3, C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me, (DFB), C(O)CH3, karboksylan C(O)CH2CH3, C(O)CH(CH3)CH2CH3, dichlorobenzoil pirydynylu C(O)CH2CH2CH3, (DCB), (PyC) lub C(O)C6H5, difluorobenzoil amido-2-PEG, grupę zabezpieczającą grupę aminową, grupę lipidowego kwasu tłuszczowego lub węglowodan; i 15 R2 oznacza OH, NHCH2CH2CH2CH3, NHOCH2CH3, NH2, NH(CH3), NHCH2CH3, NHCH(CH3)CH2CH3, grupę NHCH2CH2CH3, NHC6H5, zabezpieczającą NHCH(CH3)CH3, NHCH2CH2OCH3, grupę NHOCH3, karboksylową, grupę lipidowego kwasu tłuszczowego lub węglowodan, i [0129] 20 Związek nakierowany AA można wytwarzać stosując techniki dobrze znane w tej dziedzinie. Typowo, synteza peptydylowego środka nakierowanego AA jest pierwszym etapem i prowadzi się ją jak tu opisano. Środek nakierowany jest następnie derywatyzowany dla związania ze składnikiem łączącym (łącznik), który następnie jest łączony z przeciwciałem. Specjalista w tej dziedzinie łatwo 25 zauważy, że określone stosowane etapy syntezy zależą od dokładnej natury tych trzech składników. Tak więc, koniugaty środek nakierowany AA - łącznik i związki nakierowane AA tu opisane można łatwo zsyntetyzować. [0130] wieloma technikami syntezy 30 Peptydy środka peptydów nakierowanego znanymi w fazie AA specjalistom stałej, w można tej zsyntetyzować dziedzinie. podsumowanie Dla przykładowych technik można znaleźć w Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins (red. Williams i in.), CRC Press, Boca Raton, FL (1997). 35 [0131] Typowo, żądany peptydowy środek nakierowany AA syntetyzuje się po kolei na fazie stałej zgodnie z procedurami dobrze znanymi w tej dziedzinie. Patrz, np., zgłoszenie patentowe U.S. nr 2003/0045477). Łącznik może być związany z peptydem w części lub w 48 pełni na fazie stałej, lub może być dodany z użyciem technik z fazą roztworu po usunięciu peptydu z żywicy (patrz FIG. 6A i 6B). Przykładowo, N-zabezpieczoną grupę aminową i zawierające kwas karboksylowy ugrupowanie wiążące można połączyć z żywicą taką jak 5 4-hydroksymetylo-fenoksymetylo-poli(styren-1% diwinylobenzen). Grupa zabezpieczająca N może być usuwana przez odpowiedni kwas (np., TFA dla Boc) lub zasadę (np., piperydynę dla Fmoc), i sekwencja peptydowa tworzona w normalny sposób od końca C do końca N (patrz FIG. 6A). Alternatywnie, zsyntetyzować najpierw aminokwasowej 10 na i końcu łącznik (patrz sekwencję dodać FIG. do 6B). peptydową N-końcowej Jeszcze można reszty inny sposób obejmuje odbezpieczanie odpowiedniego łańcucha bocznego podczas syntezy i derywatyzację dogodnie reaktywnym łącznikiem. Przykładowo, łańcuch boczny lizyny można odbezpieczyć i poddać 15 reakcji z pochodna łącznikiem aminokwasowa mającym z aktywny dogodnie ester. Alternatywnie, zabezpieczonym ugrupowaniem łącznika już związanego z łańcuchem bocznym (patrz FIG. 6B) lub, w pewnych przypadkach, alfa-aminowym atomem azotu, może być dodana jako część rosnącej sekwencji peptydu. 20 [0132] Na koniec syntezy w fazie stałej, koniugat środek nakierowany-łącznik usuwa się z żywicy i odbezpiecza, kolejno lub w pojedynczej operacji. Usuwanie koniugatu środek nakierowany- łącznik i odbezpieczanie można prowadzić w pojedynczej operacji przez 25 traktowanie odczynnikiem związanego z rozcinającym, żywicą koniugatu przykładowo, peptyd-łącznik zawierającymi kwas trifluorooctowy środkami wiążącymi takimi jak tianizol, woda lub etanoditiol. Po odbezpieczeniu i uwolnieniu środka nakierowanego można prowadzić dalszą derywatyzację peptydu środka nakierowanego. [0133] 30 W pełni odbezpieczony koniugat środek nakierowany-łącznik oczyszcza się wykorzystujących jonowymienna hydrofobowa na w dowolny słabo adsorpcyjna szeregu lub wszystkie zasadowej (np., chromatograficznych z następujących żywicy chromatografia polistyrenie-diwinylobenzenie 35 etapów w na AMBERLITE postaci typów: octanu; niederywatyzowanym XAD); adsorpcyjna chromatografia na żelu krzemionkowym; jonowymienna chromatografia na karboksymetylocelulozie; SEPHADEX G-25, wysokosprawna LH-20 chromatografia lub chromatografia w podziałowa, rozkładzie cieczowa (HPLC), np., na przeciwprądowym; zwłaszcza HPLC z 49 odwróconymi fazami na upakowaniu kolumny związaną z oktylo- lub oktadecylosililo-krzemionką fazą. Przeciwciała [0134] 5 ?Przeciwciało? stosowane tutaj obejmuje cząsteczki polipeptydowe zawierające ciężki i/lub lekki łańcuch, który mają aktywność immunoreaktywną. Przeciwciała obejmują immunoglobuliny, które są produktem komórek B i ich warianty, jak też receptor limfocytu warianty. 10 T (TcR), który Immunoglobulina jest produktem jest białkiem limfocytów T zawierającym i jego jeden lub wiele polipeptydów zasadniczo zakodowanych przez immunoglobulinowe geny stałego regionu kappa i lambda, alfa, gamma, delta, epsilon i mi, jak też niezliczone immunoglobulinowe geny regionu zmiennego. Lekkie łańcuchy są klasyfikowane jako kappa lub lambda. Ciężkie łańcuchy są klasyfikowane jako gamma, mi, alfa, delta lub epsilon, 15 co z kolei definiuje klasy immunoglobulin, odpowiednio IgG, IgM, IgA, IgD i IgE. Znane również są podklasy ciężkiego łańcucha. Przykładowo, ciężkie łańcuchy IgG u ludzi mogą być dowolnej z podklas IgG1, IgG2, IgG3 i IgG4. [0135] 20 Typowa jednostka strukturalna immunoglobuliny jest znana jako tetramer. Każdy tetramer jest złożony z dwóch identycznych par łańcuchów polipeptydów, każdej mającej jeden łańcuch ?lekki? (około 25 kD) i jeden ?ciężki? (około 50-70 kD). Koniec N każdego łańcucha definiuje zmienny region mający około 100 do 110 lub więcej 25 aminokwasów przede wszystkim odpowiedzialnych za rozpoznawanie antygenu. Określenia zmienny lekki łańcuch (VL) i zmienny ciężki lekkich i łańcuch ciężkich (VH) odnoszą łańcuchów. się odpowiednio Aminokwasy do tych przeciwciała mogą występować naturalnie lub być nienaturalne. [0136] 30 Przeciwciała biwalentne w tym, rozpoznawania przeciwciałem że zawierające mają antygenu. jest IgG. dwa dwa miejsca Typowym Chociaż miejsca wiązania są komplementarności lub naturalnym przeciwciała biwalentnym kręgowców ogólnie obejmują dwa ciężkie łańcuchy i dwa lekkie łańcuchy, znane również są przeciwciała tylko z ciężkim łańcuchem. Patrz Muyldermans i 35 in., TRENDS in Biochem. Sci. 26(4):230-235 (1991). Takie przeciwciała są biwalentne i są formowane przez parowanie ciężkich łańcuchów. Przeciwciała mogą również być multiwalentne, jak w przypadku dimerycznych form IgA i pentamerycznej cząsteczki IgM. 50 Przeciwciała również obejmują hybrydowe przeciwciała, w których łańcuchy przeciwciała są oddzielnie homologiczne z określonymi ssaczymi łańcuchami przeciwciała. Jedna para ciężkiego i lekkiego łańcucha ma miejsce wiązania swoiste 5 druga para ciężkiego i lekkiego wobec jednego antygenu i łańcucha ma miejsce wiązania swoiste wobec innego antygenu. Takie przeciwciała są określane jako przeciwciała o podwójnej swoistości, ponieważ są one w stanie wiązać dwa różne antygeny jednocześnie. Przeciwciała mogą również być uniwalentne, tak jak, przykładowo, w przypadku fragmentów Fab 10 lub Fab'. [0137] Przeciwciała występują jako pełnej długości nietknięte przeciwciała lub jako wiele dobrze scharakteryzowanych fragmentów wytwarzanych chemicznymi. 15 przez Tak trawienie więc, różnymi przykładowo, peptydazami pepsyna lub trawi związkami przeciwciało poniżej wiązań disiarczkowych w regionie zawiasowym wytwarzając F(ab')2, dimer Fab, który jest lekkim łańcuchem związanym z V H-CH1 przez wiązanie disiarczkowe. F(ab')2 można zredukować w łagodnych warunkach rozrywając wiązanie disiarczkowe w regionie zawiasowym, tym samym przekształcając dimer F(ab')2 w monomer Fab'. Monomer 20 Fab' jest zasadniczo fragmentem Fab z częścią regionu zawiasowego (patrz, Press, np., N.Y. Fundamental (1993) za Immunology (red. szczegółowym W. opisem E. Paul), innych Raven fragmentów przeciwciała). W innym przykładzie, częściowe trawienie papainą może dać monowalentny fragment Fab/c. Patrz M. Glennie i in., 25 Nature 295:712-714 (1982). Chociaż różne fragmenty przeciwciała są zdefiniowane w kategoriach trawienia nietkniętego przeciwciała, specjalista w tej dziedzinie zauważy, że można zsyntetyzować wiele różnych fragmentów wykorzystując 30 ?przeciwciało? metodykę przeciwciał de rekombinacji stosowane tutaj DNA. novo chemicznie Tak obejmuje lub więc, określenie również fragmenty przeciwciała wytwarzane przez modyfikację pełnego przeciwciała, zsyntetyzowane de novo, lub otrzymane metodyką rekombinacji DNA. Specjalista w tej dziedzinie zauważy, że istnieją okoliczności, w których korzystne jest stosowanie fragmentów przeciwciała a nie 35 pełnego przeciwciała. Przykładowo, mniejszych rozmiarów fragmenty przeciwciała pozwalają na szybszy klirens i mogą zapewniać lepszy dostęp do litych guzów. 51 [0138] Rekombinacyjne pełnej długości przeciwciałami znanymi 5 z takimi jak z ciężkim być konwencjonalnymi hybrydowymi przeciwciałami, trawienia Fv przeciwciała mogą przeciwciałami, łańcuchem, fragmentami przeciwciała fragmentami przeciwciała proteolitycznego, lub jednołańcuchowe Fv (scFv), fragmentami pojedynczej domeny takimi jak VH lub VL, fragmentami ?diabody?, przeciwciałami z wyciętą domeną, fragmentami ?minibody?, i tym podobne. Przeciwciało Fv ma rozmiary około zmienne regiony lekkiego i ciężkiego 10 50 kD i łańcucha. Lekki obejmuje i ciężki łańcuch mogą być eksprymowane w bakteriach, gdzie są składane we fragment Fv. Alternatywnie, można przetworzyć dwa łańcuchy tworząc międzyłańcuchowe Jednołańcuchowe disiarczkowe Fv wiązanie (?scFv?) jest z wytworzeniem pojedynczym dsFv. polipeptydem zawierającym sekwencje domen VH i VL związane pośrednią sekwencją 15 łącznika, tak że trzeciorzędowa gdy struktura polipeptyd naśladuje zwija się, strukturę powstająca miejsca wiązania antygenu. Patrz J.S. Huston i in., Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 85:5879-5883 (1988). Specjalista w tej dziedzinie zauważy, że zależnie od konkretnego sposobu ekspresji i/lub żądanej cząsteczki 20 przeciwciała, można przeprowadzić odpowiednie przetwarzanie rekombinacyjnego przeciwciała z wytworzeniem żądanego odtworzonego lub ponownie złożonego przeciwciała. Patrz, np., Vallejo i Rinas, Biomed Central., dostępne w Internecie, URL microbialcellfactories.com/content/3/1/11. 25 [0139] Jednodomenowe przeciwciała są najmniejszymi funkcyjnymi wiążącymi jednostkami przeciwciał (rozmiary w przybliżeniu 13 kD), odpowiadającymi lekkiego VL. zmiennym Patrz regionom patent U.S. łańcucha nr ciężkiego 6 696 245, VH lub WO04/058821, WO04/003019 i WO03/002609. Jednodomenowe przeciwciała są dobrze 30 eksprymowane w bakteriach, drożdżach, i innych niższych eukariotycznych systemach ekspresji. Przeciwciała z wyciętą domeną mają domenę, taką jak CH2, wyciętą w porównaniu z pełnej długości przeciwciałem. W wielu przypadkach takie przeciwciała z wyciętą domeną, 35 szczególnie wyciętą domeną CH2, dają lepszy klirens względem ich pełnej długości odpowiedników. Diabody powstają przez połączenie pierwszego białka fuzyjnego zawierającego dwie domeny VH z drugim białkiem fuzyjnym zawierającym dwie domeny V L. Diabody, jak pełnej długości przeciwciała, są biwalentne i mogą 52 być biswoiste. Minibody są białkami fuzyjnymi zawierającymi VH, VL lub scFv związane z CH3, bezpośrednio lub przez pośredniczący zawias IgG. Patrz T. Olafsen i in., Protein Eng. Des. Sel. 17:315323 5 (2004). dostosowane Minibody, do jak zachowania przeciwciała swoistości z wyciętą wiązania domeną, pełnej są długości przeciwciała, lecz z poprawionym klirensem dzięki mniejszej masie cząsteczkowej. [0140] Receptor limfocytu T (TcR) jest związanym disiarczkowo heterodimerem złożonym z dwóch łańcuchów. Dwa łańcuchy są zwykle 10 związane disiarczkowo tuż za błoną komórkową limfocytu T w krótkim wyciągniętym obszarze aminokwasów przypominającym region zawiasowy przeciwciała. Każdy łańcuch TcR jest złożony z jednej podobnej jak w przeciwciele zmiennej domeny i jednej stałej domeny. Pełny TcR ma masę cząsteczkową około 95 kD, z indywidualnymi łańcuchami o 15 zmiennych rozmiarach od 35 do 47 kD. Obejmowane znaczeniem TcR są również części receptora, takie jak, przykładowo, region zmienny, który można wytwarzać jako rozpuszczalne białko z użyciem sposobów dobrze znanych w tej dziedzinie. Przykładowo, w patencie U.S. nr 6 080 840 i A.E. Slanetz i A.L. Bothwell, Eur. J. Immunol. 21:179- 20 183 (1991) opisano rozpuszczalny receptor limfocytu T wytworzony przez składanie kotwiczących pozakomórkowych fosfatydyloinozytolu domen TcR glikozylu na (GPI) sekwencjach Thy-1 błony. Cząsteczka jest eksprymowana w nieobecności CD3 na powierzchni komórki i może być odcięta od błony przez potraktowanie swoistą 25 wobec fosfatydyloinozytolu fosfolipazę C (PI-PLC). Rozpuszczalny TcR można również wytworzyć przez sprzęganie zmiennych domen TcR z domeną ciężkiego łańcucha CH2 lub CH3 przeciwciała, zasadniczo jak opisano w Immunol. 30 patencie Methods U.S. nr 5 216 132 155:175-191 (1992), i G.S. lub Basi jako i in., J. rozpuszczalne pojedyncze łańcuchy TcR, jak opisano w E.V. Shusta i in., Nat. Biotechnol. 18:754-759 (2000) lub P.D. Holler i in., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97:5387-5392 (2000). Pewne przykłady wykonania wynalazku wykorzystują przeciwciało. 35 Miejsce ?przeciwciała? wiązania TcR TcR można jako rozpuszczalne zidentyfikować przez odniesienie do regionów CDR i innych zrębowych reszt stosując te same metody omówione powyżej dla przeciwciał. [0141] Określenie cząsteczki miejsce przeciwciała wiązania uczestniczącej odnosi w się wiązaniu do części antygenu. 53 Miejsce wiązania antygenu jest formowane przez reszty aminokwasowe N-końcowych zmiennych (?V?) regionów ciężkiego (?H?) i lekkiego (?L?) łańcucha. Zmienne regiony przeciwciała obejmują trzy wysoce różnorodne 5 obszary określane jako ?hiperzmienne regiony? lub ?regiony określające komplementarność? (CDR), które są wstawione pomiędzy bardziej ?regiony zrębowe? łańcucha (LCDR1, konserwowane (FR). LCDR2 otaczające Trzy i obszary hiperzmienne LCDR3) i trzy znane regiony jako lekkiego hiperzmienne regiony ciężkiego łańcucha (HCDR1, HCDR2 i HCDR3) są rozłożone względem 10 siebie w trójwymiarowej przestrzeni z wytworzeniem powierzchni lub kieszeni wiążącej antygen. W przeciwciałach z ciężkim łańcuchem lub domenach VH, miejsce wiązania antygenu jest formowane przez trzy hiperzmienne regiony ciężkich łańcuchów. W domenach VL, miejsce wiązania antygenu jest formowane przez trzy hiperzmienne 15 regiony lekkiego łańcucha. [0142] Tożsamość reszt aminokwasowych w określonym przeciwciele tworzącym miejsce wiązania można określić stosując metody dobrze znane w tej dziedzinie. Przykładowo, CDR przeciwciała można zidentyfikować jako hiperzmienne regiony pierwotnie zdefiniowane 20 przez Kabata i in. Patrz E.A. Kabat i in., Sequences of Proteins of Immunological Interest, wyd. 5, Public Health Service, NIH, Washington D.C. (1992). Pozycje CDR można również zidentyfikować jako pętle strukturalne pierwotnie opisane przez Chotia i in. Patrz, np., C. Chotia i A.M. Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 25 (1987); C. Chotia i in., Nature 342:877-883 (1989); i A. Tramontano i in., J. Mol. Biol. 215:175-182 (1990). Inne metody obejmują propozycją ?definicję Kabaty oprogramowanie 30 AbM?, i która Chotii modelujące i jest kompromisem uzyskuje przeciwciała się Oxford ją pomiędzy stosując Molecular's AbM (obecnie Accelrys), lub ?definicję kontaktową? CDR przedstawioną w RM. MacCallum i in., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996). Tabela 2 identyfikuje CDR w oparciu o różne znane definicje: Tabela 2: Definicje CDR CDR Kabat AbM Chotia Kontakt L1 L24-L34 L24-L34 L24-L34 L30-L36 L2 L50-L56 L50-L56 L50-L56 L46-L55 54 L3 L89-L97 H1 (numeracja L89-L97 L89-L97 L89-L96 H31-H35B H26-H35B H26- H30-H35B Kabaty) H1 H32..H34 (numeracja H31-H35 H26-H35 H26-H32 H30-H35 H2 H50-H56 H50-H58 H52-H56 H47-H58 H3 H95-H102 H95-H102 H95-H102 H93-H101 Chotii) [0143] Ogólne wytyczne, według których można zidentyfikować CDR w przeciwciele z samej sekwencji są następujące: LCDR1: Start - W przybliżeniu reszta 24. 5 Resztą poprzedzającą jest zawsze Cys. Resztą następującą jest zawsze Trp, typowo następnie Tyr-Gln, lecz również następnie Leu-Gln, Phe-Gln lub Tyr-Leu. Długość wynosi 10 do 17 reszt. LCDR2: 10 Start - 16 reszt za końcem L1. Sekwencją poprzedzającą jest ogólnie Ile-Tyr, lecz również może być Val-Tyr, Ile-Lys lub Ile-Phe. Długość wynosi ogólnie 7 reszt. LCDR3: 15 Start - 33 reszt po końcu L2. Resztą poprzedzającą jest Cys. Sekwencją następującą jest Phe-Gly-X-Gly. Długość wynosi 7 do 11 reszt. HCDR1: 20 Start - w definicjach przybliżeniu Chotia/AbM; reszta start 26, jest 5 cztery reszt reszty dalej po w Cys w definicji Kabat. Sekwencją poprzedzającą jest Cys-X-X-X. Resztą następującą jest Trp, typowo następnie Val, lecz również 25 następnie Ile lub Ala. Długość wynosi 10 do 12 reszt w definicji AbM; definicja Chotii wyklucza ostatnie 4 reszty. HCDR2: Start - 15 reszt za końcem definicji Kabaty /AbM CDR-H1. 55 Sekwencją poprzedzającą jest typowo Leu-Glu-Trp-Ile-Gly, lecz możliwych jest wiele odmian. Sekwencją następującą jest Lys/Arg-Leu/Ile/Val/Phe/Thr/Ala- Thr/Ser/Ile/Ala. 5 Długość wynosi 16 do 19 reszt w definicji Kabaty; definicja AbM wyklucza ostatnie 7 reszt. HCDR3: Start - 33 reszt za końcem CDR-H2 (dwie reszty po Cys). Sekwencją poprzedzającą jest Cys-X-X (typowo Cys-Ala-Arg). 10 Sekwencją następującą jest Trp-Gly-X-Gly. Długość wynosi od 3 do 25 reszt. [0144] poza Tożsamość reszt aminokwasowych w określonym przeciwciele CDR, tworzących niemniej część miejsca wiązania przez posiadanie łańcucha bocznego, który jest częścią wiązania miejsca 15 wiązania (tj., wiązania), jest dostępny można określić do stosując wiązania sposoby poprzez dobrze miejsce znane w tej dziedzinie, takie jak modelowanie cząsteczkowe i krystalografia rentgenowska. Patrz, np., L. Riechmann i in., Nature 332:323-327 (1988). 20 [0145] Jak to omówiono, przeciwciała, które można stosować do wytwarzania opartych na przeciwciele związkach nakierowanych AA wymagają reaktywnego łańcucha bocznego w miejscu wiązania przeciwciała. Reaktywny łańcuch boczny może być obecny naturalnie lub może być umieszczony w przeciwciele przez mutację. Reaktywna 25 reszta miejsca wiązania przeciwciała może być związana z przeciwciałem, tak jak wtedy, gdy reszta jest kodowana przez kwas nukleinowy obecny w limfocycie, który pierwszy wytworzył przeciwciało. Alternatywnie, reszta aminokwasowa może pojawić się przez 30 celowe zmutowanie DNA dla zakodowania określonej reszty (patrz, np., WO 01/22922, Meares i in.). Reaktywna reszta może być nienaturalną resztą wynikającą, przykładowo, z biosyntetycznego włączenia z użyciem unikalnego kodonu, tRNA, i aminoacylo-tRNA jak tu omówiono. W innym podejściu, reszta aminokwasowa lub jej reaktywne grupy funkcyjne (np., nukleofilowa grupa aminowa lub 35 grupa sulfhydrylowa) mogą być związane z resztą aminokwasową w miejscu wiązania przeciwciała. Tak więc kowalencyjne wiązanie z przeciwciałem zachodzące ?przez resztę aminokwasową w miejscu wiązania przeciwciała? stosowane tutaj oznacza, że wiązanie może 56 być bezpośrednie z resztą aminokwasową miejsca wiązania przeciwciała lub przez chemiczne ugrupowanie związane z łańcuchem bocznym reszty aminokwasowej miejsca wiązania przeciwciała. [0146] 5 z Katalityczne przeciwciała są jednym ze źródeł przeciwciał miejscami wiązania aminokwasowych obejmującymi łańcuchów przeciwciała jeden bocznych. aldolazowe, lub Takie wiele reaktywnych przeciwciała przeciwciała obejmują betalaktamazowe, przeciwciała esterazowe, przeciwciała amidazowe, i tym podobne. [0147] 10 Jeden z przykładów wykonania obejmuje przeciwciało aldolazowe takie jak mysie monoklonalne przeciwciało mAb 38C2 lub mAb 33F12, jak też takiego dogodnie humanizowane i chimeryczne przeciwciała. Mysie mAb 38C2 ma reaktywną wersje lizynę w pobliżu, lecz na zewnątrz HCDR3, i jest prototypem nowej klasy katalitycznych przeciwciał, które były generowane przez reaktywną 15 immunizację i mechanicznie naśladują naturalne enzymy aldolazowe. Patrz C.F. Barbas III i in., Science 278:2085-2092 (1997)). Inne aldolazowe obejmują katalityczne przeciwciała przeciwciała, wytwarzane które przez można hybrydomę stosować, 85A2, mającą numer dostępu ATCC PTA-1015; hybrydomę 85C7, mającą numer dostępu 20 ATCC PTA-1014; hybrydomę 92F9, mającą numer dostępu ATCC PTA-1017; hybrydomę 93F3, mającą numer dostępu ATCC PTA-823; hybrydomę 84G3, mającą numer dostępu ATCC PTA-824; hybrydomę 84G11, mającą numer dostępu ATCC PTA-1018; hybrydomę 84H9, mającą numer dostępu ATCC PTA-1019; 25 hybrydomę hybrydomę 90G8, 85H6, mającą mającą numer numer dostępu dostępu ATCC ATCC PTA-825; PTA-1016. Przez reaktywną lizynę, takie przeciwciała katalizują reakcje aldolowe i retro-aldolowe stosując mechanizm enaminowy naturalnych aldolaz. Patrz, np., J. Wagner i in., Science 270:1797-1800 (1995); C.F. Barbas III i in., Science 278:2085-2092 (1997); G. Zhong i in., 30 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 38:3738-3741 (1999); A. Karlstrom i in., Proc. Aldolazowe Natl. Acad. przeciwciała Sci. i U.S.A., sposoby 97:3878-3883 generowania (2000). aldolazowych przeciwciał ujawniono w patentach U.S. nr 6 210 938, 6 368 839, 6 326 176, 6 589 766, 5 985 626, i 5 733 757. 35 [0148] Związki nakierowane AA można również tworzyć przez połączenie środka nakierowanego AA z reaktywną cysteiną, taką jak te znajdowane w miejscach wiązania tioesterazowych i esterazowych katalitycznych przeciwciał. Odpowiednie tioesterazowe katalityczne 57 przeciwciała opisano w K.D. Janda i in., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:2532-2536 (1994). Odpowiednie esterazowe przeciwciała opisano w P. Reaktywne 5 Wirsching zawierające i in., Science aminokwasy 270:1775-1782 przeciwciała można (1995). wytwarzać środkami dobrze znanymi w tej dziedzinie, w tym mutacjami reszt miejsca wiązania przeciwciała dla zakodowania reaktywnego aminokwasu lub chemiczną derywatyzacją aminokwasowych łańcuchów bocznych w miejscu wiązania przeciwciała łącznikiem zawierającym reaktywną grupę. 10 [0149] Przeciwciała odpowiednie do stosowania w wynalazku można otrzymać przez konwencjonalną immunizację, reaktywną immunizację in vivo, lub przez reaktywną selekcję in vitro, tak jak z użyciem prezentacji fagowej. Przeciwciała można również otrzymać metodą hybrydomy lub fuzji komórkowej lub systemem ekspresji in vitro komórek gospodarza. innych 15 gatunków zwierzęcia Przeciwciała zwierząt. można można wytwarzać Przeciwciała zmodyfikować tak, z aby u ludzi jednego lub gatunku odzwierciedlały inny gatunek zwierzęcia. Przykładowo, ludzkie chimeryczne przeciwciała są tymi, w których co najmniej jeden region przeciwciała pochodzi 20 z ludzkiej immunoglobuliny. Przez ludzkie chimeryczne przeciwciało typowo rozumie zmiennego się regionu zwierzęciem, przeciwciało mające homologiczne np., gryzoniem, z z aminokwasowe nie będącym regionem sekwencje człowiekiem stałym mającym aminokwasową sekwencję homologiczną z ludzką immunoglobuliną. W 25 przeciwieństwie do tego, humanizowane przeciwciało wykorzystuje sekwencje CDR z innego niż ludzkie przeciwciała z większością lub wszystkimi sekwencjami zmiennego zrębowego regionu i wszystkie sekwencje stałego regionu z ludzkiej immunoglobuliny. Chimeryczne i 30 humanizowane znanymi w tej przeciwciała dziedzinie, można w tym wytwarzać podejściem metodami dobrze wszczepiania CDR (patrz, np., N. Hardman i in., Int. J. Cancer 44:424-433 (1989); C. Queen i in., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:10029-10033 (1989)), strategiami przesuwania łańcucha (patrz, np., Rader i in., 35 Proc. strategiami Natl. Acad. modelowania Sci. U.S.A. cząsteczek przez 95:8910-8915 inżynierię (1998), genetyczną (patrz, np., M.A. Roguska i in., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:969-973 (1994)), i tym podobnymi. 58 [0150] Opisano w tej dziedzinie sposoby humanizowania innych niż ludzkie jedną przeciwciał. lub wiele Korzystnie, reszt humanizowane aminokwasowych przeciwciało wprowadzonych ze ma źródła innego niż ludzkie. Te inne niż ludzkie reszty aminokwasowe są 5 często określane jako ?importowane? reszty, które są typowo pobierane z ?importowanej? zmiennej domeny. Humanizacja może być zasadniczo prowadzona zgodnie z metodami Wintera i współpracowników (patrz, np., P.T. Jones i in., Nature 321:522-525 (1986); 10 L. Riechmann i in., Nature 332:323-327 (1988); M. Verhoeyen i in., Science 239:1534-1536 (1988)) przez wstawianie sekwencji regionu hiperzmiennego ludzkiego przeciwciała. za odpowiednie Odpowiednio, takie sekwencje ?humanizowane? przeciwciała są chimerycznymi przeciwciałami, w których zasadniczo mniej 15 niż nietkniętą ludzką zmienną domenę zamienia się odpowiednią sekwencją z innego niż ludzki gatunku. W praktyce, humanizowane których przeciwciała pewne reszty są typowo ludzkimi hiperzmiennego regionu przeciwciałami, i niekiedy w pewne reszty zrębowe (FR) są zamienione resztami z analogicznych miejsc w przeciwciałach gryzonia. 20 [0151] Wybór ludzkich zmiennych domen, lekkich i ciężkich, do stosowania w budowaniu humanizowanego przeciwciała jest bardzo ważny dla zmniejszenia antygeniczności i reakcji ludzkiego antymysiego przeciwciała (HAMA), gdy przeciwciało ma być stosowane do użytku 25 terapeutycznego u ludzi. Zgodnie z tak zwaną metodą ?najlepszego dopasowania?, ludzka zmienna domena wykorzystywana do humanizacji jest wybrana z biblioteki znanych domen w oparciu o wysoki stopień homologii z interesującym zmiennym regionem gryzonia (MJ. Sims i in., J. Immunol., 151:2296-2308 (1993); M. Chotia i A.M. Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). Inny sposób 30 wykorzystuje zgodności zrębowy wszystkich region pochodzący ludzkich z przeciwciał sekwencji określonej najwyższej podgrupy lekkich lub ciężkich łańcuchów. Te same zręby można stosować do kilku różnych humanizowanych przeciwciał (patrz, np., P. Carter i in., 35 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:4285-4289 (1992); L.G. Presta i in., J. Immunol., 151:2623-2632 (1993)). [0152] Jest ponadto ważne, aby przeciwciała były humanizowane z zachowaniem wysokiego powinowactwa wiązania dla grupy Z. Aby to osiągnąć, zgodnie z jednym sposobem, humanizowane przeciwciała 59 wytwarza się przez analizę macierzystych sekwencji i różne teoretyczne humanizowane produkty z użyciem trójwymiarowych modeli macierzystej i humanizowanej sekwencji. Trójwymiarowe modele immunoglobulin są szeroko dostępne i są znane specjalistom w tej 5 dziedzinie. Dostępne są programy komputerowe, które przedstawiają i wyświetlają wybranych możliwe kandydatów trójwymiarowe na sekwencje konformacyjne immunoglobulin. struktury Przejrzenie wyświetlonych ekranów pozwala na analizę prawdopodobnej roli reszt w działaniu proponowanej sekwencji immunoglobuliny w odniesieniu 10 do wiązania z grupą Z. W ten sposób można dobrać i połączyć reszty FR od przyjmującego i importowane sekwencje tak, że osiągnie się żądaną charakterystykę przeciwciała, taką jak zwiększone powinowactwo do docelowego antygenu (antygenów). [0153] Rozważa się różne przeciwciał aldolazowych. wykorzystuje 15 humanizowane postaci Jeden humanizowanych z aldolazowe przykładów katalityczne mysich wykonania przeciwciało h38c2 IgG1 lub h38c2 Fab z ludzkimi stałymi domenami C? i C?1 1. C. Rader i in., J. Mol. Bio. 332:889-899 (2003) ujawnia genowe sekwencje i wektory, które można stosować do wytwarzania h38c2 Fab 20 i h38c2 IgG1. Ludzki zarodkowy gen Vk DPK-9 i ludzki gen Jk JK4 zastosowano jako zręby do humanizacji zmiennej domeny lekkiego łańcucha kappa m38c2, i ludzki zarodkowy gen DP-47 i ludzki gen JH JH4 zastosowano ciężkiego 25 sekwencji m38c2, łańcucha h38c2 ich i zręby m38c2. pomiędzy wykorzystywać dowolne jako stałe 7A lekkimi liniami domeny allotypy. humanizacji FIG. zmiennymi ludzkimi do IgG1, FIG. 7B zmiennej przedstawia i ciężkimi dopasowanie łańcuchami zarodkowymi. IgG2, IgG3 przedstawia domeny lub h38c2 IgG4, jeden z w może w tym przykładów wykonania h38c2 IgG1 z użyciem allotypu G1m(f), gdzie sekwencje 30 aminokwasowe lekkiego i ciężkiego łańcucha tej h38c2 IgG1 przedstawiono na fig. W pewnych przykładach wykonania związków nakierowanych AA o wzorze II lub III, w których przeciwciałem jest h38c2 IgG1 z allotypem Glm(f), Z wiąże się z łańcuchem bocznym reszty lizynowej w pozycji 99 ciężkiego łańcucha. Ta reszta jest 35 oznaczona wytłuszczonym drukiem na wykonania wykorzystuje chimeryczne FIG. 7B. Inny przeciwciało przykład zawierające zmienne domeny (VL i VH) h38c2 i stałe domeny z IgG1, IgG2, IgG3 lub IgG4. 60 [0154] Również brane humanizowanego są pod przeciwciała uwagę różne aldolazowego. postaci Jeden fragmentów z przykładów wykonania wykorzystuje F(ab')2 h38c2. F(ab')2 h38c2 można wytwarzać przez proteolityczne trawienie h38c2 IgG1. 5 Inny przykład wykonania wykorzystuje scFv h38c2 zawierający domeny VL i VH z h38c2, które są ewentualnie połączone przez pośredniczący łącznik (Gly4Ser)3. [0155] Jako alternatywę dla humanizacji można generować ludzkie przeciwciała. 10 Przykładowo, transgenicznych zwierząt jest (np., obecnie myszy), możliwe które wytworzenie są zdolne, po immunizacji (lub reaktywnej immunizacji w przypadku katalitycznego przeciwciała) przeciwciał do przy Przykładowo, 15 wytwarzania braku opisano, pełnego endogennego że repertuaru wytwarzania homozygotyczna ludzkich immunoglobulin. delecja genu regionu łączącego ciężkiego łańcucha przeciwciała (JH) w chimerycznym i zarodkowym układzie genu immunoglobuliny w takich zarodkowych mutantach myszy spowoduje wytwarzanie ludzkiego przeciwciała po prowokacji antygenem. Patrz, np., B.D. Cohen i in., Clin. Cancer Res. 11:2063-2073 (2005); J.L. Teeling i in., Blood 104:1793-1800 20 (2004); N. Lonberg i in., Nature 368:856-859 (1994); A. Jakobovits i in., Proc. Natl. Acad. Sci. U.SA. 90:2551-2555 (1993); A. Jakobovits i in., Nature 362:255-258 (1993); M. Bruggemann i in., Year Immunol. 7:33-40 (1993); L.D. Taylor, i in. Nucleic Acids Res. 20:6287-6295 (1992); M. Bruggemann i in., Proc. Natl. Acad. 25 Sci. U.S.A. 86:6709-6713 (1989)); i WO 97/17852. [0156] Alternatywnie, technologię prezentacji fagowej (patrz, np., J. McCafferty i in., Nature 348:552-553 (1990); H.J. de Haard i in., J Biol Chem 274, 18218-18230 (1999); i A. Kanppik i in., J Mol 30 Biol, 296, 57-86 (2000)) można stosować do wytwarzania ludzkich przeciwciał i fragmentów przeciwciał in vitro z użyciem repertuarów genowych zmiennej (V) domeny immunoglobulin od nieimmunizowanych dawców. Zgodnie z tą techniką, geny domeny V przeciwciała są klonowane w ramce do genu głównego lub podrzędnego białka opłaszczającego nitkowatego bakteriofaga, takiego jak M13 35 lub fd, i prezentowane jako funkcyjne fragmenty przeciwciała na powierzchni cząstki faga. Ponieważ nitkowata cząstka zawiera kopię jednoniciowego DNA genomu faga, wybory oparte na funkcyjnych właściwościach przeciwciała powodują również wybór genu kodującego 61 przeciwciało wykazujące te właściwości. Tak więc fag naśladuje pewne właściwości limfocytu B. Prezentację faga można prowadzić w wielu formatach, a przegląd podaje, np., K.S. Johnson i DJ. Chiswell, Curr. Opin. Struct. Biol. 3:S64r571 (1993). Kilka źródeł 5 segmentów genu V można stosować do prezentacji fagowej. T. Clackson i in., Nature, 352:624-628 (1991) wydzielili zróżnicowany układ anty-oksazolonowych kombinatoryjnej biblioteki immunizowanych 10 przeciwciał myszy. genów Można V z małej otrzymanej skonstruować losowej ze repertuar śledzion genów V od nieimmunizowanych ludzkich dawców i można wydzielić przeciwciała wobec zróżnicowanego układu antygenów (w tym autoantygenów) zasadniczo zgodnie z technikami opisanymi przez J.D. Marksa i in., J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991) lub A.D. Griffithsa i in., EMBO J. 12:725-734 (1993). Patrz również patenty U.S. nr 5 565 332 i 15 5 573 905; i L.S. Jespers i in., Biotechnology 12:899-903 (1994). [0157] Jak wskazano powyżej, ludzkie przeciwciała można również generować przez aktywowane in vitro limfocyty B. Patrz, np., patenty U.S. nr 5 567 610 i 5 229 275; i C.A.K. Borrebaeck i in., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:3995-3999 (1988). 20 [0158] Bierze się pod uwagę modyfikacje sekwencji aminokwasowych przeciwciał opisane tutaj. polepszenie powinowactwa Przykładowo wiązania i/lub właściwości Warianty przeciwciała 25 przeciwciała. wytwarza wprowadzając się może być innych sekwencji pożądane biologicznych aminokwasowych odpowiednie zmiany w nukleotydach w kwasie nukleinowym przeciwciała, lub metodą syntezy peptydu. insercje Takie i/lub modyfikacje substytucje obejmują, reszt w przykładowo, sekwencjach delecje, aminokwasowych przeciwciała. Dokonuje się dowolnych kombinacji delecji, insercji i 30 substytucji końcowy dla uzyskania konstrukt wykazuje aminokwasów również mogą końcowego żądaną zmieniać konstruktu, jeśli charakterystykę. potranslacyjne tylko Zmiany procesy jakim poddawane jest przeciwciało, takie jak zmiana liczby lub pozycji miejsc glikozylacji. [0159] 35 Przydatny sposób identyfikacji pewnych reszt lub regionów przeciwciała, które są korzystnymi lokalizacjami dla mutagenezy nazywa się ?mutagenezą ze skanowaniem alaniną? jak opisano w B.C. Cunningham i J.A. Wells, Science 244:1081-1085 (1989). Identyfikuje się tutaj resztę lub grupę docelowych reszt (np., 62 obdarzonych ładunkiem reszt takich jak Arg, Asp, His, Lys i Glu) i zastępuje obojętnymi lub obdarzonymi ładunkiem ujemnym aminokwasami (najkorzystniej Ala lub polialaniną) dla spowodowania interakcji aminokwasów z grupą Z łącznika. Lokalizacje aminokwasów 5 wykazujące funkcjonalną wrażliwość na substytucje uściśla się następnie wprowadzając dalsze lub inne warianty na lub dla miejsc substytucji. Tak więc, chociaż miejsce wprowadzenia zmian sekwencji aminokwasów jest określone, natura mutacji jako takiej nie musi być określona. Przykładowo, dla zanalizowania działania 10 mutacji na danym miejscu, prowadzone jest skanowanie alaniną lub losowa mutageneza na docelowym kodonie lub regionie i warianty eksprymowanego przeciwciała są selekcjonowane pod kątem zdolności do wytwarzania wiązania kowalencyjnego z Z. [0160] 15 Insercje sekwencji aminokwasowych obejmują fuzje na końcach aminowych i/lub karboksylowych o długości w zakresie od jednej reszty do polipeptydów zawierających sto lub więcej reszt, jak też insercje intrasekwencyjne pojedynczych lub wielokrotnych reszt aminokwasowych. przeciwciało 20 z skondensowane Przykłady N-końcową z resztą cytotoksycznym terminalnych insercji metionylową lub polipeptydem. obejmują przeciwciało Inne insercyjne warianty cząsteczki przeciwciała obejmują fuzję na końcu N lub C anty-przeciwciała wobec enzymu lub polipeptydu, który przedłuża czas półtrwania przeciwciała w surowicy. [0161] 25 Te Innym typem wariantu jest wariant substytucji aminokwasu. warianty mają cząsteczce co najmniej przeciwciała jedną zastąpioną resztę inną aminokwasową resztą. w Miejsca najbardziej interesujące dla substytucyjnej mutagenezy obejmują regiony hiperzmienne, lecz bierze się również pod uwagę zmiany FR. Konserwatywne 30 nagłówkiem substytucje ?korzystne pokazano substytucje?. w tabeli Jeśli 3 takie poniżej pod substytucje spowodują zmianę aktywności biologicznej, można wprowadzić dalsze istotniejsze zmiany, nazwane ?przykładowymi substytucjami?, jakie opisano poniżej w odniesieniu do klas aminokwasów i selekcjonować produkty. 35 [0162] Zasadniczych modyfikacji w biologicznych właściwościach przeciwciała dokonuje się wybierając substytucje różniące się znacząco działaniem na zachowanie (a) struktury łańcucha głównego polipeptydu w obszarze substytucji, przykładowo, jako konformacji 63 harmonijki lub helisy, (b) ładunku lub hydrofobowości cząsteczki w miejscu docelowym, lub (c) objętości łańcucha bocznego. Naturalnie występujące reszty podzielono na grupy w oparciu o zwykłe właściwości łańcucha bocznego: 5 (1) hydrofobowe: Nle, Met, Ala, Val, Leu, Ile; (2) obojętne hydrofilowe: Cys, Ser, Thr; (3) kwasowe: Asp, Glu; (4) zasadowe: Asn, Gln, His, Lys, Arg; (5) reszty wpływające na orientację łańcucha: Gly, Pro; i 10 (6) aromatyczne: Trp, Tyr, Phe. Niekonserwatywne substytucje pociągną za sobą wymianę elementu jednej z tych klas na element innej klasy. [0163] Każda odpowiedniej 15 reszta cysteinowa konformacji nie zaangażowana przeciwciała może w być utrzymanie podstawiona, ogólnie seryną, dla polepszenia oksydacyjnej trwałości cząsteczki i zapobiegania nienormalnemu sieciowaniu. Odwrotnie, wiązanie (wiązania) cysteiny można dodać do przeciwciała dla polepszenia jego trwałości (szczególnie gdy przeciwciało jest fragmentem przeciwciała takim jak fragment Fv). [0164] Jeden typ substytucyjnego wariantu obejmuje podstawienie jednej 20 lub wielu (np., przeciwciała Ogólnie, humanizowanego powstający rozwijania 25 reszt będą odniesieniu generowane. do regionu wariant miały polepszone sposób lub macierzystego ludzkiego (warianty) macierzystego Dogodny hiperzmiennego przeciwciała). wybrane biologiczne przeciwciała, generowania dalszego właściwości z takich do którego w są substytucyjnych wariantów obejmuje dojrzewanie powinowactwa z użyciem prezentacji fagowej. W skrócie, kilka miejsc regionu hiperzmiennego (np., 6-7 miejsc) 30 podlega mutacji dla wygenerowania wszystkich możliwych substytucji aminowych na każdym miejscu. Tak wygenerowane warianty przeciwciała są prezentowane w sposób monowalentny z nitkowatych cząstek faga jako fuzje z produktem genowym III M13 upakowanym w każdej cząstce. Prezentowane na fagu warianty są następnie badane przesiewowo 35 pod kątem ich biologicznej aktywności (np., powinowactwo wiązania) jak tutaj ujawniono. Dla zidentyfikowania możliwych miejsc przeprowadzić regionu mutagenezę hiperzmiennego ze do modyfikacji, skanowaniem alaniną można dla zidentyfikowania reszt regionu hiperzmiennego dających znaczący 64 wkład do wiązania antygenu. Alternatywnie lub dodatkowo, może być korzystne zanalizowanie struktury kompleksu koniugatu przeciwciała dla zidentyfikowania punktów kontaktowych pomiędzy przeciwciałem i grupą 5 Z. Takie kandydatami kontaktowe do substytucji reszty i sąsiadujące zgodnie z technikami reszty są opracowanymi tutaj. Gdy takie warianty zostaną wygenerowane, panel wariantów poddaje się badaniu przesiewowemu jak to niniejszym opisano i przeciwciała z doskonałymi właściwościami w jednym lub wielu odpowiednich testach można wybrać do dalszego doskonalenia. 10 [0165] Inny typ aminokwasowego wariantu przeciwciała zmienia oryginalny wzór glikozylacji przeciwciała przez usuwanie jednego lub wielu ugrupowań węglowodanowych znajdujących się w przeciwciele i/lub dodając jedno lub wiele miejsc glikozylacji nieobecnych w przeciwciele. 15 [0166] Glikozylacja przeciwciał jest typowo N-związana lub O- związana. N-związana węglowodanowego z odnosi się łańcuchem do związania bocznym reszty ugrupowania asparaginowej. Sekwencje tripeptydowe Asn X?-Ser i Asn-X?-Thr, gdzie X? oznacza dowolny aminokwas poza rozpoznawania dla węglowodanowego 20 z proliną, są enzymatycznego asparaginowym ogólnie sekwencjami wiązania łańcuchem ugrupowania bocznym. Tak więc obecność dowolnej z tych sekwencji tripeptydowych w polipeptydzie tworzy potencjalne miejsce glikozylacji. O-związana glikozylacja odnosi się do wiązania jednego z cukrów, N-acetylogalaktozaminy, 25 galaktozy lub ksylozy z hydroksyaminokwasem, najczęściej seryną lub treoniną, chociaż można również użyć 5-hydroksyproliny lub 5-hydroksylizyny. [0167] Dodania miejsc glikozylacji do przeciwciała wygodnie jest dokonywać zmieniając sekwencję aminokwasową tak, że zawiera jedną 30 lub wiele z powyżej opisanych sekwencji tripeptydowych (dla Nzwiązanych miejsc glikozylacji). Zmiany można również dokonać przez dodanie lub substytucję jednej lub wielu reszt seryny lub treoniny do sekwencji oryginalnego przeciwciała (dla O-związanych miejsc glikozylacji). 35 [0168] Może być pożądane zmodyfikowanie przeciwciała w odniesieniu do funkcji efektorowej, przykładowo dla polepszenia zależnej od antygenu cytotoksyczności komórkowej (ADCC) i/lub zależnej od dopełniacza cytotoksyczności (CDC) przeciwciała. Można 65 to osiągnąć przez wprowadzenie jednej lub wielu substytucji aminokwasowych w regionie Fc przeciwciała. Alternatywnie, można wytworzyć przeciwciało, które ma dualne regiony Fc i może tym samym mieć polepszoną lizę dopełniacza i zdolności ADCC. Patrz 5 G.T. Stevenson i in., Anticancer Drug Des. 3:219-230 (1989). [0169] do Dla wydłużenia czasu półtrwania przeciwciała w surowicy, przeciwciała można włączyć ratunkowy epitop wiążący się z receptorem (zwłaszcza fragment przeciwciała) jak opisano w U.S. Pat. 10 No. 5 739 277, przykładowo. Stosowane tutaj określenie ?ratunkowy epitop wiążący się z receptorem? odnosi się do epitopu regionu Fc cząsteczki IgG (np., IgG1, IgG2, IgG3 lub IgG4) odpowiedzialnej za wydłużenie in vivo czasu półtrwania w surowicy cząsteczki IgG. Tabela 3: Substytucje aminokwasów Oryginalna Przykładowe substytucje reszta Korzystne substytucje Ala (A) Val; Leu; Ile Val Arg I Lys; Gln; Asn Lys Asn (N) Gln; His; Asp; Lys; Arg Gln Asp (D) Glu; Asn Glu CI(C) Ser; Ala Ser Gln (Q) Asn; Glu Asn Glu (E) Asp; Gln Asp Gly (G) Ala Ala His (H) Asn; Gln; Lys; Arg Arg Ile (I) Leu; Val; Met; Ala; Leu Val; Met; Ile Phe; Nle Leu (L) Nle; Ile; Ala; Phe Lys (K) Arg, Gln; Asn Arg Met (M) Leu; Phe; Ile Leu Phe (F) Leu; Val; Ile; Ala; Tyr Tyr Pro (P) Ala Ala Ser (S) Thr Thr Thr (T) Ser Ser Trp (W) Tyr; Phe Tyr 66 Tyr (Y) Trp; Phe; Thr; Ser Val (V) Ile; Leu; Phe Met; Phe; Leu Ala; Nle [0170] i Opracowano różne techniki wytwarzania pełnego przeciwciała fragmentów przeciwciała. uzyskiwano przez Tradycyjnie, proteolityczne fragmenty trawienie przeciwciała nietkniętego przeciwciała (patrz, np., K. Morimoto i K. Inouye, J. Biochem. 5 Biophys. Methods 24:107-117 (1992); M. Brennan i in., Science 229:81-83 (1985)). Jednakże, te fragmenty można obecnie wytwarzać bezpośrednio w rekombinowanych komórkach gospodarza. Wszystkie fragmenty przeciwciał Fab, Fv, VH, VL i scFv mogą być eksprymowane i wydzielane z E. coli, jak przedstawiono dokładniej poniżej, co umożliwia łatwe Fragmenty 10 wytwarzanie przeciwciała można wielkich ilości wyizolować z tych fragmentów. fagowych bibliotek przeciwciał omówionych powyżej. Alternatywnie, fragmenty Fab'-SH można bezpośrednio odzyskać z E. coli i chemicznie sprzęgać z wytworzeniem fragmentów F(ab')2 (P. Carter i in., Biotechnology 15 10:163-167 (1992)). Zgodnie z innym podejściem, fragmenty F(ab')2 można wyizolować bezpośrednio z hodowli komórek rekombinowanego gospodarza. [0171] Wiele systemów ekspresyjnych wektor/gospodarz można wykorzystywać do eksprymowania przeciwciała. Te systemy obejmują, 20 choć nie wyłącznie, transformowane mikroorganizmy rekombinowanym takie bakteriofagiem, jak bakterie plazmidowymi lub kosmidowymi wektorami ekspresyjnymi DNA; drożdże transformowane wektorami ekspresyjnymi drożdży; systemy komórek owadzich zainfekowane wirusowym wektorem ekspresyjnym (np., bakulowirusem); 25 systemy komórek roślinnych transfekowanych wirusowymi wektorami ekspresyjnymi (np., wirus mozaiki kalafiora, CaMV; wirus mozaiki tytoniu, TMV) ekspresyjnymi lub (np., transformowane Ti lub plazmidem bakteryjnymi wektorami pBR322); systemami lub komórek zwierzęcych. 30 [0172] Komórki ssaków przydatne w ekspresji rekombinowanego przeciwciała obejmują, choć nie wyłącznie, komórki VERO, komórki HeLa, linie komórkowe jajników chomika chińskiego (CHO), komórki COS (takie jak COS-7), komórki W138, BHK, HepG2, 3T3, RIN, MDCK, A549, PC12, K562 i 293, jak też hybrydomowe linie komórkowe, jak 67 tu to opisano. Do wytwarzania takich przeciwciał, które są typowo glikozylowane i które dla uzyskania aktywności wymagają właściwego ponownego zwinięcia korzystne są komórki ssacze. Korzystne komórki ssaków obejmują komórki CHO, komórki hybrydomowe i komórki szpiku. 5 [0173] Pewne przykładowe protokoły rekombinacyjnej ekspresji przeciwciał opisano poniżej. [0174] Określenie ?wektor ekspresyjny? lub ?wektor? odnosi się do plazmidu, faga, wirusa lub wektora, do ekspresji polipeptydu z sekwencji DNA (RNA). Wektor ekspresyjny może obejmować jednostkę 10 transkrypcyjną zawierającą (1) jeden lub wiele sekwencji regulatorów kontrolujących ekspresję genu, przykładowo, promotorów lub wzmacniaczy, (2) jedną lub wiele sekwencji kodujących jeden lub wiele polipeptydów, i (3) odpowiednie sekwencje początku i końca transkrypcji. Wektory ekspresyjne do stosowania w drożdżach 15 lub eukariotycznych sekwencję systemach ekspresji umożliwiającą gospodarza komórkę wiodącą powstałego korzystnie pozakomórkową w wyniku obejmują sekrecję translacji przez białka. Alternatywnie, gdy polipeptyd(y) przeciwciała jest eksprymowany bez 20 sekwencji wiodącej lub transportowej, może zawierać aminoterminalną resztę metioniny. Ta reszta może, lecz nie musi, być z kolei odcinana od eksprymowanego rekombinowanego białka dla wytworzenia końcowego produktu, przeciwciała. [0175] Przeciwciała, szczególnie fragmenty przeciwciał, mogą być eksprymowane w prokariotycznych systemach takich jak E. coli. W 25 innym przykładzie, sekwencja DNA kodująca określony peptyd środka wiążącego może być powielona przy zastosowaniu techniki PCR i wklonowana do odpowiedniego wektora, takiego jak przykładowo pGEX3x (Pharmacia). Wektor pGEX jest zaprojektowany tak, aby wytworzyć białko 30 kodowaną fuzyjne przez zawierające wektor, i glutationo-S-transferazę peptyd kodowany przez (GST), fragment DNA wstawiony do miejsca klonowania wektora. Startery dla PCR można generować tak, rozcinania. aby Komórki obejmowały E. coli przykładowo XL-1 Blue odpowiednie (Stratagene, miejsce La Jolla Calif.) są transformowane konstruktem pGEX-3x peptydu przeciwciała 35 i wyizolowuje Eksprymowane się białko indywidualne fuzyjne części GST białka fuzyjnego. peptydu transformanty można następnie i hoduje. odciąć od 68 [0176] Ekspresja użyciem polinukleotydów rekombinacyjnych kodujących systemów przeciwciała opisanych powyżej z może doprowadzić do wytworzenia przeciwciała lub jego fragmentów, które muszą być ?ponownie zwinięte? (dla właściwego utworzenia różnych 5 mostków disiarczkowych), aby mogły być biologicznie czynne. [0177] Przeciwciała, wytwarzane w szczególnie komórkach fragmenty bakteryjnych można przeciwciał, wytwarzać jako nierozpuszczalne ciało inkluzyjne w bakterii. Takie przeciwciała można oczyszczać 10 jak następuje. Komórki gospodarza można zabić przez odwirowanie; przemyć w 0,15 M NaCl, 10 mM Tris, pH 8, 1 mM EDTA; i traktować 0,1 mg/ml lizozymu (Sigma, St. Louis, Mo.) przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Lizat można oczyścić przez sonifikację, a resztki komórek można zbić w grudkę przez wirowanie przez 10 minut przy 12,000 x g. Grudkę zawierającą przeciwciało 15 można znów umieścić w zawiesinie w 50 mM Tris, pH 8 i 10 mM EDTA, nałożyć na 50% glicerynę i wirować przez 30 min. przy 6000 x g. Grudkę można znów umieścić w zawiesinie w standardowym roztworze soli fizjologicznej buforowanej fosforanem (PBS) wolnym od jonów Mg 20 i Ca. Przeciwciało frakcjonowanie można powstałej poliakryloamidowym SDS następnie grudki (Sambrook w i in., oczyszczać przez denaturującym żelu jak wyżej). Żel można namoczyć w 0,4 M KCl dla uwidocznienia białka, które można wyciąć i poddać elektroelucji w buforze do rozwijania żelu pozbawionym SDS. 25 [0178] Ssacze systemy gospodarzy do ekspresji przeciwciał są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie. Można dobrać szczepy komórek gospodarzy eksprymowanego białka o określonej lub wytwarzania zdolności pewnych przetwarzania potranslacyjnych modyfikacji, które będą przydatne w zapewnianiu aktywności białka. 30 Takie modyfikacje polipeptydu obejmują między innymi acetylowanie, karboksylację, glikozylację, fosforylację, lipidowanie i acylowanie. Różne komórki gospodarza takie jak CHO, HeLa, MDCK, 293, W138, jak też hybrydomowe linie komórkowe, i tym podobne mają określoną 35 takich maszynerię komórkową potranslacyjnych i aktywności charakterystyczne i można wybrać je mechanizmy tak, aby zapewnić poprawną modyfikację i przetwarzanie wprowadzonego obcego białka. 69 [0179] Można stosować odzyskiwania komórek rekombinowanych między 5 pewną geny guaninowej systemów przetransformowanych przeciwciał. innymi liczbę Takie kinazy do systemy tymidynowej selekcji dla wytwarzania selekcji obejmują HSV, hypoksantynowo- i adeninowej fosforybozylotransferazy fosforybozylotransferazy, odpowiednio w komórkach tk, hgprt lub aprt. Również podstawę oporność selekcji przeciwmetabolitową kątem pod można nadaje DHFR, który stosować jako oporność na metotreksat; gpt, który nadaje oporność na kwas mykofenolowy; neo, 10 który nadaje oporność chlorsulfuron; i na hygro, aminoglikozyd który nadaje G418 oporność i oporność na na higromycynę. Dodatkowe wybierane geny, które mogą być przydatne, obejmują trpB, który pozwala komórkom wykorzystać indol w miejsce tryptofanu, lub hisD, 15 który histydyny. pozwala Markery transformantów komórkom dające obejmują wykorzystać wizualne histynol wskazanie antocyjaniny, do w miejsce identyfikacji beta-glukuronidazę i jej substrat, GUS, i lucyferazę i jej substrat, lucyferynę. [0180] W pewnych przypadkach, przeciwciała wytwarzane z użyciem procedur 20 opisanych utlenione pozwolić czynne. do powyżej utworzyć Ponowne być ?ponownie trzeciorzędowej poprawnej muszą struktury, disiarczkowe zwinięcie wiązania, można uzyskać aby zwinięte? i były wiele i trzeba im biologicznie procedur dobrze znanych w tej dziedzinie. Takie sposoby obejmują, przykładowo, poddanie 25 solubilizowanego polipeptydowego działaniu pH zwykle powyżej 7 w obecności środka chaotropowego. Wybór chaotropu jest podobny do inkluzyjnego. stężeniu. większości 30 środka również wyborów Jednakże Przykładowym chaotropu środkiem przypadków, zawierał stosowanych środek roztwór do typowo solubilizacji używa chaotropowym do redukujący się jest w ciała niższym guanidyna. zwijania/utleniania i jego postać W będzie utlenioną w określonym stosunku dla utworzenia określonego potencjału redoks, który pozwoli utworzenia na zajście mostków przegrupowania cysteinowych. Pewne disiarczkowego zwykle stosowane dla pary redoks obejmują cysteinę/histaminę, glutation/ditiobisGSH, chlorek 35 miedziowy, ditiotreitol (bME)/ditio-bME. współrozpuszczalnik zwinięcia. Zwykle W DTT/ditian wielu dla przypadkach zwiększenia stosowane DTT, i 2-merkaptoetanol można stosować skuteczności ponownego współrozpuszczalniki obejmują 70 glicerynę, poli(glikol etylenowy) o różnych masach cząsteczkowych i argininę. Łączniki i połączone związki [0181] 5 Środek nakierowany AA może być kowalencyjnie połączony z miejscem wiązania w przeciwciele bezpośrednio lub przez łącznik. Można dobrać odpowiedni łącznik dla uzyskania dostatecznej odległości pomiędzy środkiem nakierowanym i przeciwciałem. Ogólna budowa przykładu wykonania łącznika do stosowania do wytwarzania związków nakierowanych AA jest reprezentowana wzorem: -X-Y-Z, w 10 którym X oznacza łańcuch łączący, Y oznacza grupę rozpoznawania i Z oznacza grupę rozgałęziony, i karbocyklicznych oceniać 15 w reaktywną. Łącznik może ewentualnie obejmuje jedną lub heterocyklicznych. kategoriach liczby liniowych być liniowy lub lub grupy łącznika Długość wiele można atomów, z cyklicznymi ugrupowaniami takimi jak aromatyczne pierścienie i tym podobne liczonymi przez wykorzystanie najkrótszej drogi wokół pierścienia. W pewnych przykładach wykonania, łącznik ma liniowy obszar 5-15 atomów, w innych przykładach wykonania 15-30 atomów, w jeszcze innych 20 przykładach przykładach przykładach łącznika wykonania 50-100 wykonania obejmują właściwości wykonania 100-200 wpływ powstającego na 30-50 atomów, atomów, atomów. kolejnych innych w jeszcze innych Inne fizyczne związku i w kwestie lub dotyczące farmakokinetyczne nakierowanego AA lub środka nakierowanego AA-łącznik, takie jak rozpuszczalność, lipofilowość, 25 hydrofilowość, hydrofobowość, trwałość (bardziej lub mniej trwałe, jak też planowana immunogenność, degradacja), modulację wiązanego sztywność, przeciwciała, elastyczność, zdolność do włączania w micele lub liposomy, i tym podobne. [0182] 30 Łańcuch łączący X łącznika obejmuje dowolny atom z grupy C, H, N, O, P, S, fluorowiec (F, Cl, Br, I), lub jego sól. X również może obejmować grupę taką jak alkil, alkenyl, alkinyl, oksoalkil, oksoalkenyl, oksoalkinyl, aminoalkil, aminoalkenyl, aminoalkinyl, sulfoalkil, sulfoalkenyl, sulfoalkinyl, fosfoalkil, fosfoalkenyl lub fosfoalkinyl. W pewnych przykładach wykonania, X 35 może obejmować jedną lub wiele struktur pierścieniowych. W pewnych przykładach wykonania, łącznik jest powtarzalnym polimerem takim jak poli(glikol etylenowy) zawierający 2-100 jednostek. 71 [0183] jest Grupa rozpoznawania Y łącznika jest opcjonalna, i jeśli obecna, mieści się pomiędzy grupą reaktywną i łańcuchem łączącym. W pewnych przykładach wykonania, Y znajduje się o 1-20 atomów od Z. Nie chcąc się wiązać z żadną teorią uważa się, że 5 grupa rozpoznawania działa właściwie pozycjonując grupę reaktywną wobec miejsca wiązania przeciwciała, tak że może ono reagować z reaktywnym aminokwasowym rozpoznawania łańcuchem obejmują bocznym. pierścienie Przykładowe grupy karbocykliczne i heterocykliczne, korzystnie mające pięć lub sześć atomów. Jednakże 10 można również stosować większe struktury pierścieniowe. W pewnych przykładach wykonania środek nakierowany AA jest związany bezpośrednio z Y bez użycia pośredniczącego łącznika. [0184] Z jest zdolna do tworzenia wiązania kowalencyjnego z reaktywnym łańcuchem bocznym w miejscu wiązania przeciwciała. W 15 pewnych przykładach wykonania, Z obejmuje jeden lub wiele grup C=O ułożonych tak, że tworzą diketon, acylowy beta-laktam, aktywny ester, fluorowcoketon, grupę cykloheksylodiketonową, aldehyd, maleimid, aktywowany alken, aktywowany alkin lub, w ogólności, cząsteczka zawierająca grupę opuszczającą podatną na wypieranie 20 nukleofilowe lub elektrofilowe. Inne grupy mogą obejmować lakton, bezwodnik, alfa-fluorowcoacetamid, iminę, hydrazyd lub epoksyd. Przykładowe łącznikowe reaktywne grupy elektrofilowe, które mogą kowalencyjnie wiązać reaktywną grupę nukleofilową (np., łańcuch boczny 25 lizyny obejmują lub acylowy sukcynimidowy, cysteiny) w beta-laktam, maleimid, miejscu prosty wiązania diketon, fluorowcoacetamid przeciwciała aktywny z ester łącznikiem, fluorowcoketon, cykloheksylodiketon, aldehyd, amidynę, guanidynę, iminę, enaminę, tioepoksyd, 30 fosforan, maskowany lub fosfonian, zabezpieczony epoksyd, diketon azyrydynę, (przykładowo ketal), laktam, sulfonian, i tym podobne, maskowane grupy C=O takie jak iminy, ketale, acetale i dowolna inna znana grupa elektrofilowa. W pewnych przykładach wykonania, grupa reaktywna zawiera jeden lub wiele grup C=O ułożonych tak, aby tworzyć acylowy beta-laktam, prosty diketon, aktywny ester sukcynimidowy, 35 maleimid, fluorowcoacetamid z łącznikiem, fluorowcoketon, cykloheksylodiketon lub aldehyd. [0185] jest Reaktywna grupa łącznika lub podobna taka reaktywna grupa dobierana do stosowania z reaktywną resztą w określonym 72 miejscu wiązania. Przykładowo, chemicznym ugrupowaniem do modyfikacji przez przeciwciało aldolazowe może być keton, diketon, beta laktam, maleimid, 5 aktywny ester fluorowcoketonu, alfa-fluorowcoacetamid, lakton, bezwodnik, cykloheksylodiketon, epoksyd, aldehyd, amidyna, guanidyna, imina, enamina, fosforan, fosfonian, epoksyd, azyrydyna, tioepoksyd, maskowany lub zabezpieczony diketon (przykładowo ketal), laktam, fluorowcoketon, aldehyd i tym podobne. [0186] 10 Chemicznym odpowiednim do ugrupowaniem kowalencyjnej reaktywnej modyfikacji grupy przez łącznika reaktywną grupę sulfhydrylową w przeciwciele może be disiarczek, arylohalogenek, maleimid, alfa-fluorowcoacetamid, izocyjanian, epoksyd, tioester, aktywny ester, fosfonian, 15 amidyna, epoksyd, guanidyna, azyrydyna, imina, enamina, tioepoksyd, fosforan, maskowany lub zabezpieczony diketon (przykładowo ketal), laktam, fluorowcoketon, aldehyd i tym podobne. [0187] Specjalista w tej dziedzinie łatwo zauważy, że reaktywne aminokwasowe łańcuchy boczne w miejscach wiązania przeciwciała mogą mieć grupę elektrofilową reagującą z grupą nukleofilową na 20 środku nakierowanym AA lub jego łączniku, podczas gdy w innych przykładach wykonania reaktywna grupa nukleofilowa w aminokwasowym łańcuchu bocznym reaguje z grupą elektrofilową w środku nakierowanym AA lub łączniku. [0188] 25 Związek nakierowany AA może być wytwarzany z zastosowaniem kilku podejść. W jednym z podejść, związek środek nakierowany AAłącznik syntetyzuje się z łącznikiem obejmującym jedną lub wiele reaktywnych łańcuchem Związek 30 grup bocznym środek warunkach, zaprojektowanych w aminokwasu w reaktywna kowalencyjnej miejscu nakierowany-łącznik których do i grupa wiązania przeciwciało łącznika reakcji z przeciwciała. łączy tworzy się w wiązanie kowalencyjne z łańcuchem bocznym aminokwasu. [0189] W innym podejściu, łączenie można uzyskać syntetyzując związek przeciwciało-łącznik zawierający przeciwciało i łącznik, gdzie 35 łącznik zawiera jedną lub wiele reaktywnych grup zaprojektowanych do kowalencyjnej reakcji z odpowiednim chemicznym ugrupowaniem środka nakierowanego AA. Środek nakierowany AA może wymagać zmodyfikowania dla uzyskania odpowiedniego ugrupowania do reakcji z reaktywną grupą łącznika. Przeciwciało-łącznik i środek 73 nakierowany AA są łączone w warunkach, w których reaktywna grupa łącznika kowalencyjnie łączy się z nakierowanym i/lub biologicznym środkiem. [0190] 5 Kolejne nakierowanego pewnych podejście AA do wykorzystuje przykładach tworzenia strukturę wykonania, przeciwciała-związku podwójnego syntetyzuje się łącznika. związek W środek nakierowany AA-łącznik, który obejmuje środek nakierowany AA i łącznik z reaktywną grupą. Syntetyzuje się związek przeciwciałołącznik, który obejmuje przeciwciało i łącznik z chemiczną grupą 10 podatną na reakcję z reaktywną grupą środka nakierowanego AA- łącznika z pierwszego etapu. Te dwa zawierające łącznik związki łączy się następnie w warunkach, w których łączniki łączą się kowalencyjnie, tworząc przeciwciało-związek nakierowany AA. [0191] 15 Przykładowe grupy funkcyjne, które mogą być zaangażowane w łączenie, obejmują, przykładowo, estry, amidy, etery, fosforany, aminę, keto, fosfoniany, amidynę, epoksydy, zabezpieczone fluorowcoketony, 20 siarczek, guanidynę, azyrydyny, diketony enaminy, tioepoksydy, (przykładowo aldehydy, disiarczek, iminy, maskowane ketale), tiokarbaminian, fosforoamid, fosforany, lub laktamy, tioamid, tioester, sulfonamid, mocznik, tiomocznik, karbaminian, węglan, hydroksyamid, i tym podobne. [0192] Łącznik zawiera dowolny atom z grupy C, H, N, O, P, S, fluorowiec (F, Cl, Br, I), lub jego sól. Łącznik również może obejmować 25 grupę taką jak alkil, alkenyl, alkinyl, oksoalkil, oksoalkenyl, oksoalkinyl, aminoalkil, aminoalkenyl, aminoalkinyl, sulfoalkil, sulfoalkenyl, sulfoalkinyl, fosfoalkil, fosfoalkenyl lub fosfoalkinyl. Łącznik może również obejmować jedną lub wiele struktur pierścieniowych. Stosowane tutaj określenie ?struktura pierścieniowa? 30 obejmuje nasycone, nienasycone i aromatyczne karbocykliczne pierścienie i nasycone, nienasycone i aromatyczne heterocykliczne pierścienie. Struktury pierścieniowe mogą być mono-, bi- lub policykliczne i obejmują one skondensowane lub nieskondensowane pierścienie. Ponadto, struktury pierścieniowe są ewentualnie podstawione grupami funkcyjnymi dobrze znanymi w tej 35 dziedzinie, w tym, choć nie wyłącznie, fluorowcem, okso, -OH, -CHO, -COOH, -NO2, -CN, -NH2, -C(O)NH2, C1-6 alkilem, C2-6 alkenylem, C2-6 alkinylem, aminoalkilem, C1-6 oksoalkilem, aminoalkenylem, oksoalkenylem, oksoalkinylem, aminoalkinylem, sulfoalkilem, 74 sulfoalkenylem, sulfoalkinylem, fosfoalkilem, fosfoalkenylem lub fosfoalkinylem. Kombinacje powyższych grup i pierścieni mogą również być obecne w łącznikach związków nakierowanych AA. [0193] 5 Jednym z aspektów wynalazku jest koniugat środek nakierowany AA-łącznik o wzorze I: L - [środek nakierowany AA] w którym [środek nakierowany (I) AA] oznacza peptyd środka nakierowanego AA. [0194] 10 Ugrupowanie łącznika L w związkach o wzorze I może być związane z końcem aminowym, końcem karboksylowym lub dowolnym aminokwasowym łańcuchem bocznym środka nakierowanego AA. W pewnych przykładach wykonania, L jest połączony z końcem karboksylowym środka nakierowanego AA. W pewnych innych przykładach wykonania, L jest 15 połączony jeszcze z innych końcem aminowym przykładach środka wykonania, nakierowanego L jest AA. połączony W z nukleofilowym lub elektrofilowym łańcuchem bocznym. Dla przypadku łączenia z elektrofilowym nukleofilową elektrofilowym 20 grupę łańcuchem łańcuchem podatną na bocznym. bocznym, L powinien kowalencyjną Przykładowymi mieć reakcję z elektrofilowymi łańcuchami bocznymi są Asp i Glu. Przykładowymi nukleofilowymi łańcuchami bocznymi są Cys, Lys, Ser, Thr i Tyr. Dla przypadku łączenia z nukleofilowym łańcuchem bocznym, L powinien obejmować elektrofilową grupę podatną na kowalencyjną reakcję z nukleofilowym łańcuchem bocznym. W innym przykładzie wykonania, 25 nukleofilowy końca aminokwas aminowego kowalencyjnie dodaje środka związany się do końca nakierowanego z łańcuchem AA karboksylowego i łącznik bocznym tego L lub jest dodatkowego aminokwasu. W pewnych przykładach wykonania, Lys dodaje się do końca 30 aminowego przykładach środka wykonania, nakierowanego Lys dodaje się AA. do W pewnych karboksylowego innych końca środka nakierowanego AA. [0195] W związkach o wzorze I, L oznacza ugrupowanie łącznika o wzorze -X-Y-Z, w którym: X 35 oznacza ewentualnie obecny biologicznie zgodny polimer lub kopolimer blokowy związane z jedną z reszt składających się na środek nakierowany AA; Y oznacza ewentualnie obecną grupę rozpoznawania zawierającą co najmniej strukturę pierścieniową; i 75 Z oznacza grupę reaktywną zdolną do kowalencyjnego wiązania z łańcuchem bocznym w miejscu wiązania przeciwciała. [0196] W pewnych przykładach wykonania związków we wzorze I, X oznacza: 5 R22-P- R2-- lub -R22-P-R21-P'-R23w którym: P i P' są niezależnie polioksyalkilenowe takie polietyloksazolina, 10 winylowy), wybrane z grupy jak obejmującej poli(tlenek etylenu), poli-N-winylopirolidon, poli(akrylan tlenki poli(alkohol hydroksyetylu), poli(metakrylan hydroksyetylu) i poliakryloamid, poliaminy mające grupy aminowe na łańcuchu głównym polimeru lub łańcuchach bocznych polimeru, takie jak polilizyna, niepeptydowe 15 poliornityna, poliaminy poliaminoakrylan, takie jak polihistydyna, poliaminostyren, poli(N,N- poli(aminometakrylan), metyloaminometakrylan), poli(N- poli(N-etyloaminometakrylan), dimetyloaminometakrylan), poli(etylenoimina), poli(N- poli(N,N-dimetyloaminoakrylan), dietyloaminoakrylan), poli(chlorek i poli(N-metyloaminoakrylan), etyloaminoakrylan), 20 poliarginina poli(N,N- poli(N,N-dietyloaminometakrylan), polimery czwartorzędowych amin, N,N,N-trimetyloaminoakrylanu), metakrylamidopropylotrimetyloamoniowy), takie jak poli(chlorek proteoglikany takie jak siarczan chondroityny A (4-siarczan), siarczan chondroityny C (6siarczan) 25 i siarczan chondroityny B, polipeptydy takie jak poliseryna, politreonina, poliglutamina, naturalne lub syntetyczne polisacharydy takie jak chitosan, hydroksyetyloceluloza, i lipidy; R21, R22 i R23 oznaczają niezależnie wiązania kowalencyjne, -O-, S-, -NRb-, podstawiony lub niepodstawiony C1-50 alkilen o prostym lub 30 rozgałęzionym łańcuchu, lub podstawiony lub niepodstawiony C1-50 heteroalkilen o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu; Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil; i R21, 35 R22 i R23 są wybrane tak, że długość łańcucha głównego X pozostaje około 200 atomów lub mniej. [0197] oznacza W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, R 22 -(CH2)v-, b -(CH2)u-C(O)-(CH2)v-, -(CH2)u-C(S)-NR -(CH2)v-, -(CH2)u-C(O)-O-(CH2)v-, b -(CH2)u-C(O)-NR -(CH2)v-, -(CH2)u-NRb- 76 (CH2)v-, -(CH2)v-O-(CH2)v-, -(CH2)u-S(O)0-2-(CH2)v-, b -(CH2)u-S(O)0-2- b NR (CH2)v-, lub -(CH2)u-P(O)(OR )-O-(CH2)v-, gdzie u i v oznaczają niezależnie 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 lub 20. 5 [0198] I, R 22 W jeszcze innych przykładach wykonania związków o wzorze oznacza -(CH2)v-, -(CH2)u-C(O)-(CH2)v-, -(CH2)u-C(O)-O-(CH2)v-, -(CH2)u-C(O)-NRb-(CH2)v-, lub -(CH2)u-NRb-(CH2)v-. W jeszcze innych przykładach wykonania, R-2 oznacza -(CH2)u-C(O)-NRb-(CH2)v-. [0199] 10 R23 W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, R 21 i oznaczają niezależnie -(CH2)s-, -(CH2)r-C(O)-(CH2)s-, b C(O)-O-(CH2)v-, -(CH2)r-C(S)-NR -(CH2)s-, -(CH2)rb -(CH2),-C(O)-NR -(CH2)s-, -(CH2)r-NRb-(CH2)s-, -(CH2)rO-(CH2)s-, -(CH2)r-S(O)0-2-(CH2)s-, -(CH2)rS(O)0-2-NRb-(CH2)s-, lub -(CH2)r-P(O)(ORb)-O-(CH2)s-, gdzie r, s i v oznaczają niezależnie 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 lub 20. [0200] W jeszcze innych przykładach wykonania, R21 i R23 oznaczają niezależnie -CH2)s-, b -(CH2)r-C(O)-NR -(CH2)s-, -(CH2)r-C(O)-(CH2)s, lub b -(CH2)r-C(O)-O-(CH2)s-, -(CH2)rNR -(CH2)s i -(CH2)rC(O)-NRb- (CH2)s-. 20 [0201] W jeszcze innych przykładach wykonania, R21 i R23 mają niezależnie od siebie strukturę: lub lub 25 lub lub 77 w którym p oznacza 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 32, 43, 44, lub 45; w, r i s oznaczają niezależnie 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 5 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 lub 20; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil, lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. [0202] 10 W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X ma strukturę: w którym H1 i H1' w każdym wystąpieniu oznaczają niezależnie N, O, S lub CH2; r i s oznaczają niezależnie 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, lub 20; t i t' oznaczają 15 niezależnie 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 32, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 lub niepodstawiony 20 50; i C1-10 Rb oznacza alkil, atom podstawiony wodoru, lub podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil, lub podstawiony lub niepodstawiony aryloC0-6 alkil. [0203] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X ma strukturę: 25 w którym H1 i H1' w każdym wystąpieniu oznaczają niezależnie N, O, S lub CH2; r i s oznaczają niezależnie 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, lub 20; t i t' oznaczają niezależnie 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 30 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 32, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 lub 50; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom 78 wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil, lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. [0204] 5 W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X ma strukturę: w którym H1 i H1' w każdym wystąpieniu oznaczają niezależnie N, O, S lub CH2; r i s oznaczają niezależnie 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, lub 20; t i t' oznaczają 10 niezależnie 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 32, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 lub 50; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub 15 niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil, lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. [0205] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X ma strukturę: 20 w którym H1 i H1' w każdym wystąpieniu oznaczają niezależnie N, O, S lub CH2; r i s oznaczają niezależnie 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, lub 20; t i t' oznaczają niezależnie 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 25 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 32, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 lub 50; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil, lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. 30 [0206] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X ma strukturę: 79 w którym H1 i H1' w każdym wystąpieniu oznaczają niezależnie N, O, S lub CH2; r i s oznaczają niezależnie 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, lub 20; t i t' oznaczają 5 niezależnie 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 32, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 lub 50; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub 10 niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil, lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. [0207] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X ma strukturę: 15 w którym H1 i H1' w każdym wystąpieniu oznaczają niezależnie N, O, S lub CH2; r i s oznaczają niezależnie 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, lub 20; t i t' oznaczają niezależnie 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 20 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 32, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 lub niepodstawiony 50; i C1-10 Rb oznacza alkil, atom podstawiony wodoru, lub podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil, lub podstawiony lub niepodstawiony aryloC0-6 alkil. 25 [0208] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X ma strukturę: 80 w którym H1 i H1' w każdym wystąpieniu oznaczają niezależnie N, O, S lub CH2; r i s oznaczają niezależnie 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, lub 20; t i t' oznaczają niezależnie 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 5 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 32, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 lub 50; niepodstawiony i C1-10 Rb oznacza alkil, atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony lub podstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil, lub podstawiony lub niepodstawiony arylo10 C0-6 alkil. [0209] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X ma strukturę: w którym v i w oznaczają niezależnie 1, 2, 3, 4 lub 5 i R b oznacza 15 atom wodoru, podstawiony podstawiony lub lub niepodstawiony niepodstawiony C1-10 C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil, lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 1, 2 lub 3, w oznacza 1, 2 lub 3, i Rb oznacza atom wodoru. 20 [0210] W pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L oznacza ugrupowanie łącznika o wzorze -X-Y-Z, w którym: X jest związane z jedną z reszt składających się na środek nakierowany AA, i oznacza ewentualnie podstawiony -R22-[CH2-CH2O]t-R23-, 25 -R22-cykloalkilo-R23-, -R22-arylo-R23-, lub -R22- heterocyklilo-R23-, w którym; R22 i R23 oznaczają niezależnie wiązania kowalencyjne, -O-, -S-, NRb-, podstawiony lub niepodstawiony C1-50 alkilen o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, podstawiony lub niepodstawiony C1-50 heteroalkilen o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, podstawiony 30 lub niepodstawiony C2-50 alkenylen o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, lub podstawiony lub niepodstawiony C2-50 heteroalkenylen; Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil; alkil, lub 81 t oznacza 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 32, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 lub 50; 5 i rozmiary R22 i R23 są takie, że długość łańcucha głównego X wynosi około 200 atomów lub mniej; Y oznacza ewentualnie obecną grupę rozpoznawania zawierającą co najmniej strukturę pierścieniową; i Z oznacza grupę reaktywną zdolną do 10 łańcuchem bocznym w miejscu kowalencyjnego wiązania z wiązania przeciwciała. W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, jeśli t > 1 lub jeśli X -R22-cykloalkilo-R23-, oznacza -R22-arylo-R23-, lub-R22- heterocyklilo-R23-, Y jest obecna. [0211] 15 W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X oznacza: R22-[CH2-CH2-O]t-R23-, w którym: R22 oznacza -(CH2)v-, -(CH2)u-C(O)-(CH2)v-, -(CH2)u-C(O)-O-(CH2)v-, b -(CH2)u-NRb- b -(CH2)u-C(O)-NR -(CH2)v-, 20 (CH2)v-, -(CH2)u-O-(CH2)v-, b -(CH2)u-C(S)-NR -(CH2)v-, -(CH2)u-S(C)0-2-(CH2)v-, -(CH2)u-S(O)0-2- b NR -(CH2)v-, lub -(CH2)u-P(O)(OR )-O-(CH2)v-; u i v oznaczają niezależnie 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 lub 20 i t oznacza 0 to 50. R23 ma strukturę: 25 w którym: p oznacza 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 32, 43, 44, lub 45; 30 w i r oznaczają niezależnie 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 lub 20; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 lub 20; i 82 Rb w każdym podstawiony wystąpieniu lub niepodstawiony oznacza niepodstawiony C3-7 niezależnie C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil, lub atom wodoru, podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-4 alkil; 5 i wartości t, u, w, p, v, r i s są takie, że długość łańcucha głównego X wynosi około 200 atomów lub mniej. [0212] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X ma wzór: 10 w którym wartości v, t, w i p są wybrane tak, że długość łańcucha głównego X jest mniejsza niż 100 mniejsza atomów, niż 200 atomów, alternatywnie alternatywnie jest mniejsza jest niż 75 atomów, alternatywnie jest mniejsza niż 50 atomów, alternatywnie jest mniejsza niż 25 atomów, lub alternatywnie jest mniejsza niż 15 15 atomów. [0213] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X ma strukturę: w którym wartości v, t, r i s są wybrane tak, że długość łańcucha głównego X mniejsza 20 jest niż mniejsza 100 atomów, niż 200 atomów, alternatywnie alternatywnie jest mniejsza jest niż 75 atomów, alternatywnie jest mniejsza niż 50 atomów, alternatywnie jest mniejsza niż 25 atomów, lub alternatywnie jest mniejsza niż 15 atomów. 25 [0214] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X ma strukturę: 83 w którym wartości u, v, t, w i p są wybrane tak, że długość łańcucha głównego X jest mniejsza niż jest mniejsza niż 200 atomów, alternatywnie 100 atomów, alternatywnie jest mniejsza niż 75 atomów, alternatywnie jest mniejsza niż 50 atomów, alternatywnie 5 jest mniejsza niż 25 atomów, lub alternatywnie jest mniejsza niż 15 atomów. [0215] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X ma strukturę: 10 w którym wartości u, v, t, r i s są wybrane tak, że długość łańcucha głównego X jest mniejsza niż jest mniejsza niż 200 atomów, alternatywnie 100 atomów, alternatywnie jest mniejsza niż 75 atomów, alternatywnie jest mniejsza niż 50 atomów, alternatywnie jest mniejsza niż 25 atomów, lub alternatywnie jest mniejsza niż 15 15 atomów. [0216] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X ma strukturę: w którym wartości u, v, t, w i p są wybrane tak, że długość 20 łańcucha głównego X jest mniejsza niż 200 atomów, alternatywnie jest mniejsza niż 100 atomów, alternatywnie jest mniejsza niż 75 atomów, alternatywnie jest mniejsza niż 50 atomów, alternatywnie jest mniejsza niż 25 atomów, lub alternatywnie jest mniejsza niż 15 atomów. 25 [0217] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X ma strukturę: 84 w którym wartości u, v, t, r i s są wybrane tak, że długość łańcucha głównego X jest mniejsza niż jest mniejsza niż 200 atomów, alternatywnie 100 atomów, alternatywnie jest mniejsza niż 75 atomów, alternatywnie jest mniejsza niż 50 atomów, alternatywnie 5 jest mniejsza niż 25 atomów, lub alternatywnie jest mniejsza niż 15 atomów. [0218] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X ma strukturę: 10 w którym wartości u, v, t, w i p są wybrane tak, że długość łańcucha głównego X jest mniejsza niż jest mniejsza niż 200 atomów, alternatywnie 100 atomów, alternatywnie jest mniejsza niż 75 atomów, alternatywnie jest mniejsza niż 50 atomów, alternatywnie jest mniejsza niż 25 atomów, lub alternatywnie jest mniejsza niż 15 15 atomów. [0219] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X ma strukturę: w którym wartości u, v, t, r i s są wybrane tak, że długość 20 łańcucha głównego X jest mniejsza niż jest mniejsza niż 200 atomów, alternatywnie 100 atomów, alternatywnie jest mniejsza niż 75 atomów, alternatywnie jest mniejsza niż 50 atomów, alternatywnie jest mniejsza niż 25 atomów, lub alternatywnie jest mniejsza niż 15 atomów. 25 [0220] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X ma strukturę: 85 w którym wartości u, v, t, w i p są wybrane tak, że długość łańcucha głównego X jest mniejsza niż jest mniejsza niż 5 200 atomów, alternatywnie 100 atomów, alternatywnie jest mniejsza niż 75 atomów, alternatywnie jest mniejsza niż 50 atomów, alternatywnie jest mniejsza niż 25 atomów, lub alternatywnie jest mniejsza niż 15 atomów. [0221] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X ma strukturę: 10 w którym wartości u, v, t, r i s są wybrane tak, że długość łańcucha głównego X jest mniejsza niż jest mniejsza niż 200 atomów, alternatywnie 100 atomów, alternatywnie jest mniejsza niż 75 atomów, alternatywnie jest mniejsza niż 50 atomów, alternatywnie 15 jest mniejsza niż 25 atomów, lub alternatywnie jest mniejsza niż 15 atomów. [0222] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X ma strukturę: 20 w którym wartości u, v, t, w i p są wybrane tak, że długość łańcucha głównego X jest mniejsza niż jest mniejsza niż 200 atomów, alternatywnie 100 atomów, alternatywnie jest mniejsza niż 75 atomów, alternatywnie jest mniejsza niż 50 atomów, alternatywnie jest mniejsza niż 25 atomów, lub alternatywnie jest mniejsza niż 25 15 atomów. [0223] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X ma strukturę: 86 w którym wartości u, v, t, r i s są wybrane tak, że długość łańcucha głównego X jest mniejsza niż jest mniejsza niż 5 200 atomów, alternatywnie 100 atomów, alternatywnie jest mniejsza niż 75 atomów, alternatywnie jest mniejsza niż 50 atomów, alternatywnie jest mniejsza niż 25 atomów, lub alternatywnie jest mniejsza niż 15 atomów. [0224] W związkach struktura 10 o pierścieniowa wzorze Y I, w obejmuje którym L ma nasycone, wzór X-Y-Z, nienasycone i aromatyczne karbocykliczne pierścienie i nasycone, nienasycone i aromatyczne heterocykliczne pierścienie. Struktury pierścieniowe mogą być mono-, bi-, lub policykliczne i obejmują skondensowane lub nieskondensowane pierścienie. Ponadto, struktury pierścieniowe są ewentualnie podstawione grupami funkcyjnymi dobrze znanymi w 15 tej dziedzinie, w tym, choć nie wyłącznie fluorowcem, okso, -OH, -CHO, -COOH, -NO2, -CN, -NH2, amidyną, guanidyną, hydroksyloaminą, -C(O)NH2, drugorzędowymi sulfonamidami, podstawionym 20 i podstawionym lub niepodstawionym oksoalkinylem, sulfoalkilem, trzeciorzędowymi lub niepodstawionym alkinylem, aminoalkilem, niepodstawionym alkenylem, alkilem, podstawionym oksoalkilem, aminoalkenylem, sulfoalkenylem, amidami, lub oksoalkenylem, aminoalkinylem, sulfoalkinylem, fosfoalkilem, fosfoalkenylem i fosfoalkinylem. [0225] 25 W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, struktura pierścieniowa Y ma ewentualnie podstawioną strukturę: lub w której a, b, c, d, i e oznaczają niezależnie atom węgla lub azotu; f oznacza atom węgla, azotu, tlenu, lub siarki, Y jest związana 30 z X i Z niezależnie na dowolnych dwu pozycjach pierścienia o dostatecznej wartościowości; i nie więcej niż cztery spośród a, b, c, d, e, lub f oznaczają równocześnie atom azotu. 87 [0226] Wszelkie otwarte wartościowości pozostałe na atomach stanowiących strukturę pierścieniową mogą być wypełnione atomami wodoru lub innymi podstawnikami, lub kowalencyjnymi wiązaniami z X i Z. Przykładowo, jeśli b oznacza atom węgla, jego wartościowość 5 może być wypełniona fluorowiec, atomem kowalencyjnym wodoru, podstawnikiem wiązaniem z X, lub takim jak kowalencyjnym wiązaniem z Z. W pewnych przykładach wykonania a, b, c, d, i e oznaczają atomy węgla, podczas gdy w innych a, c, d i f oznaczają atomy węgla. W innych przykładach wykonania, co najmniej jedno 10 spośród a, b, c, d, lub e oznacza atom azotu, a w jeszcze innych, f oznacza atom wykonania, tlenu struktura lub siarki. pierścieniowa W jeszcze Y innym jest przykładzie niepodstawiona. W pewnych przykładach wykonania, Y oznacza fenyl. [0227] 15 W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X-Y ma strukturę: [0228] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 niepodstawiony 20 arylo-C0-6 alkil. alkil, alkil, W podstawiony podstawiony lub pewnych lub lub innych przykładach wykonania, v oznacza 1, 2 lub 3 i w oznacza 1, 2 lub 3. W jeszcze innych przykładach wykonania v oznacza 1 lub 2 i w oznacza 1 lub 2. 25 [0229] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X ma strukturę: w którym H1 i H1' oznaczają niezależnie N, O, S lub CH2; r i s oznaczają 30 niezależnie 1, 2, 3, 4 lub 5; i t i t' oznaczają niezależnie 0, 1, 2, 3, 4 lub 5. W pewnych z tych przykładów wykonania, H1 i H1' oznaczają niezależnie O lub CH2; r i s 88 oznaczają niezależnie 1 lub 2; i t i t' oznaczają niezależnie 0 lub 1. [0230] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X ma strukturę: 5 w którym H1 i H1' oznaczają niezależnie N, O, S lub CH2; r i s oznaczają niezależnie 1, 2, 3, 4 niezależnie 0, 1, 2, 3, 4 lub 5, i R niezależnie 10 atom wodoru, b lub 5; t i t' oznaczają w każdym wystąpieniu oznacza podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-4 alkil, lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych z tych przykładów wykonania, H1 i H1' oznaczają niezależnie O lub CH2; r i s oznaczają niezależnie 1 lub 2; i t i t' oznaczają niezależnie 0 lub 1. 15 [0231] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X ma strukturę: w którym H1 i H1' oznaczają niezależnie N, O, S lub CH2; r i s oznaczają 20 niezależnie 1, 2, 3, 4 niezależnie 0,1, 2, 3, 4 lub 5, i R niezależnie atom wodoru, b lub 5; t i t' oznaczają w każdym wystąpieniu oznacza podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil, lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych z tych przykładów wykonania, H1 i H1' oznaczają niezależnie O lub 25 CH2; r i s oznaczają niezależnie 1 lub 2; i t i t' oznaczają niezależnie 0 lub 1. [0232] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X ma strukturę: 89 w którym H1 i H1' oznaczają niezależnie N, O, S lub CH2; r i s oznaczają niezależnie 1, 2, 3, 4 lub 5; t i t' oznaczają niezależnie 0, 1, 2, 3, 4 lub 5, i Rb w każdym wystąpieniu oznacza 5 niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil, lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych z tych przykładów wykonania, H1 i H1' oznaczają niezależnie O lub CH2; r i s oznaczają niezależnie 1 lub 2; i t i t' oznaczają 10 niezależnie 0 lub 1. [0233] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X ma strukturę: w którym H1 i H1' oznaczają niezależnie N, O, S lub CH2; r i s 15 oznaczają niezależnie 1, 2, 3, 4 niezależnie 0, 1, 2, 3, 4 lub 5, i R niezależnie atom wodoru, b lub 5; t i t' oznaczają w każdym wystąpieniu oznacza podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil, lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych z 20 tych przykładów wykonania, H1 i H1' oznaczają niezależnie O lub CH2; r i s oznaczają niezależnie 1 lub 2; i t i t' oznaczają niezależnie 0 lub 1. [0234] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X ma strukturę: 25 w którym H1 i H1' oznaczają niezależnie N, O, S lub CH2; r i s oznaczają niezależnie niezależnie 0, 1, 2, 1, 2, 3, 4 3, 4 lub 5, lub i Rb 5; t i oznacza t' oznaczają atom wodoru, 90 podstawiony lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 niepodstawiony arylo-C0-6 H1 wykonania, 5 i C1-10 cykloalkilo-C0-6 H1' alkil. oznaczają W alkil, alkil, podstawiony lub pewnych niezależnie podstawiony z O tych lub lub lub przykładów CH2; r i s oznaczają niezależnie 1 lub 2; i t i t' oznaczają niezależnie 0 lub 1. [0235] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X ma strukturę: 10 w którym H1 i H1' oznaczają niezależnie N, O, S lub CH2; r i s oznaczają niezależnie 1, 2, 3, 4 lub 5; i t i t' oznaczają niezależnie 0, 1, 2, 3, 4 lub 5. W pewnych z tych przykładów H1 wykonania, i H1' oznaczają niezależnie O lub CH2; r i s oznaczają niezależnie 1 lub 2; i t i t' oznaczają niezależnie 0 15 lub 1. [0236] W pewnych z tych przykładów wykonania związków o wzorze I, X-Y ma strukturę: [0237] 20 W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5, i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, alkil, 25 lub niepodstawiony C3-7 podstawiony lub podstawiony cykloalkilo-C0-6 lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; i p oznacza 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, w oznacza 1; i p oznacza 1 lub 2. [0238] 30 W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X-Y ma strukturę: 91 [0239] W pewnych z tych przykładów wykonania v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb oznacza atom wodoru, 5 podstawiony lub niepodstawiony C3-7 niepodstawiony C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil, podstawiony lub podstawiony lub lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; i s oznacza 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 10 1, 2 lub 3, r oznacza 1; i s oznacza 1 lub 2. [0240] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X-Y ma strukturę: [0241] 15 W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym podstawiony lub niepodstawiony 20 wystąpieniu C3-7 oznacza niepodstawiony niezależnie C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil, lub atom wodoru, podstawiony podstawiony lub lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; i p oznacza 3. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0 lub 1; v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; i p oznacza 1 lub 2. 25 [0242] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X-Y ma strukturę: [0243] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 92 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil, lub 5 podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; i s oznacza 3. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0 lub 1; v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3; r oznacza 1; i s oznacza 1 lub 2. [0244] 10 W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X-Y ma strukturę: [0245] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; i 15 Rb w każdym podstawiony wystąpieniu lub niepodstawiony oznacza niepodstawiony C3-7 niezależnie C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub atom wodoru, podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 20 1; i p oznacza 3. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0 lub 1; v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; i p oznacza 1 lub 2. [0246] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X-Y ma strukturę: 25 [0247] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i 30 Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil, lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 93 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; i s oznacza 3. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0 lub 1; v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; i s oznacza 1 lub 2. [0248] 5 W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X-Y ma strukturę: [0249] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; i 10 Rb w każdym podstawiony wystąpieniu lub niepodstawiony oznacza niepodstawiony C3-7 niezależnie C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil, lub atom wodoru, podstawiony podstawiony lub lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 15 1; i p oznacza 3. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0 lub 1; v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; i p oznacza 1 lub 2. [0250] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X-Y ma strukturę: 20 [0251] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i 25 Rb w każdym podstawiony wystąpieniu lub niepodstawiony C3-7 oznacza niepodstawiony C1-10 cykloalkilo-C0-6 niezależnie alkil, alkil, lub atom wodoru, podstawiony podstawiony lub lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; i s oznacza 3. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0 94 lub 1; v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; i s oznacza 1 lub 2. [0252] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X-Y ma strukturę: 5 [0253] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb 10 w każdym podstawiony wystąpieniu lub niepodstawiony oznacza niepodstawiony C3-7 niezależnie C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil, lub atom wodoru, podstawiony podstawiony lub lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; i p oznacza 3. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0 lub 15 1; v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; i p oznacza 1 lub 2. [0254] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X-Y ma strukturę: 20 [0255] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym podstawiony 25 wystąpieniu lub niepodstawiony C3-7 oznacza niepodstawiony C1-10 cykloalkilo-C0-6 niezależnie alkil, alkil, lub atom wodoru, podstawiony podstawiony lub lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; i s oznacza 3. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0 lub 1; v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; i s oznacza 30 1 lub 2. 95 [0256] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X-Y ma strukturę: [0257] 5 W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym podstawiony lub niepodstawiony 10 wystąpieniu oznacza niepodstawiony C3-7 niezależnie C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil, atom wodoru, podstawiony lub podstawiony lub lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; i p oznacza 3. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0 lub 1; v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; i p oznacza 1 lub 2. 15 [0258] W pewnych przykładach wykonania związków o wzorze I, X-Y ma strukturę: [0259] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 20 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil, lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnym przykładzie wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 25 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; i s oznacza 3. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0 lub 1; v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; i s oznacza 1 lub 2. [0260] W reaktywna 30 związkach o grupa zawiera kowalencyjnego przeciwciała. Z wzorze wiązania Przykładowo, I, w których L Z zdolne aminokwasem z ugrupowanie w może oznaczać ma wzór do miejscu X-Y-Z, tworzenia wiązania podstawiony alkil, podstawiony cykloalkil, podstawiony aryl, podstawiony aryloalkil, 96 podstawiony heterocyklil, lub podstawiony heterocykliloalkil, w którym co najmniej jeden podstawnik oznacza ugrupowanie 1,3- diketonu, acylowy beta-laktam, aktywny ester, alfa-fluorowcoketon, aldehyd, 5 aminę, maleimid, hydrazyd lakton, lub bezwodnik, epoksyd. W alfa pewnych fluorowcoacetamid, takich przykładach wykonania, Z oznacza podstawiony alkil. [0261] Z może być grupą tworzącą odwracalne lub nieodwracalne wiązanie kowalencyjne. W pewnych przykładach wykonania, odwracalne kowalencyjne wiązania mogą być tworzone z użyciem diketonowych 10 grup Z takich jak pokazane na FIG. 8. Tak więc, struktury A-C mogą tworzyć odwracalne nukleofilowymi (np. kowalencyjne łańcuchem wiązania bocznym z reaktywnymi lizyny lub grupami cysteiny) w miejscu wiązania przeciwciała. R'1, R'2, R'3, i R4 w strukturach AC z FIG. 8 reprezentują podstawniki, którymi mogą być C, H, N, O, 15 P, S, fluorowiec (F, Cl, Br, I) lub jego sól. Te podstawniki również mogą obejmować grupę taką jak alkil, alkenyl, alkinyl, oksoalkil, oksoalkenyl, aminoalkinyl, fosfoalkil, 20 oksoalkinyl, sulfoalkil, fosfoalkenyl, aminoalkil, sulfoalkenyl fosfoalkinyl. aminoalkenyl, lub R'2 sulfoalkinyl, i również R'3 mogą tworzyć strukturę pierścieniową, jak przedstawiono przykładowo w strukturach B i C. X na FIG. 8 może być heteroatomem. Inne grupy Z, które tworzą odwracalne kowalencyjne wiązania, obejmują amidynę, iminę i inne reaktywne grupy obejmowane strukturą G z FIG. 8. FIG. 9 obejmuje struktury innych reaktywnych grup łącznika 25 tworzących odwracalne kowalencyjne wiązania, np., struktury B, G, H, i gdzie X nie oznacza grupy opuszczającej, E i F. [0262] Reaktywne grupy Z tworzące nieodwracalne wiązanie kowalencyjne z miejscem wiązania przeciwciała obejmują struktury D-G z FIG. 8 (np., gdy G oznacza imidan) i struktury A, C i D z 30 FIG. 9. Gdy X oznacza grupę opuszczającą, struktury E i F z FIG. 9 mogą również tworzyć nieodwracalne kowalencyjne wiązania. Takie struktury są przydatne nakierowanego-łącznika do do nieodwracalnego reaktywnej wiązania nukleofilowej środka grupy do miejsca wiązania przeciwciała. 35 [0263] W ugrupowanie innych takich 1,3-diketonu. przykładach W jeszcze wykonania, innych takich Z oznacza przykładach wykonania, Z oznacza alkil podstawiony ugrupowaniem 1,3-diketonu. W pewnych przykładach wykonania, Z ma strukturę: 97 w której q = 0-5. W pewnych innych przykładach wykonania, Z ma strukturę: 5 [0264] AA i Jeden z łączników do stosowania w związkach nakierowanych do wytwarzania obejmuje 1,3-diketonową związków środek reaktywną nakierowany grupę jako Z. AA-łącznik W pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L ma strukturę: 10 [0265] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym podstawiony 15 wystąpieniu lub niepodstawiony oznacza niepodstawiony C3-7 C1-10 cykloalkilo-C0-6 niezależnie alkil, alkil, lub atom wodoru, podstawiony podstawiony lub lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i 20 q oznacza 1 lub 2. [0266] W pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L ma strukturę: [0267] 25 W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i Rb w 98 każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil, lub podstawiony lub niepodstawiony aryloC0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 5 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0268] W pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L ma strukturę: 10 [0269] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i 15 Rb w każdym podstawiony wystąpieniu lub niepodstawiony oznacza niepodstawiony C3-7 C1-10 cykloalkilo-C0-6 niezależnie alkil, alkil, lub atom wodoru, podstawiony podstawiony lub lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v 20 oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0270] W pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L ma strukturę: 25 [0271] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil, 30 lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W 99 pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0272] W pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L ma strukturę: 5 [0273] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil, lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, 15 r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0274] W pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L ma strukturę: [0275] 20 W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony podstawiony 25 lub lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 arylo-C0-6 alkil, alkil. W lub pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0276] 30 W strukturę: pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L ma 100 [0277] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q 5 oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil, lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 10 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0 lub 1; v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0278] 15 W pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L ma strukturę: [0279] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q 20 oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil, lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 25 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0,1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0280] W strukturę: 30 pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L ma 101 [0281] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 5 0, niezależnie 1, 2 atom lub 3; wodoru, i Rb w każdym podstawiony wystąpieniu lub oznacza niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil, lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 10 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0282] W pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L ma strukturę: 15 [0283] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 5, lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony 20 lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil, podstawiony lub podstawiony lub lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0 lub 1; v oznacza 0; t oznacza 1 25 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0284] W pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L ma strukturę: [0285] 30 W pewnych z tych przykładów wykonania u oznacza 0, 1, 2, 3, 5, lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb oznacza atom wodoru, 102 podstawiony lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil, podstawiony lub podstawiony lub lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 5 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0 lub 1; v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0286] W pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L ma strukturę: 10 [0287] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 5, lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony 15 lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil, lub podstawiony lub niepodstawiony aryloC0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, u 20 oznacza 0 lub 1; v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0288] W pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L ma strukturę: 25 [0289] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie 30 atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil, lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 103 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0 lub 1; v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. 5 [0290] W pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L ma strukturę: [0291] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4; 5 10 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil, lub 15 podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0 lub 1; v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. 20 [0292] W pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L ma strukturę: [0293] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 25 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, niezależnie 1, 2 atom lub 3; wodoru, i Rb w każdym podstawiony lub wystąpieniu oznacza niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil, lub 30 podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0 lub 1; v oznacza 104 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0294] W pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L ma strukturę: 5 [0295] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 5, lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb oznacza atom wodoru, 10 podstawiony lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil, podstawiony lub podstawiony lub lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 15 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0 lub 1; v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0296] W pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L ma strukturę: 20 [0297] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 5, lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0,1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza podstawiony 25 0, 1, lub niepodstawiony 2, 3, 4 lub niepodstawiony C3-7 5; i C1-10 cykloalkilo-C0-6 Rb oznacza alkil, alkil, atom wodoru, podstawiony lub podstawiony lub lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0 lub 1; v oznacza 0; t oznacza 30 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0298] W strukturę: pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L ma 105 [0299] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 5, lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil, lub podstawiony lub niepodstawiony aryloC0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; 10 i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0 lub 1; v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0300] W pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L ma strukturę: 15 [0301] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza 20 niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil, lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 25 3. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0 lub 1; v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0302] W strukturę: pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L ma 106 [0303] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q 5 oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil, lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 10 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0 lub 1; v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0304] 15 W pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L ma strukturę: [0305] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q 20 oznacza 0, niezależnie 1, 2 atom lub 3; wodoru, i Rb w każdym podstawiony lub wystąpieniu oznacza niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil, lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 25 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0 lub 1; v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0306] 30 W strukturę: pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L ma 107 [0307] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 5, lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, alkil, lub podstawiony podstawiony lub lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 10 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0 lub 1; v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0308] 15 W pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L ma strukturę: [0309] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 5, lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 20 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, alkil, lub podstawiony podstawiony lub lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 25 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0 lub 1; v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0310] 30 W strukturę: pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L ma 108 [0311] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 5, lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil, lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 10 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0 lub 1; v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0312] 15 W pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L ma strukturę: [0313] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q 20 oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil podstawiony podstawiony lub lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 arylo-C0-6 alkil, alkil. W lub pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 25 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W kolejnych pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0 lub 1; v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0314] 30 W strukturę: pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L ma 109 [0315] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q 5 oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil, lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 10 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0 lub 1; v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0316] 15 W pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L ma strukturę: [0317] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q 20 oznacza 0, niezależnie 1, 2 atom lub 3; wodoru, i Rb w każdym podstawiony lub wystąpieniu oznacza niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil, lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 25 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0 lub 1; v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0318] 30 W strukturę: pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L ma 110 [0319] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 5, lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, alkil, lub podstawiony podstawiony lub lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 10 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0 lub 1; v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0320] 15 W pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L ma strukturę: [0321] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 5, lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 20 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, alkil, lub podstawiony podstawiony lub lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 25 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0 lub 1;v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0322] 30 W strukturę: pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L ma 111 [0323] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 5, lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-1 cykloalkilo-C0-6 alkil, lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 10 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0 lub 1; v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0324] 15 W pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L ma strukturę: [0325] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1,2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q 20 oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil, lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 25 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W jeszcze innych przykładach wykonania, u oznacza 0 lub 1; v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0326] 30 W strukturę: pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L ma 112 [0327] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q 5 oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil, lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 10 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0 lub 1; v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0328] 15 W pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L ma strukturę: [0329] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q 20 oznacza 0, niezależnie 1, 2 atom lub 3; wodoru, i Rb w każdym podstawiony lub wystąpieniu oznacza niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-5 alkil, lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 25 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0 lub 1; v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0330] 30 W strukturę: pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L ma 113 [0331] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 5, lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil, podstawiony lub podstawiony lub lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 10 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0 lub 1; v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0332] W pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L ma strukturę: 15 [0333] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 5, lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb oznacza atom wodoru, 20 podstawiony lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil, podstawiony lub podstawiony lub lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 25 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0 lub 1; v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0334] W strukturę: pewnych przykładach wykonania o wzorze I, L ma 114 [0335] W pewnych z tych przykładów wykonania, u oznacza 0, 1, 2, 3, 5 lub 5; v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; 5 q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0; v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q 10 oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, u oznacza 0 lub 1; v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0336] Stosowane tutaj określenie ?AA1-AA2-AAn? odnosi się do środka nakierowanego AA, w którym ?AA1? oznacza pierwszy aminokwas 15 w sekwencji środka nakierowanego AA, mierzony od końca N, ?AA2? oznacza drugi aminokwas w sekwencji środka nakierowanego AA, mierzony od końca N, i ?AAn? oznacza n-ty aminokwas w sekwencji środka nakierowanego AA, mierzony od końca N. [0337] 20 Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: [0338] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 25 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 1, 2 lub 3; w oznacza 1, 2 lub 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 1 lub 2; w oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. 30 [0339] Pewne strukturę: przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają 115 [0340] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i R b oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, 5 podstawiony podstawiony lub niepodstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 arylo-C0-6 alkil. alkil W lub pewnych przykładach wykonania, v oznacza 1, 2 lub 3; w oznacza 1, 2 lub 3; i q oznacza 0, 1, 2, 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 1 lub 2; w oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. 10 [0341] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: [0342] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 15 5; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 1, 2 lub 3; w oznacza 1, 2 lub 3; i q oznacza 0, 1, 2, 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 20 1 lub 2; w oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0343] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: [0344] 25 W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym podstawiony wystąpieniu lub niepodstawiony oznacza niepodstawiony C3-7 niezależnie C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub atom wodoru, podstawiony lub podstawiony lub 116 niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q 5 oznacza 1 lub 2. [0345] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: [0346] 10 W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym podstawiony lub niepodstawiony 15 wystąpieniu oznacza niepodstawiony C3-7 niezależnie C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub atom wodoru, podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. 20 [0347] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: [0348] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 25 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i R b w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 30 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; i p oznacza 3, i w pewnych przykładach wykonania, 117 v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0349] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: 5 [0350] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, 15 r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0351] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: [0352] 20 W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil lub 25 podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0353] 30 Pewne strukturę: przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają 118 [0354] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i 5 Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony podstawiony lub niepodstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 arylo-C0-6 alkil. alkil W lub pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W 10 pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0355] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: 15 [0356] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym podstawiony 20 wystąpieniu lub niepodstawiony oznacza niepodstawiony C3-7 niezależnie C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub atom wodoru, podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q 25 oznacza 1 lub 2. [0357] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: [0358] 30 W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 119 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym podstawiony lub niepodstawiony 5 wystąpieniu oznacza niepodstawiony C3-7 niezależnie C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil atom wodoru, podstawiony podstawiony lub lub lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. 10 [0359] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: [0360] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 15 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i R b w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 20 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0361] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: 25 [0362] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 30 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W 120 pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0363] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: 5 [0364] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, 15 r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0365] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: [0366] 20 W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony podstawiony 25 lub niepodstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 arylo-C0-6 alkil. alkil W lub pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0367] 30 Pewne strukturę: przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają 121 [0368] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; 5 i Rb w każdym podstawiony wystąpieniu lub niepodstawiony oznacza niepodstawiony C3-7 niezależnie C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub atom wodoru, podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 10 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0369] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: 15 [0370] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i 20 Rb w każdym podstawiony wystąpieniu lub niepodstawiony oznacza niepodstawiony C3-7 niezależnie C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub atom wodoru, podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v 25 oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0371] Pewne strukturę: przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają 122 [0372] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i R b w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony 5 lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 10 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0373] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: [0374] 15 W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony 20 niepodstawiony C3-7 C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1,2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. 25 [0375] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: [0376] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 30 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub 123 niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach 5 wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0377] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: 10 [0378] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i Rb w każdym podstawiony 15 wystąpieniu lub niepodstawiony oznacza niepodstawiony C3-7 niezależnie C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub atom wodoru, podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s 20 oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0379] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: [0380] 25 W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym podstawiony lub niepodstawiony 30 wystąpieniu oznacza niepodstawiony C3-7 niezależnie C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub atom wodoru, podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v 124 oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0381] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: 5 [0382] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i 10 Rb w każdym podstawiony wystąpieniu lub niepodstawiony oznacza niepodstawiony C3-7 niezależnie C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub atom wodoru, podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v 15 oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0383] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: 20 [0384] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i R b w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 25 cykloalkilo-C0-6 alkil lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. 30 [0385] Pewne strukturę: przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają 125 [0386] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5 5; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s 10 oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0387] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: 15 [0388] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, 20 podstawiony lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach 25 wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0389] Pewne strukturę: przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają 126 [0390] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i Rb 5 w każdym podstawiony wystąpieniu lub niepodstawiony oznacza niepodstawiony C3-7 niezależnie C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub atom wodoru, podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach 10 wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0391] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: 15 [0392] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym podstawiony 20 wystąpieniu lub niepodstawiony oznacza niepodstawiony C3-7 niezależnie C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub atom wodoru, podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q 25 oznacza 1 lub 2. [0393] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: [0394] 30 W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym podstawiony lub wystąpieniu oznacza niepodstawiony C1-10 niezależnie alkil, atom wodoru, podstawiony lub 127 niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v 5 oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0395] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: 10 [0396] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 15 cykloalkilo-C0-6 alkil lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. 20 [0397] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: [0398] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 25 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; 30 r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. 128 [0399] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: [0400] 5 W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil lub 10 podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0401] 15 Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: [0402] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i 20 Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony podstawiony lub lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 arylo-C0-6 alkil. alkil W lub pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W 25 pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. 129 stosowany tutaj odnosi się do środka nakierowanego AA, w którym ?AA1? oznacza pierwszy aminokwas w sekwencji środka nakierowanego AA mierzony od końca N, ?AA2? oznacza drugi aminokwas w sekwencji środka nakierowanego AA mierzony od końca N, i ?AA n? oznacza n-ty 5 aminokwas w sekwencji środka nakierowanego AA mierzony od końca N. Środek nakierowany obejmuje ponadto resztę Lys w dowolnej pozycji m+1 mierzonej od końca N. Należy rozumieć, że poza wiązaniem z bocznym łańcuchem Lys w trzonie środka nakierowanego AA, jest również możliwe wiązanie bocznego łańcucha Lys na końcu N lub C 10 środka nakierowanego AA. [0403] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: [0404] 15 W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; w oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; q oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 niepodstawiony C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil alkil podstawiony lub podstawiony lub lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v 20 oznacza 1, 2 lub 3; w oznacza 1, 2 lub 3; i q oznacza 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 1 lub 2; w oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0405] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: 25 [0406] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; w oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; q oznacza 1, 2, 3, 4 lub 130 5; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v 5 oznacza 1, 2 lub 3; w oznacza 1, 2 lub 3; i q oznacza 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 1 lub 2; w oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0407] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: 10 [0408] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; w oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; q oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony 15 lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 1, 2 lub 3; w oznacza 1, 2 lub 3; i q oznacza 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 1 lub 2; w oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. 20 [0409] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: [0410] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 25 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym podstawiony wystąpieniu lub niepodstawiony oznacza niepodstawiony C3-7 niezależnie C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub atom wodoru, podstawiony lub podstawiony lub 131 niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q 5 oznacza 1 lub 2. [0411] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: [0412] 10 W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym podstawiony lub niepodstawiony 15 wystąpieniu oznacza niepodstawiony C3-7 niezależnie C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub atom wodoru, podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. 20 [0413] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: [0414] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 25 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i R b w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 132 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza I lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0415] 5 Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: [0416] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 10 5; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W 15 pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0417] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: 20 [0418] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil 25 lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W 133 pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0419] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: 5 [0420] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, 10 podstawiony podstawiony lub niepodstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 arylo-C0-6 alkil. alkil W lub pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, 15 r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0421] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: [0422] 20 W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym podstawiony lub niepodstawiony 25 wystąpieniu oznacza niepodstawiony C3-7 niezależnie C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub atom wodoru, podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v 134 oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0423] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: 5 [0424] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i 10 Rb w każdym podstawiony wystąpieniu lub niepodstawiony oznacza niepodstawiony C3-7 niezależnie C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub atom wodoru, podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v 15 oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0425] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: 20 [0426] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i R b w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 25 cykloalkilo-C0-6 alkil lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. 135 [0427] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: [0428] 5 W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil lub 10 podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0429] 15 Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: [0430] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 20 5; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W 25 pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0431] Pewne strukturę: przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają 136 [0432] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i 5 Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony podstawiony lub niepodstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 arylo-C0-6 alkil. alkil W lub pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W 10 pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0433] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: 15 [0434] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym podstawiony 20 wystąpieniu lub niepodstawiony oznacza niepodstawiony C3-7 niezależnie C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub atom wodoru, podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q 25 oznacza 1 lub 2. [0435] Pewne strukturę: przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają 137 [0436] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; 5 i Rb w każdym podstawiony wystąpieniu lub niepodstawiony oznacza niepodstawiony C3-7 niezależnie C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub atom wodoru, podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnym przykładzie wykonania v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 10 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0437] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: 15 [0438] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i R b w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony 20 lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 25 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0439] Pewne strukturę: przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają 138 [0440] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5 5; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s 10 oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0441] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają strukturę: 15 [0442] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, 20 podstawiony lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach 25 wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0443] Pewne strukturę: przykłady wykonania zgodnie ze wzorem I mają 139 [0444] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i 5 Rb w każdym podstawiony wystąpieniu lub niepodstawiony oznacza niepodstawiony C3-7 niezależnie C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil atom wodoru, podstawiony podstawiony lub lub lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s 10 oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0445] Podawanie pacjentowi 15 może związku nakierowanego spowodować AA wytwarzanie immunokompetentnemu przeciwciał przeciwko koniugatowi. Takie przeciwciała mogą być nakierowane na zmienny region, w tym idiotyp przeciwciała, jak też na środek nakierowany lub dowolny łącznik użyty do sprzęgania środka nakierowanego z przeciwciałem. Zmniejszenia immunogenności związku nakierowanego AA można dokonać sposobami dobrze znanymi w tej dziedzinie, takimi 20 jak przyłączanie długołańcuchowych sekwencji oddzielających opartych na poli(glikolu etylenowym) (PEG) i tym podobnych do związku nakierowanego AA. Długołańcuchowe PEG i inne polimery są znane ze powoduje 25 swojej zdolności zmniejszoną do maskowania immunogenność obcych epitopów, leczniczych co białek prezentujących obce epitopy (N.V. Katre, J. Immunol. 144:209-213 (1990); G.E. Alternatywnie Francis lub przeciwciało-środek i in., ponadto, Int. J. Hematol. indywidualnie nakierowany AA może 68:1-18 podawany być (1998). koniugat podawane z immunosupresantem takim jak cyklosporyna A, przeciwciało anty-CD3, 30 i tym podobne. [0446] W jednym z przykładów wykonania, związek nakierowany AA jest taki, jak pokazano na wzorze II, i obejmuje stereoizomery, 140 tautomery, solwaty, proleki i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Przeciwciało ? L? ? [środek nakierowany AA] [0447] 5 (II) W związkach o wzorze II, [środek nakierowany AA] jest zdefiniowany jak we wzorze I. L' oznacza ugrupowanie łącznika wiążące przeciwciało ze środkiem nakierowanym o wzorze -X-Y-Z'-. W związkach o wzorze II, X i Y są zdefiniowane jak we wzorze I a przeciwciało oznacza przeciwciało tu zdefiniowane. FIG. 10 i 11, odpowiednio, 10 przedstawiają mechanizm addycji reaktywnego, nukleofilowego łańcucha bocznego w miejscu wiązania przeciwciała do ugrupowania Z przedstawionego na FIG. 8 i 9. [0448] W pewnych przykładach wykonania, w których przeciwciało oznacza aldolazowe katalityczne przeciwciało, Z? - przeciwciało ma strukturę: 15 w którym HN-przeciwciało odnosi się do dowolnego łańcucha bocznego w miejscu wiązania przeciwciała niosącego grupę aminową. [0449] W pewnych przykładach wykonania, w których przeciwciało oznacza aldolazowe katalityczne przeciwciało, Z? - przeciwciało ma 20 strukturę: w którym HN-przeciwciało odnosi się do dowolnego łańcucha bocznego w miejscu wiązania przeciwciała niosącego grupę aminową. [0450] 25 W pewnych przykładach wykonania, w których przeciwciało oznacza aldolazowe katalityczne przeciwciało, Z? - przeciwciało ma strukturę: w którym HN-przeciwciało odnosi się do dowolnego łańcucha bocznego w miejscu wiązania przeciwciała niosącego grupę aminową. 141 [0451] W pewnych przykładach wykonania, w których przeciwciało oznacza aldolazowe katalityczne przeciwciało, Z? - przeciwciało ma strukturę: 5 w którym HN-przeciwciało odnosi się do dowolnego łańcucha bocznego w miejscu wiązania przeciwciała niosącego grupę aminową. [0452] W pewnych przykładach wykonania, w których przeciwciało oznacza aldolazowe katalityczne przeciwciało, Z? - przeciwciało ma strukturę: 10 w którym HN-przeciwciało odnosi się do dowolnego łańcucha bocznego w miejscu wiązania przeciwciała niosącego grupę aminową. [0453] W pewnych przykładach wykonania, w których przeciwciało oznacza aldolazowe katalityczne przeciwciało, Z? - przeciwciało ma 15 strukturę: w którym HN-przeciwciało odnosi się do dowolnego łańcucha bocznego w miejscu wiązania przeciwciała niosącego grupę aminową. [0454] 20 W pewnych przykładach wykonania, w których przeciwciało oznacza aldolazowe katalityczne przeciwciało, Z? - przeciwciało ma strukturę: w którym HN-przeciwciało odnosi się do dowolnego łańcucha bocznego w miejscu wiązania przeciwciała niosącego grupę aminową. 25 [0455] W pewnych przykładach wykonania, w których przeciwciało oznacza aldolazowe katalityczne przeciwciało, Z? - przeciwciało ma strukturę: 142 w którym HN-przeciwciało odnosi się do dowolnego łańcucha bocznego w miejscu wiązania przeciwciała niosącego grupę aminową. [0456] W pewnych przykładach wykonania, w których przeciwciało oznacza aldolazowe katalityczne przeciwciało, Z? - przeciwciało ma 5 strukturę: w którym HN-przeciwciało odnosi się do dowolnego łańcucha bocznego w miejscu wiązania przeciwciała niosącego grupę aminową. [0457] 10 W pewnych przykładach wykonania, w których przeciwciało oznacza aldolazowe katalityczne przeciwciało, Z? - przeciwciało ma strukturę: w którym HN-przeciwciało odnosi się do dowolnego łańcucha bocznego w miejscu wiązania przeciwciała niosącego grupę aminową. 15 [0458] W pewnych przykładach wykonania, w których przeciwciało oznacza aldolazowe katalityczne przeciwciało, Z? - przeciwciało ma strukturę: w którym HN-przeciwciało odnosi się do dowolnego łańcucha bocznego 20 w miejscu wiązania przeciwciała niosącego grupę aminową. [0459] W pewnych przykładach wykonania, w których przeciwciało oznacza aldolazowe katalityczne przeciwciało, Z? - przeciwciało ma strukturę: 25 w którym HN-przeciwciało odnosi się do dowolnego łańcucha bocznego w miejscu wiązania przeciwciała niosącego grupę aminową. [0460] W pewnych przykładach wykonania, w których przeciwciało oznacza aldolazowe katalityczne przeciwciało, Z? - przeciwciało ma strukturę: 143 w którym HN-przeciwciało odnosi się do dowolnego łańcucha bocznego w miejscu wiązania przeciwciała niosącego grupę aminową. [0461] 5 W pewnych przykładach wykonania, w których przeciwciało oznacza aldolazowe katalityczne przeciwciało, Z? - przeciwciało ma strukturę: w którym HN-przeciwciało odnosi się do dowolnego łańcucha bocznego w miejscu wiązania przeciwciała niosącego grupę aminową. 10 [0462] W pewnych przykładach wykonania, w których przeciwciało oznacza aldolazowe katalityczne przeciwciało, Z? - przeciwciało ma strukturę: w którym HN-przeciwciało odnosi się do dowolnego łańcucha bocznego 15 w miejscu wiązania przeciwciała niosącego grupę aminową. [0463] W związkach przyłączające o zawierające wzorze II, wiązanie Z' oznacza kowalencyjne i ugrupowanie 0-20 atomów węgla, z którymi związane jest przeciwciało. Pokazano to poniżej dla przypadku, w którym łącznik ma ugrupowanie diketonowe, takie 20 jak reaktywna grupa i wiązanie zachodzi z grupą aminową łańcucha bocznego reszty lizyny w miejscu wiązania przeciwciała. Przeciwciało pokazano schematycznie jako biwalentne z łańcuchem bocznym reaktywnego wiązania. aminokwasu dla każdego wskazanego miejsca 144 [0464] Inny przypadku, w przykład którym reaktywną 5 grupę i łańcucha reszty wykonania łącznik wiązanie lizyny ma pokazany betalaktamowe zachodzi w poniżej z miejscu grupą dotyczy ugrupowanie aminową wiązania jako bocznego przeciwciała. Przeciwciało pokazano schematycznie jako biwalentne z łańcuchem bocznym reaktywnego aminokwasu dla każdego wskazanego miejsca wiązania. 10 [0465] Pewne strukturę: przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają 145 [0466] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i 5 Rb w każdym podstawiony wystąpieniu lub niepodstawiony oznacza niepodstawiony C3-7 niezależnie C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub atom wodoru, podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v 10 oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0467] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: 15 [0468] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym podstawiony 20 wystąpieniu lub niepodstawiony oznacza niepodstawiony C3-7 niezależnie C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub atom wodoru, podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q 25 oznacza 1 lub 2. [0469] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: [0470] 30 W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; i p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony 146 C1-10 alkil, alkil lub podstawiony podstawiony lub lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 5 lub 6; w oznacza 1; i p oznacza 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; i p oznacza 1 lub 2. [0471] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: 10 [0472] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil lub 15 podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 1, 2 lub 3; w oznacza 1, 2 lub 3; i q oznacza 0, 1, 2, 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 1 lub 2; w oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0473] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: 20 [0474] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i R b oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony 25 podstawiony lub lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 arylo-C0-6 alkil. alkil W lub pewnych przykładach wykonania, v oznacza 1, 2 lub 3; w oznacza 1, 2 lub 3; i q oznacza 0, 1, 2, 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 1 lub 2; w oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0475] 30 Pewne strukturę: przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają 147 [0476] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony 5 lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil podstawiony podstawiony lub lub lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 1, 2 lub 3; i w oznacza 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 1 lub 2 i w oznacza 1 lub 2. [0477] 10 Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: [0478] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 15 5; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3 i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W 20 pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0479] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: 25 [0480] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony 30 podstawiony lub lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 arylo-C0-6 alkil. alkil W lub pewnych 148 przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3 i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. 5 [0481] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: [0482] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 10 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; i s 15 oznacza 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza l; i s oznacza 1 lub 2. [0483] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: 20 [0484] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym podstawiony 25 wystąpieniu lub niepodstawiony oznacza niepodstawiony C3-7 niezależnie C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub atom wodoru, podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q 30 oznacza 1 lub 2. [0485] Pewne strukturę: przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają 149 [0486] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i Rb w 5 każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 10 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0487] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: 15 [0488] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 20 alkil, alkil lub podstawiony podstawiony lub lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; i p oznacza 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; i p oznacza 1 lub 2. 25 [0489] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: [0490] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4; 30 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 150 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3 i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W 5 pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0491] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: 10 [0492] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony 15 podstawiony lub niepodstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 arylo-C0-6 alkil. alkil W lub pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5; lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3 i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. 20 [0493] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: [0494] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 25 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; i s 30 oznacza 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; i s oznacza 1 lub 2. [0495] Pewne strukturę: przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają 151 [0496] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; 5 i Rb w każdym podstawiony wystąpieniu lub niepodstawiony oznacza niepodstawiony C3-7 niezależnie C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub atom wodoru, podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 10 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0497] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: 15 [0498] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i R b w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony 20 lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 25 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0499] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: [0500] 30 W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym wystąpieniu 152 oznaczają niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, alkil podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 5 lub 6; w oznacza 1; i p oznacza 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza l; i p oznacza 1 lub 2. [0501] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: 10 [0502] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, 15 podstawiony lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 20 3 i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0503] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: 25 [0504] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i Rb w każdym podstawiony 30 wystąpieniu lub niepodstawiony oznacza niepodstawiony C3-7 niezależnie C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub atom wodoru, podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3 i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach 153 wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0505] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: 5 [0506] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony 10 C1-10 alkil, alkil lub podstawiony podstawiony lub lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; i s oznacza 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; i s 15 oznacza 1 lub 2. [0507] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: [0508] 20 W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym podstawiony lub niepodstawiony 25 wystąpieniu oznacza niepodstawiony C3-7 niezależnie C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub atom wodoru, podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. 30 [0509] Pewne strukturę: przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają 154 [0510] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i Rb w 5 każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 10 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0511] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: 15 [0512] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 20 alkil, alkil lub podstawiony podstawiony lub lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; i p oznacza 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; i p oznacza 1 lub 2. 25 [0513] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: [0514] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 30 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 155 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3 i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W 5 pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0515] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: 10 [0516] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony 15 podstawiony lub niepodstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 arylo-C0-6 alkil. alkil W lub pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3 i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. 20 [0517] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: [0518] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 25 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; i s 30 oznacza 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; i s oznacza 1 lub 2. [0519] Pewne strukturę: przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają 156 [0520] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; 5 i Rb w każdym podstawiony wystąpieniu lub niepodstawiony oznacza niepodstawiony C3-7 niezależnie C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub atom wodoru, podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 10 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0521] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: 15 [0522] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i R b w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony 20 lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 25 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0523] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: [0524] 30 W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym wystąpieniu 157 oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, alkil podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 5 lub 6; w oznacza 1; i p oznacza 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; i p oznacza 1 lub 2. [0525] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: 10 [0526] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, 15 podstawiony lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 20 3 i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0527] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: 25 [0528] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i Rb w każdym podstawiony 30 wystąpieniu lub niepodstawiony C3-7 oznacza niepodstawiony niezależnie C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil alkil lub atom wodoru, podstawiony podstawiony lub lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3 i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach 158 wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0529] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: 5 [0530] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony 10 C1-10 alkil, alkil lub podstawiony podstawiony lub lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; i s oznacza 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; i s 15 oznacza 1 lub 2. [0531] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: [0532] 20 W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; w oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; q oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony niepodstawiony C3-1 C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v 25 oznacza 1, 2 lub 3; w oznacza 1, 2 lub 3; i q oznacza 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza lub 2; w oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0533] Pewne strukturę: przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają 159 [0534] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; i w oznacza 1, 2, 3, 4, 5; i R b w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony 5 C1-10 alkil, alkil lub podstawiony podstawiony lub lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 1, 2 lub 3; i w oznacza 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 1 lub 2; i w oznacza 1 lub 2. 10 [0535] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę; [0536] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; w oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; q oznacza 1, 2, 3, 4 lub 15 5; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 1, 2 lub 3; w oznacza 1, 2 lub 3; i q oznacza 1, 2 lub 3. 20 W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 1 lub 2; w oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0537] Pewne strukturę: przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają 160 [0538] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i 5 Rb w każdym podstawiony wystąpieniu lub niepodstawiony oznacza niepodstawiony C3-7 niezależnie C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub atom wodoru, podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v 10 oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0539] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: 15 [0540] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i R b w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil podstawiony lub niepodstawiony C3-7 20 cykloalkilo-C0-6 alkil lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. 25 [0541] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: [0542] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 30 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym wystąpieniu 161 oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, alkil lub podstawiony podstawiony lub lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 5 lub 6; w oznacza 1; i p oznacza 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; i p oznacza 1 lub 2. [0543] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: 10 [0544] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 15 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, 20 r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0545] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: [0546] 25 W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony podstawiony 30 lub lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 arylo-C0-6 alkil. alkil W lub pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; 162 r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0547] 5 Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: [0548] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb oznacza atom wodoru, 10 podstawiony lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; i s oznacza 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 15 1, 2 lub 3, r oznacza 1; i s oznacza 1 lub 2. [0549] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: [0550] 20 W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym podstawiony lub niepodstawiony 25 wystąpieniu oznacza niepodstawiony C3-7 niezależnie C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub atom wodoru, podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. 163 [0551] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: [0552] 5 W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i R b w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 10 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0553] 15 Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: [0554] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym wystąpieniu 20 oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, alkil lub podstawiony podstawiony lub lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 25 lub 6; w oznacza 1; i p oznacza 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; i p oznacza 1 lub 2. [0555] Pewne strukturę: przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają 164 [0556] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5 5; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W 10 pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0557] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: 15 [0558] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony 20 lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. [0559] W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 25 lub 3. [0560] Pewne strukturę: przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają 165 [0561] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb oznacza atom wodoru, 5 podstawiony lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; i s oznacza 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 10 1, 2 lub 3, r oznacza 1; i s oznacza 1 lub 2. [0562] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: [0563] 15 W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym podstawiony lub niepodstawiony 20 wystąpieniu oznacza niepodstawiony C3-7 niezależnie C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub atom wodoru, podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. 25 [0564] Pewne strukturę: przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają 166 [0565] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i R b w 5 każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; p oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 10 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; p oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0566] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: 15 [0567] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; p oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 20 alkil, alkil lub podstawiony podstawiony lub lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; w oznacza 1; i p oznacza 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1 lub 2; w oznacza 1; i p oznacza 1 lub 2. 25 [0568] Pewne strukturę: przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają 167 [0569] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5 5; i Rb w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony niepodstawiony C3-7 C1-10 cykloalkilo-C0-6 alkil, alkil lub podstawiony lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s 10 oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 1 lub 2. [0570] Pewne przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają strukturę: 15 [0571] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; q oznacza 0, 1, 2 lub 3; i R b w każdym wystąpieniu oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony 20 lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 alkil lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; s oznacza 3; i q oznacza 0, 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 25 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; s oznacza 1 lub 2; i q oznacza 2 lub 3. [0572] Pewne strukturę: przykłady wykonania zgodnie ze wzorem II mają 168 [0573] W pewnych z tych przykładów wykonania, v oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; s oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; i Rb w każdym wystąpieniu 5 oznacza niezależnie atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, alkil lub podstawiony podstawiony lub niepodstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6 arylo-C0-6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r oznacza 1 lub 2; i s oznacza 3. W pewnych przykładach 10 wykonania, v oznacza 0; t oznacza 1, 2 lub 3, r oznacza 1; i s oznacza 1 lub 2. [0574] Alternatywnie, łącznik może mieć aminę lub hydrazyd jako reaktywną grupę i przeciwciało może być przekształcone tak, aby mieć ugrupowanie diketonowe. aminokwas można stosując 15 łatwo techniki włączyć dobrze Nienaturalny w miejsce znane w zawierający wiązania tej diketon przeciwciała dziedzinie; białka zawierające nienaturalne aminokwasy wytwarza się w drożdżach i bakteriach. Patrz, np., J.W. Chin i in., Science 301:964-966 (2003); L. Wang i in., Science 292:498-500 (2001); J. W. Chin i 20 in., J. Am. Chem. Soc. 124:9026-9027 (2002); L. Wang, i in., J. Am. Chem. Soc. 124:1836-1837 (2002); J.W. Chin i P.G. Schultz, Chembiochem. 3:1135-1137 (2002); J.W. Chin i in., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99:11020-11024 (2002); L. Wang i P.G. Schultz, Chem. Commun. (1):1-11 (2002); Z. Zhang i in., Angew. Chem. Int. 25 Ed. Engl. 41:2840-2842 (2002); L. Wang, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100:56-61 nienaturalny drożdży (2003). aminokwas Saccharomyces Tak więc, zawierający cerevisiae przykładowo, ugrupowanie należy do aby wstawić diketonowe do biosyntetycznej maszynerii białka dodać nowe składniki obejmujące unikalny kodon, 30 tRNA, i syntetazę aminoacylo-tRNA (aa RS). Przykładowo, stosować można syntetazę tyrozylo-tRNA supresora kodonu amber (para TyrRStRNACUA z E. coli), jak opisano dla eukariontów w J.W. Chin i in., Science 301:964-966 (2003). Kodon amber stosuje się do kodowania żądanego nienaturalnego aminokwasu. Następnie można wytworzyć 169 biblioteki mutantów TyrRS i tRNACUA i przeprowadzić selekcję tych par aaRS-tRNACUA, w których TyrRS umieszcza w tRNACUA żądany nienaturalny aminokwas, np., aminokwas zawierający diketon. [0575] 5 Z kolei, przeciwciała zawierające aminokwas zawierający diketon można wytwarzać przez klonowanie i eksprymowanie genu zawierającego kodon amber w jednym lub wielu miejscach wiązania przeciwciała. [0576] W pewnych przeciwciało 10 przykładach wykonania związków o wzorze II, jest przeciwciałem pełnej długości. W innych przykładach wykonania, przeciwciałem jest Fab, Fab' F(ab')2, Fv, VH, VL lub scFv. W pewnych przykładach wykonania, przeciwciało jest ludzkim chimerycznym przeciwciałem, ludzkim humanizowanym przeciwciałem. W przeciwciałem pewnych lub przykładach wykonania, przeciwciało jest katalitycznym przeciwciałem. W jednym 15 z przykładów wykonania, przeciwciało jest humanizowaną wersją mysiego 38c2 zawierającego stały region z ludzkiego przeciwciała IgG, IgA, IgM, IgD lub IgE. W innym przykładzie wykonania, przeciwciało jest chimerycznym przeciwciałem zawierającym zmienny region z mysiego 38c2 i stały region z ludzkiego przeciwciała IgG, 20 IgA, IgM, IgD lub IgE. [0577] W pewnych przypadkach, dwa lub wiele środków nakierowanych AA może być związanych z pojedynczym pełnej długości biwalentnym przeciwciałem. Pokazano to poniżej jako wzór III: Przeciwciało[?L??[środek nakierowany AA]]2 25 [0578] (III) Wynalazek dotyczy również stereoizomerów, solwatów i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. [0579] W związkach o wzorze III, [środek nakierowany AA], L' i przeciwciało są zdefiniowane tak, jak we wzorze II. [0580] 30 Nakierowane związki, takie jak związki o wzorze II, można również łatwo zsyntetyzować przez kowalencyjnie związanie związku środek nakierowany-łącznik, wiązania multiwalentnego jak opisano niniejszym, przeciwciała. z Przykładowo, miejscem koniugat środek nakierowany AA-łącznik, gdzie łącznik obejmuje diketonowe reaktywne 35 ugrupowanie, można inkubować z 0,5 równoważnika przeciwciała aldolazowego, takiego jak h38C2 IgG1, z wytworzeniem związku nakierowanego AA. Alternatywnie, związek nakierowany AA taki jak związek o wzorze III można wytwarzać przez kowalencyjne 170 związanie związku środek nakierowany AA-łącznik jak opisano niniejszym z każdym miejscem wiązania biwalentnego przeciwciała. Sposoby stosowania związków nakierowanych AA [0581] Jeden z aspektów wynalazku dotyczy sposobów modulowania aktywności Ang-2 skutecznej 5 ilości Ponadto in dotyczy vivo obejmujący opisanego sposobów tutaj podawanie związku leczenia u pacjentowi nakierowanego pacjenta w AA. nienormalnej angiogenezy lub stanu, w którym pośredniczy angiogeneza. Takie sposoby obejmują podawanie pacjentowi w terapeutycznie skutecznej 10 ilości opisanego tutaj związku nakierowanego AA. Stosowane tutaj określenie stanu, w którym pośredniczy angiogeneza oznacza stan, który jest stan, w powodowany którym nienormalną związki aktywnością modulujące aktywność angiogenezy angiogenezy lub mają zastosowanie terapeutyczne. Choroby lub stany, które można leczyć, obejmują raka, związaną 15 z zapalenie infekcją stawów, lub łuszczycę, zabiegiem angiogenezę chirurgicznym, w oku zwyrodnienie plamki żółtej lub retynopatię cukrzycową. W szczególności, sposoby leczenia raka obejmują raki sutka, okrężnicy, odbytu, płuc, części ustnej 20 gardła, części krtaniowej gardła, przełyku, żołądka, trzustki, wątroby, pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych, jelita cienkiego, dróg moczowych, żeńskich narządów płciowych, męskich narządów płciowych, gruczołów hormonalnych i skóry; naczyniaków krwionośnych; czerniaków; mięsaków; nowotworów mózgu, nerwów, oczu i opon mózgowych; białaczkę; lub chłoniaka. 25 Kompozycje farmaceutyczne i sposoby podawania [0582] Kolejny aspekt wynalazku dotyczy kompozycji farmaceutycznych związków nakierowanych AA. Związki nakierowane AA można mieszać z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami z wytworzeniem kompozycji farmaceutycznej do podawania do komórki 30 lub pacjentowi, samych lub w połączeniu z jednym lub wieloma innymi sposobami leczenia. [0583] Kompozycja farmaceutyczna jest ogólnie sporządzana tak, aby była zgodna z przewidywaną drogą podawania. Specjaliści w tej dziedzinie będą wiedzieli, że wybór farmaceutycznego nośnika i 35 odpowiednie przygotowanie przewidywanego podawania domięśniowe, kompozycji zastosowania obejmują i podawanie doszpikowe, drogi będą zależne od podawania. Przykłady dróg pozajelitowe doskórne, podskórne), (np. dożylne, doustne (np. 171 inhalacja, zażycie), przezśluzówkowe donosowe, doodbytnicze. i przezskórne Drogi (np. miejscowe), podawania związków nakierowanych AA mogą również obejmować dostarczanie dooponowe, bezpośrednie 5 można dokomorowe podawać i dootrzewnowe. dowolną preparatu wstrzyknięcie drogą lub Związki pozajelitową wlew nakierowane przez mieszaniny AA bezpośrednie postaci związku nakierowanego AA z nośnikiem do wlewów takim jak normalna sól fizjologiczna, D5W, mleczanowy roztwór Ringera lub inne pospolicie stosowane nośniki do wlewów. 10 [0584] Związki nakierowane AA można podawać stosując techniki dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie. Korzystnie, środki są sporządzane i podawane ogólnoustrojowo. Techniki sporządzania i podawania można znaleźć w ?Remington?s Pharmaceutical Sciences,? wyd. 18, 1990, Mack Publishing Co., Easton, PA. Do zastrzyków, 15 związki nakierowane AA można sporządzać w postać roztworów, emulsji lub zawiesin wodnych. Związki nakierowane AA są korzystnie sporządzane w fizjologicznie postać zgodne roztworów bufory, wodnych takie jak zawierających cytrynian, octan, histydyna lub fosforan. Gdzie to konieczne, takie postaci mogą 20 również zawierać różne środki regulujące toniczność, środki solubilizujące i/lub stabilizujące (np. sole takie jak chlorek sodu lub białka cukry takie takie jak jak albumina sacharoza, lub mannitol aminokwasy i takie trehaloza jak lub glicyna i histydyna lub środki powierzchniowo czynne takie jak polisorbaty 25 (Tween) lub współrozpuszczalniki takie jak etanol, poli(glikol zawierać substancje etylenowy) i glikol propylenowy. [0585] Kompozycja pomocnicze do przykładowo, 30 modyfikowania, pH, kompozycji. innymi zapachu, lub aminokwasy (takie lepkości, jałowości, uwalniania, Odpowiednie może utrzymywania osmolarności, izotoniczności, rozpuszczania farmaceutyczna jak klarowności, lub pomocnicze glicyna, zachowywania, trwałości, adsorpcji substancje lub barwy, szybkości przenikalności obejmują glutamina, między asparagina, arginina lub lizyna); środki przeciwbakteryjne; przeciwutleniacze 35 (takie sodu); jak kwas bufory askorbinowy, (takie jak siarczyn boran, sodu lub wodorosiarczyn wodorowęglan, Tris-HCl, cytryniany, fosforany, inne organiczne kwasy, środki chelatujące [takie jak kwas etylenodiaminotetraoctowy (EDTA)]; rozpuszczalniki 172 (takie jak gliceryna, glikol propylenowy lub poli(glikol etylenowy)); alkohole cukrowe (takie jak mannitol lub sorbitol); środki tworzące zawiesiny; środki powierzchniowo czynne lub środki zwilżające (takie jak Pluronic, PEG, estry sorbitanu, polisorbaty 5 takie jak polisorbat 20, polisorbat 80, triton, trometamina, lecytyna, cholesterol, tyloksapal); środki zwiększające trwałość (sacharoza lub sorbitol); środki zwiększające toniczność (takie jak halogenki metali alkalicznych (korzystnie chlorek sodu lub potasu, 10 i/lub mannitol, adiuwanty sorbitol); nośniki; farmaceutyczne. rozcieńczalniki; (Remington's zaróbki Pharmaceutical Sciences, wyd. 18, red. A. R. Gennaro, Mack Publishing Company, 1990). [0586] Gdy kompozycje 15 bierze się pod terapeutyczne uwagę mogą podawanie mieć pozajelitowe, postać apirogennego, pozajelitowo dopuszczalnego roztworu wodnego zawierającego związek nakierowany AA w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku. Jednym z nośników do pozajelitowych zastrzyków jest jałowa destylowana woda, w której związek nakierowany AA jest sporządzany w postaci jałowego, 20 izotonicznego roztworu. Jeszcze inny preparat może obejmować postać związku nakierowanego AA ze środkiem, takim jak mikrokulki do wstrzykiwania, biodegradowalne cząstki, związki polimeryczne (poli(kwas mlekowy), poli(kwas glikolowy)), kulki lub liposomy, zapewniające kontrolowane lub przedłużone uwalnianie produktu, który można następnie dostarczać poprzez wstrzykiwanie 25 depotu. Można również stosować kwas hialuronowy, co może w rezultacie sprzyjać przedłużonemu czasowi występowania w krążeniu. Inne odpowiednie środki do wprowadzania żądanej cząsteczki obejmują implantowane urządzenia dostarczające lek. [0587] 30 W innym aspekcie, farmaceutyczne preparaty odpowiednie do pozajelitowego podawania można sporządzać w postać roztworów wodnych, korzystnie w fizjologicznie zgodnych buforach takich jak roztwór Hanka, roztwór Ringera lub buforowana sól fizjologiczna. Wodne zawiesiny zwiększające 35 do lepkość karboksymetylocelulozy, zastrzyków zawiesiny, sorbitol mogą zawierać takie lub jak dekstran. substancje sól sodowa Odpowiednie lipofilowe rozpuszczalniki lub nośniki obejmują oleje tłuszczowe, takie jak olej sezamowy lub syntetyczne estry kwasów tłuszczowych, takie jak oleinian etylu, triglicerydy lub liposomy. Można również 173 stosować do dostarczania nielipidowe polikationowe polimery amin. Ewentualnie, zawiesina może również zawierać odpowiednie stabilizatory lub środki do zwiększania rozpuszczalności związków pozwalające na wytwarzanie wysoce stężonych roztworów. 5 [0588] Kompozycja farmaceutyczna do stosowania w podawaniu in vivo typowo musi być jałowa. Można tego dokonać przez filtrację przez sterylne membrany filtracyjne. Gdy kompozycję liofilizuje się, sterylizację liofilizacji 10 i tym sposobem można roztworzeniu. prowadzić Kompozycja przed do lub po pozajelitowego podawania może być przechowywana w postaci liofilizowanej lub w roztworze. Ponadto, pozajelitowe kompozycje ogólnie są umieszczane w pojemniku mającym sterylny otwór dostępowy, przykładowo, worku lub fiolce na dożylny roztwór mającej korek do przekłuwania igłą do podskórnych zastrzyków. 15 [0589] Po sporządzeniu kompozycji farmaceutycznej może ona być przechowywana w jałowych fiolkach jako roztwór, zawiesina, żel, emulsja, substancja stała lub odwodniony albo liofilizowany proszek. Takie postaci mogą być przechowywane w stanie gotowym do użycia lub w formie (np., liofilizowanej) wymagającej roztworzenia 20 przed podawaniem. [0590] Jeden z przykładów wykonania dotyczy zestawów do wytwarzania jednostki do jednodawkowego podawania. Zestawy mogą zawierać pierwszy pojemnik zawierający związek nakierowany AA i drugi 25 pojemnik wynalazku zawierający obejmuje również wodny preparat. zestawy Zakres zawierające niniejszego pojedyncze i wielokomorowe napełnione strzykawki. [0591] Przy zaburzenie z ssaków, angiogennym terapeutycznie 30 leczeniu skutecznej w tym składnikiem ilości ludzi, cierpiących zaburzenia, związek podaje nakierowany na się AA w lub farmaceutycznie dopuszczalną pochodną. Częstość dawkowania będzie zależna od farmakokinetycznych parametrów związku nakierowanego AA w użytej postaci. Typowo, kompozycję podaje się do uzyskania dawki osiągającej żądany efekt. Kompozycję można więc podawać jako pojedynczą dawkę lub jako wiele dawek (przy tym samym lub różnym 35 stężeniu/dawkowaniu) z czasem lub jako ciągły wlew. Drogi i częstość podawania kompozycji, jak też dawkowanie, mogą się różnić między pacjentami i można je łatwo ustalić stosując standardowe techniki. Rutynowo wykonuje się dalsze dostosowanie odpowiedniego 174 dawkowania. Odpowiednie dawkowania może opracować specjalista w tej dziedzinie, wykorzystując odpowiednie dane dawka-odpowiedź. [0592] Odpowiednie dostarczać 5 uzyskania czynny dawkowanie związek korzyści i (związki) terapeutycznej sposób w leczenia ilość i/lub pozwala dostatecznej profilaktycznej. dla Taką odpowiedź można monitorować, ustalając polepszony wynik kliniczny (np. zmniejszoną liczbę naczyń krwionośnych w docelowym obszarze, zmniejszone rozmiary lub objętość nowotworu) u leczonych pacjentów w porównaniu z nieleczonymi pacjentami. Typowo, odpowiednia dawka 10 jest ilością związku, która przy opisanym tutaj podawaniu jest w stanie sprzyjać reakcji przeciw angiogenezie, i/lub znajduje się co najmniej 10-50% powyżej poziomu podstawowego lub nieleczonego. [0593] W pewnych przykładach wykonania, najskuteczniejsza droga podawania i sposób leczenia dla kompozycji według wynalazku zależy 15 od ciężkości i przebiegu choroby, zdrowia pacjenta i reakcji na leczenie, oraz oceny lekarza prowadzącego leczenie. Odpowiednio, dawkowania kompozycji według wynalazku powinny być dopasowane do indywidualnego pacjenta. Skuteczna dawka związków mieści się w zakresie od około 0,1 ?g do około 40 mg na kilogram dziennie. 20 Związek nakierowany AA można podawać jako codzienny dożylny wlew od około 0,1 mg/kg ciężaru ciała do około 15 mg/kg ciężaru ciała. Odpowiednio, jeden z przykładów wykonania dotyczy dawki około 0,5 mg/kg ciężaru ciała. Inny przykład wykonania dotyczy dawki około 0,75 mg/kg ciężaru ciała. Inny przykład wykonania dotyczy dawki 25 około 1,0 mg/kg ciężaru ciała. Inny przykład wykonania dotyczy dawki około 2,5 mg/kg ciężaru ciała. Inny przykład wykonania dotyczy dawki około ciężaru ciała. Inny przykład wykonania dotyczy dawki około 10,0 mg/kg ciężaru ciała. Inny przykład wykonania dotyczy 30 dawki nakierowanego około AA 15,0 lub mg/kg ciężaru farmaceutycznie ciała. Dawki dopuszczalnej związku pochodnej powinno się podawać w odstępach od około raz dziennie do 2 razy na tydzień lub alternatywnie, od około raz na tydzień do raz na miesiąc. W jednym z przykładów wykonania, dawkę podaje się do uzyskania najwyższych stężeń w osoczu związku nakierowanego AA lub 35 jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej od około 0,002 mg/ml do 30 mg/ml. roztworu Można podawanych to uzyskać składników dzięki w jałowemu odpowiedniej wstrzyknięciu postaci (można stosować dowolną odpowiednią postać roztworu znaną specjalistom w 175 dziedzinie chemii). Pożądane poziomy we krwi można utrzymywać przez ciągły wlew związku nakierowanego AA, potwierdzane przez poziomy w osoczu mierzone zweryfikowaną metodą analityczną. [0594] 5 Jeden ze sposobów podawania związku nakierowanego AA pacjentowi obejmuje podawania koniugatu środka nakierowanego AAłącznika pacjentowi i dopuszczenie do wytworzenia kowalencyjnego związku z miejscem wiązania odpowiedniego przeciwciała in vivo. Część będącą przeciwciałem związku nakierowanego AA powstającego in 10 vivo można podawać pacjentowi przed, jednocześnie lub po podaniu koniugatu środek nakierowany-łącznik. Jak już stwierdzono, środek nakierowany AA może zawierać łącznik/reaktywne ugrupowanie lub miejsce wiązania przeciwciała może być dogodnie zmodyfikowane tak, aby kowalencyjnie Alternatywnie 15 krążeniu lub dodatkowo, pacjenta Przykładowo, wiązać po się ze przeciwciało immunizacji katalityczne środkiem może nakierowanym. być odpowiednim przeciwciała można obecne w immunogenem. generować przez immunizację reaktywnym związkiem pośrednim substratu sprzężonego z białkiem nośnikowym. Patrz RA. Lerner i C.F. Barbas III, Acta Chem. 20 Scand. (1996). przeciwciała katalityczne 50:672-678 można W szczególności, generować przez aldolazowe podawanie z hemocyjaniną z mięczaka Megathura crenulata związaną z diketonowym ugrupowaniem, jak opisano w P. Wirsching i in., Science 270:17751782 (1995) (z komentarzem o J. Wagnera i in., Science 270:17971800 (1995)). 25 [0595] Wynalazek dotyczy również sposobu wizualizacji lub lokalizacji Ang-2 lub celu przeciwangiogenetycznego (tj. receptora środka nakierowanego AA) w tkankach i komórkach. W jednym z przykładów wykonania, tkanki z biopsji można badać na obecność receptora środka nakierowanego AA. W innym przykładzie wykonania, 30 neowaskularyzację u pacjenta pacjentowi środka lub wykrywalny znacznik. można związku Stosowane zobrazować nakierowanego tutaj przez AA określenie podawanie zawierającego ?wykrywalny znacznik? odnosi się do dowolnej cząsteczki, którą można podawać in vivo i następnie wykrywać. Przykładowe wykrywalne znaczniki 35 obejmują radioznaczniki i cząsteczki fluorescencyjne. Przykładowe radionuklidy obejmują ind-111, technet-99, węgiel-11 i węgiel-13. Cząsteczki fluorescencyjne obejmują, bez ograniczeń, fluoresceinę, allofikocyjaninę, fikoerytrynę, rodaminę i czerwień Texas. 176 Terapie skojarzone [0596] Układ naczyniowy w nowotworze ogólnie przechodzi aktywną angiogenezę, co krwionośnych 5 naczynia powoduje ciągłe wspierających krwionośne naczyniowego tym, rosnący odróżniają że tworzenie nowotwór. się angiogenny od układ nowych Takie naczyń angiogenne dojrzałego naczyniowy układu eksprymuje unikalne śródbłonkowe znaczniki powierzchni komórki, obejmujące integrynę ?v?3 (Brooks, Cell 79:1157-1164 (1994); WO 95/14714, Int. Filing Date Nov. 22, 1994) i receptory czynników wzrostu 10 angiogennego (Mustonen i Alitalo, J. Cell Biol. 129:895-898 (1995); Lappi, Semin. Cancer Biol. 6279-288 (1995)). [0597] Wynalazek obejmuje również podawanie jednego lub wielu środków nakierowanych AA w połączeniu z jednym lub wieloma lekami onkologicznymi, każdym podawanym zgodnie z reżimem odpowiednim dla 15 tego leku. równocześnie Składniki lub terapii skojarzonej nierównocześnie. ?podawane równocześnie? zasadniczo jednoczesne i Stosowane ?równoczesne podawanie można tutaj podawać określenia podawanie? jednego obejmuje lub związków wielu nakierowanych AA i jednego innego leku onkologicznego. 20 [0598] Stosowane tutaj określenie ?nierównoczesne? podawanie obejmuje podawanie jednego lub wielu związków nakierowanych AA w różnych czasach, w dowolnym porządku, z nakładaniem się lub bez niego. Obejmuje to, choć nie wyłącznie, kolejne terapie (takie jak wstępne 25 leczenie, późniejsze leczenie lub zachodzące na inne leczenie) składnikami kombinacji, jak też sposoby, w których leki są podawane podawany naprzemiennie, długoterminowo, a lub inny w których (inne) jeden podawany składnik z jest przerwami. Składniki można podawać w tej samej lub w odrębnych kompozycjach, i tą samą lub różnymi drogami podawania. 30 [0599] Odpowiednie leki onkologiczne i połączenia, które można stosować wraz ze związkiem nakierowanym AA, wymieniono w tabelach 4-6. Tabela 4: Zatwierdzone leki onkologiczne i wskazania Nazwa ogólna Nazwa Wskazanie Firma handlowa Aldesleukina Proleukin Proleukin wskazany jest Chiron Corp 177 do leczenia dorosłych przerzutami raka nerkowych RCC) z komórek (przerzutowy i do dorosłych z leczenia przerzutami czerniaka. Alemtuzumab Campath Campath wskazany jest do Millennium leczenia ILEX przewlekłej limfocytowej białaczki Bkomórkowej (B-CLL) pacjentów, i Partners, LP u których leczono środkami alkilującymi, i u których nie zadziałała terapia fludarabiną. Alitretinoina Panretin Miejscowe skórnych leczenie u zmian pacjentów związanym z ze Ligand Pharmaceuticals AIDS mięsakiem Kaposiego. Allopurynol Zyloprim Pacjenci z białaczką, GlaxoSmithKline chłoniakiem i przerzutami litych guzów, którzy otrzymują terapię przeciwnowotworową powodującą poziomów w podwyższenie kwasu surowicy i moczowego moczu, i którzy nie mogą tolerować terapii doustnej. Palonosetron Aloxi Do leczenia mdłości. MGI Pharmaceuticals Altretamina Hexalen Jednośrodkowe leczenie paliatywne pacjentek uporczywym z lub nawracającym rakiem jajnika po terapii pierwszego rzutu opartej US Bioscience 178 na połączeniu cisplatyny i/lub środka alkilującego. Amifostyna Ethyol Dla ograniczenia skumulowanej US Bioscience nerkowej toksyczności związanej powtarzanym z podawaniem cisplatyny u pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika. Amifostyna Ethyol Zmniejsza toksyczność platyny przy niedrobnokomórkowym US Bioscience raku płuc. Amifostyna Ethyol Dla ograniczenia US Bioscience ponaświetlaniowej suchości w ustach przy raku głowy i szyi gdzie okno naświetlania obejmuje większą część przyusznic. Anastrozol Arimidex Wspomagające kobiet leczenie w AstraZeneca okresie pomenopauzalnym z wczesną postacią raka sutka nadekspresją z receptora hormonu. Anastrozol Arimidex Leczenie raka zaawansowanego sutka u kobiet w AstraZeneca Pharmaceuticals okresie pomenopauzalnym z postępem choroby po terapii tamoksyfenem. Anastrozol Arimidex Do leczenia rzutu pierwszego w kobiet pomenopauzalnym AstraZeneca Pharmaceuticals okresie lokalnie zaawansowanego przerzutowego lub raka sutka 179 z nadekspresją hormonu lub związku receptora o nieznanym z receptorem hormonu. Nelarabina Arranon Do leczenia ostrej GlaxoSmithKline limfoblastycznej białaczki T-komórkowej. Trójtlenek Trisenox arsenu Leczenie drugiego nawrotowej lub ostrej rzutu opornej Cell Therapeutic białaczki promielocytowej po leczeniu kwasem all-trans retynoinowym (ATRA) plus antracyklina. Asparaginaza Elspar Elspar wskazany jest w Merck & Co, Inc terapii pacjentów z ostrą limfocytową białaczką. Ten środek jest przydatny przede wszystkim połączeniu z w innymi środkami chemioterapeutycznymi indukcji remisji w choroby u dzieci. Bewacyzumab Avastin Do leczenia przerzutowego raka jelita grubego Genentech i odbytu. Kapsułki Targretin beksarotenu Do leczenia doustną kapsułką skórnych objawów skórnego chłoniaka komórkowego u opornych co jedną na Ligand Pharmaceuticals T- pacjentów najmniej wcześniejszą terapię ogólnoustrojową. Żel beksarotenu Targretin Do miejscowego leczenia skórnych objawów skórnego chłoniaka T-komórkowego u Ligand Pharmaceuticals 180 pacjentów opornych na co najmniej jedną wcześniejszą terapię ogólnoustrojową. Bleomycyna Blenoxane Środek paliatywny zwalczania do następujących nowotworów: Bristol-Myers Squibb rak płaskokomórkowy (głowy i szyi w tym ust, języka, migdałka, części nosogardzieli, ustnej zatok, warg, gardła, podniebienia, śluzówki policzka, dziąseł, nagłośni, skóry, gardła, prącia, macicy i pochwy. Chłoniaki (choroba Hodgkina, chłoniak nieziarniczy). Rak jąder (komórek zarodkowych, nabłoniak kosmówkowy i potworniakorak). Bleomycyna Blenoxane Środek stwardniający leczenia do złośliwego Bristol-Myers Squibb wysięku opłucnowego (MPE) i zapobiegania nawracającym wysiękiem opłucnowym. Busulfan dożylny Busulfex Stosować w połączeniu cyklofosfamidem sposób przed z jako przygotowania przeszczepem alogenicznychhematopoetycznych komórek prekursorowych przypadku w przewlekłej białaczki szpikowej. Orphan Inc. Medical, 181 Busulfan doustny Myleran Terapia paliatywna przypadku w GlaxoSmithKline przewlekłej białaczki szpikowej. Kalusteron Methosarb Syntetyczny leczenia androgen do na wrażliwych Pharmacia Upjohn Company androgen raków. Kapecytabina Xeloda Leczenie raka przerzutowego sutka opornego Roche na chemioterapię zawierającą paklitaksel i antracyklinę lub opornego na paklitaksel przypadku i którego w dalsza terapia antracykliną może być przeciwwskazana, np., u pacjentów, otrzymali którzy skumulowane dawki mg/m2 400 doksorubicyny lub równoważników doksorubicyny. Kapecytabina Xeloda Początkowa pacjentów raka terapia z Roche przerzutami jelita grubego i odbytu, gdy samo leczenie fluoropirymidyną korzystne. jest Skojarzona chemioterapia wykazała przeżywalność porównywalną do samego 5FU/LV. Przeżywalność ponad 5-FU/LV nie została wykazana przy monoterapii środkiem Xeloda. Kapecytabina Xeloda Leczenie w docetakselem połączeniu z pacjentów z przerzutami raka sutka po Roche & 182 nieudanej wcześniejszej chemioterapii obejmującej antracyklinę. Karboplatyna Paraplatin Paliatywne leczenie pacjentek z nawrotem raka Bristol-Myers Squibb jajników po wcześniejszej chemioterapii, pacjentek, w tym które poprzednio były leczone cisplatyną. Karboplatyna Paraplatin Początkowa chemioterapia zaawansowanego jajników w innymi raka połączeniu Bristol-Myers Squibb z zatwierdzonymi środkami chemioterapeutycznymi. Karmustyna BCNU, BiCNU Terapia paliatywna jako jednośrodkowa lub ustalona Bristol-Myers Squibb terapia skojarzona z innymi zatwierdzonymi środkami chemioterapeutycznymi w następujących wskazaniach: mózgu pnia nowotwory (glejak, mózgu, gwiaździak, i rdzeniak, wyściółczak, przerzutowe mózgu); choroba glejak nowotwory szpiczak mnogi; Hodgkina; i chłoniaki nieziarniste. Implant, karmustyna wafel z Do stosowania Giladel zabiegiem polifeprosanem do 20 pacjentów wraz z chirurgicznym przedłużania z życia u nawrotami glejaka wielopostaciowego kwalifikującego się do Guilford Pharmaceuticals Inc. 183 zabiegu. Celekoksyb Celebrex Zmniejszenie polipów liczby u pacjentów rzadkim Searle z genetycznym zaburzeniem rodzinnej gruczolakowatej polipozy. Cetuksymab Erbitux Do leczenia przerzutowego raka jelita grubego i odbytu z ekspresją EGFR. Chlorambucyl Leukeran Przewlekła limfocytowa GlaxoSmithKline białaczka (CLL) - terapia paliatywna. Chlorambucyl Leukeran Leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej lub GlaxoSmithKline niebolesnego chłoniaka nieziarniczego. Cynakalcet Sensipar Do leczenia wtórnej Amgen nadczynności przytarczyc Cisplatyna Platinol Przerzutowy jąder nowotwór - terapii w ustalonej skojarzonej innymi Bristol-Myers Squibb z zatwierdzonymi środkami chemioterapeutycznymi pacjentów z nowotworów przerzutami jąder, poddani u już odpowiednim którzy zostali procedurom chirurgicznym i/lub naświetlaniom. Ustalona terapia skojarzona składa się z Platinolu, Blenoxane i Velbam. Cisplatyna Platinol Przerzutowy nowotwór jajników - terapii skojarzonej innymi w ustalonej z zatwierdzonymi Bristol-Myers Squibb 184 środkami chemioterapeutycznymi Jajników - terapii skojarzonej innymi w ustalonej z zatwierdzonymi środkami chemioterapeutycznymi pacjentek z nowotworów których przerzutami jajników, zastosowano odpowiednie u już procedury chirurgiczne i/lub naświetlania. kombinacja Platinolu u Ustalona składa i się z Adriamycyny. Platinol, jako jednośrodkowy, wskazany jest jako druga terapia u pacjentek z przerzutami nowotworów opornych jajników na chemioterapię, standardową u których nie zastosowano uprzednio terapii Platinolem. Cisplatyna Platinol Rak przejściowokomórkowy pęcherza, który nie jest już podatny na Bristol-Myers Squibb lokalne leczenie takie jak zabieg chirurgiczny i/lub radioterapia. Kladrybina Leustatin, Leczenie aktywnej R.W. Johnson 2- CdA białaczki Pharmaceutical włochatokomórkowej. Research Institute Klofarabina Clolar Leczenie ostrej białaczki Genzyme limfoblastycznej Cyklofosfamid Cytoxan, Leczenie jajników, sutka, Bristol-Myers 185 Neosar pęcherza i przewlekłej Squibb białaczki limfocytowej. Cytarabina DepoCyt liposomowa Leczenie ostrej białaczki Pharmacia szpikowej. Cytarabina Cytosar-U Upjohn Company Dooponowa terapia limfoidalnego zapalenia Skye Pharmaceuticals opon mózgowych. Dakarbazyna DTIC-Dome Leczenie czerniaka i Bayer białaczek Merck chłoniaka Hodgkina. Daktynomycyna, Cosmegan aktynomycyna D Darbepoetyna Leczenie dziecięcych. Aranesp alfa Leczenie anemii związanej z Amgen, Inc. przewlekłą niewydolnością nerek. Darbepoetyna Aranesp alfa Aranesp jest wskazany do leczenia anemii Amgen, Inc. u pacjentów z nieszpikowymi nowotworami, u anemia spowodowana jest efektem których jednocześnie podawanej chemioterapii. Daunorubicyna Danuoksome liposomowa Cytotoksyczna terapia pierwszego Nexstar, Inc. rzutu zaawansowanego, związanego z HIV mięsaka Kaposiego. Daunorubicyna, Daunorubici Białaczka/szpikowa/ daunomycyna n monocytowa/ Bedford Labs' erytroidalna dorosłych/indukcja remisji w limfocytowej ostrej białaczce dzieci i dorosłych. Daunorubicyna, daunomycyna Cerubidine W połączeniu z zatwierdzonymi przeciwnowotworowymi lekami do indukcji & Wyeth Ayerst 186 remisji ostrej limfocytowej białaczki u dorosłych. Danileukina Ontak dyftytoks Leczenie pacjentów uporczywym z Seragen, Inc. lub nawracającym skórnym chłoniakiem T-komórkowym, których rakowe eksprymują komórki składnik CD25 receptora IL-2. Deksrazoksan Zinecard Zapobieganie Pharmacia kardiomiopatii z związanej & Upjohn Company podawaniem doksorubicyny. Deksrazoksan Zinecard Stosowany do ograniczenia Pharmacia liczby Upjohn Company przypadków oraz ciężkości kardiomiopatii związanej z podawaniem doksorubicyny u kobiet z przerzutami raka które sutka, otrzymały skumulowaną dawkę doksorubicyny 300 mg/m2 i które będą wciąż otrzymywały terapię doksorubicynową utrzymania dla kontroli nowotworu. Docetaksel Taxotere Leczenie lokalnie lub u na rakiem których postępu podczas z zaawansowanym przerzutowym sutka, do pacjentów terapii doszło choroby opartej antracyklinie lub doszło do nawrotu podczas terapii wspomagającej Aventis Pharmaceutical & 187 opartej na antracyklinie. Docetaksel Taxotere Do leczenia lokalnie zaawansowanego lub Aventis Pharmaceutical przerzutowego raka sutka, w przypadku którego doszło do postępu choroby podczas opartej na antracyklinie terapii lub nawrotu podczas wspomagającej terapii opartej na antracyklinie. Docetaksel Taxotere W przypadku lokalnie zaawansowanego lub Aventis Pharmaceutical przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuc po nieudanej wcześniejszej chemioterapii opartej na platynie. Docetaksel Taxotere Aventis Pharmaceutical Docetaksel Taxotere Stosowany w połączeniu z Aventis cisplatyną Pharmaceutical do leczenia pacjentów z nieoperacyjnym, lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuc, u których nie zastosowano uprzednio chemioterapii w związku z tym stanem. Doksorubicyna dożylne Antybiotyk, środek zastrzyki przeciwnowotworowy. Pharmacia Upjohn Company Adriamycin PFS Doksorubicyna Doxil Leczenie związanego z Sequus & 188 liposomowa AIDS mięsaka Kaposiego u Pharmaceuticals pacjentów , Inc. która z chorobą, postępowała poprzedniej przy skojarzonej chemioterapii pacjentów, lub u którzy nie tolerują takiej terapii. Doksorubicyna Doxil liposomowa Leczenie przerzutowego raka Sequus nabłonkowego jajników pacjentek u chorobą, Pharmaceuticals , Inc. która z jest oporna na leczenie oparte na paklitakselu i platynie. Propionian Dromostanol Syntetyczny dromostanolonu one stosowania androgen we do Eli Lilly wrażliwych na androgen rakach. Roztwór Elliott's B Rozcieńczalnik Solution dooponowego podawania metotreksatu Elliotta B do sodu cytarabiny Orphan Medical, Inc. i do zapobiegania lub leczenia białaczki opon lub limfocytowego chłoniaka. Epoetyna Epogen alfa/beta Erlotynib Epogen wskazany jest do Amgen, Inc. leczenia anemii. Tarceva Do leczenia zaawansowanego OSI Pharmaceuticals przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuc. Estramustyna Emcyt Łagodzenie raka stercza. Pharmacia Upjohn Company Fosforan etopozydu Etopophos Leczenie opornych leczenie jąder, innymi na nowotworów w połączeniu z zatwierdzonymi Bristol-Myers Squibb & 189 środkami chemioterapeutycznymi. Fosforan Etopophos etopozydu Leczenie Bristol-Myers drobnokomórkowego płuc, jako rzutu, w raka pierwszego połączeniu innymi Squibb z zatwierdzonymi środkami chemioterapeutycznymi. Fosforan Etopophos etopozydu Leczenie opornych na leczenie nowotworów jąder i drobnokomórkowego Bristol-Myers Squibb raka płuc. Etopozyd, VP-16 Vepesid Oporne na nowotwory leczenie - w skojarzonej terapii jąder Bristol-Myers z innymi Squibb zatwierdzonymi środkami chemioterapeutycznymi pacjentów z opornymi leczenie u na nowotworami jąder, u których zastosowano już odpowiednie leczenie chirurgiczne, chemioterapię i naświetlania. Etopozyd, VP-16 VePesid W połączeniu z zatwierdzonymi innymi środkami Bristol-Myers Squibb chemioterapeutycznymi jako rzutu leczenie u pierwszego pacjentów drobnokomórkowym z rakiem płuc. Etopozyd, VP-16 Vepesid W połączeniu zatwierdzonymi z innymi środkami chemioterapeutycznymi Bristol-Myers Squibb 190 jako leczenie rzutu u pierwszego pacjentów drobnokomórkowym z rakiem płuc. Egzemestan Aromasin Leczenie raka sutka okresie u zaawansowanego u kobiet w Pharmacia & Upjohn Company pomenopauzalnym, których postępu doszło do choroby po terapii tamoksyfenem. Filgrastim Neupogen Neupogen wskazany jest do skracania czasu odtworzenia czasu po do neutrofili trwania Amgen, Inc. i gorączki, indukcyjnej lub konsolidacyjnej chemioterapii białaczki ostrej szpikowej u dorosłych. Floksurydyna FUDR (dotętnicza) Analog FUDR 5-flurouracylu. zatwierdzono nakierowanego przerzutów do zastosowaniem Roche do leczenia wątroby wlewu z do tętnicy wątrobowej. Fludarabina Fludara Paliatywne pacjentów leczenie z Berlex Laboratories B-komórkową białaczką limfocytową Inc. (CLL), którzy nie reagują lub u których doszło do postępu choroby podczas leczenia w reżimie z co najmniej standardowym jednym środkiem alkilującym. Fluorouracyl, FU 5- Adrucil Przedłuża przeżycie połączeniu z leukoworyną w ICN Puerto Rico 191 Fulwestrant Faslodex Leczenie przerzutowego IPR raka sutka z nadekspresją receptora hormonu kobiet w okresie pomenopauzalnym postępem u z choroby po terapii antyestrogenowej. Gemcytabina Gemzar Leczenie pacjentów lokalnie Eli Lilly zaawansowanym (nieoperacyjnym II z lub stadium III) lub przerzutowym (stadium IV) gruczolakoraka trzustki. Wskazany do leczenia pierwszego rzutu pacjentów i dla poprzednio leczonych w reżimie zawierającym 5- fluorouracyl. Gemcytabina Gemzar Do stosowania połączeniu do z Eli Lilly cisplatyną leczenia rzutu w pierwszego pacjentów z nieoperacyjnym, lokalnie zaawansowanym (stadium IIIA lub IIIB) lub przerzutowym (stadium IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Gemtuzumab ozogamicyna Mylotarg Leczenie ostrej białaczki szpikowej z pacjentów w CD33 u pierwszym nawrocie, którzy mają 60 lub więcej lat i którzy nie są uważani kandydatów cytotoksycznej za do Wyeth Ayerst 192 chemioterapii. Octan gosereliny implant Paliatywne leczenie Zoladex zaawansowanego raka sutka AstraZeneca Pharmaceuticals u kobiet w okresie przedi okołomenopauzalnym. Octan gosereliny Zoladex Stosowany do leczenia AstraZeneca raka stercza. Hydroksymocznik Hydrea Pharmaceuticals Zmniejszone Bristol-Myers zapotrzebowanie transfuzje na przy Squibb anemii sierpowatej. Ibritumomab Zevalin tiuksetan Leczenie pacjentów nawrotem lub opornym niskim z IDEC o Pharmaceuticals stopniu złośliwości, Corp. grudkowym lub chłoniakiem nieziarnistym transformowanych limfocytów pacjentów B, z w tym opornym rituksymab na grudkowym chłoniakiem nieziarnistym. Idarubicyna Idamycin Do stosowania połączeniu z w innymi zatwierdzonymi Adria Laboratories lekami przeciwbiałaczkowymi do leczenia ostrej białaczki szpikowej (AML) u dorosłych. Idarubicyna Idamycin W połączeniu zatwierdzonymi z innymi Pharmacia lekami Upjohn Company przeciwbiałaczkowymi leczenia do ostrej nielimfocytowej białaczki u dorosłych. Ifosfamid IFEX Chemioterapia trzeciej Bristol-Myers & 193 linii raka komórek zarodkowych jąder Squibb do stosowania w połączeniu z pewnymi innymi zatwierdzonymi środkami przeciwnowotworowymi. Mesylan Gleevec imatynibu Początkowa terapia przewlekłej Novartis białaczki szpikowej. Mesylan Gleevac imatynibu Leczenie lub przerzutowych Novartis nieoperacyjnych złośliwych nowotworów podścieliskowych układu pokarmowego. Mesylan Gleevec imatynibu Początkowe leczenie świeżo Novartis zdiagnozowanej przewlekłej białaczki szpikowej Ph+ (CML). Interferon alfa- Roferon-A 2a Leczenie przewlekłego zapalenia wątroby typu C, Hoffmann-La Roche Inc. białaczki włochatokomórkowej i związanego z AIDS mięsaka Kaposiego u dorosłych pacjentów i w przewlekłej fazie, pacjentów przewlekłą białaczką szpikową (CML) chromosomem (Ph), z z Filadelfia którzy minimalnie leczeni pierwszym roku są (w od diagnozy). Interferon 2b alfa- Intron A Rekombinowany interferon alfa-2b zastrzyków do wskazany jest jako środek wspomagający chirurgiczne Schering Corp. 194 leczenie wieku u pacjentów 18 starszych lat ze czerniakiem, chorują, w lub złośliwym którzy lecz są nie wysoce zagrożeni ogólnoustrojowym nawrotem w okresie 56 operacji. od Rekombinowany interferon alfa-2b zastrzyków do dni wskazany początkowego do jest leczenia klinicznie agresywnego grudkowego chłoniaka nieziarnistego połączeniu z w zawierającą antracyklinę skojarzoną chemioterapią u pacjentów w wieku 18 starszych. lat lub Rekombinowany interferon alfa-2b do zastrzyków, wskazany jest do leczenia zmian w u miejscu wybranych pacjentów w wieku 18 lat lub starszych kłykcinami z kończystymi obejmującymi zewnętrzne powierzchnie obszarów genitalnych i przyodbytowych. Rekombinowany alfa-2b do interferon zastrzyków, wskazany jest do leczenia pacjentów w wieku 18 lat lub starszych z białaczką włochatokomórkową. 195 Rekombinowany interferon alfa-2b zastrzyków do wskazany jest do leczenia wybranych wieku pacjentów 18 lat w lub starszych ze związanym z AIDS mięsakiem Kaposiego. Prawdopodobieństwo reakcji na terapię Intronem A jest większe u pacjentów bez ogólnoustrojowych objawów, którzy ograniczone mają powiększenie węzłów chłonnych i którzy mają względnie nienaruszony układ odpornościowy, wskazuje na łączna co liczba komórek CD4. Irynotekan Camptosar Leczenie pacjentów przerzutami okrężnicy z raka lub odbytu, Pharmacia Upjohn Company u których doszło do nawrotu lub postępu choroby po terapii opartej na 5-FU. Letrozol Femara Leczenie pierwszego rzutu kobiet w okresie pomenopauzalnym lokalnie lub z zaawansowanym przerzutowym sutka Novartis z receptora rakiem nadekspresją hormonu nieznanym lub związku o z receptorem hormonu. Letrozol Femara Stosowany kobiet do w leczenia okresie Novartis & 196 pomenopauzalnym wczesnym z stadium raka sutka. Leukoworyna Wellcovorin Leukoworyna wapniowa , wskazana Leucovorin stosowania w połączeniu z jest do 5-fluorouracylem przedłużania Immunex Corporation do przeżycia paliatywnym w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego i odbytu. Leukoworyna Leucovorin W połączeniu z fluorouracylem przedłużania do przeżycia paliatywnym Lederle laboratories w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego i leczenie w odbytu. Lewamisol Ergamisol Wspomagające połączeniu z 5- chirurgicznej resekcji z Research po fluorouracylem pacjentów Janssen Foundation u rakiem okrężnicy w stadium C wg skali Dukesa. Lomustyna, CCNU CeeNu Środek alkilujący stosowany raka mózgu do leczenia i Bristol-Myers Squibb chłoniaka nieziarniczego. Mekloretamina, Mustargen iperyt azotowy Octan megestrolu Iperyt azotowy stosowany Merck w leczeniu chłoniaka. Megace Syntetyczny stosowany wrażliwych progesteron do na leczenia Bristol-Myers Squibb estrogen raków. Melfalan, L-PAM Alkeran Ogólnoustrojowe podawanie GlaxoSmithKline 197 do paliatywnego pacjentów ze mnogim, leczenia szpiczakiem dla których terapia doustna nie jest odpowiednia. Merkaptopuryna, Purinethol 6-MP Purinethol do wskazany indukcji terapii jest remisji GlaxoSmithKline i podtrzymującej ostrej limfatycznej białaczki. Mesna Mesnex Zapobieganie indukowanemu przez ifosfamid krwotocznemu Asta Medica zapaleniu pęcherza. Metotreksat Methotrexat Stosuje e raka sutka, głowy i szyi, płuc, się do krwi, leczenia kości Laderle Laboratories i limfy, oraz nowotworów w macicy. Metoksalen Uvadex Uvadex jest zastosowania z do Therakos systemem UVAR Photopheresis System w paliatywnym leczeniu objawów skórnych skórnego chłoniaka (CTCL), T-komórkowego który jest niewrażliwy na inne formy leczenia. Mitromycyna C Mitozytrex Terapia rozsianego groczolakoraka lub żołądka trzustki w sprawdzonych kombinacjach z innymi zatwierdzonymi środkami chemioterapeutycznymi i jako paliatywne leczenie, gdy inne terapie zawiodą. Supergen 198 Mitotan Lysodren Stosowany do leczenia raków nadnerczy. Mitoksantron Novantrone Do Squibb stosowania w kortykosteroidami początkowa Corporation jako chemioterapia leczenia bólem Immunex z połączeniu do Bristol-Myers pacjentów związanym z z zaawansowanym, opornym na hormon rakiem stercza. Mitoksantron Novantrone Do stosowania z zatwierdzonymi lekami początkowej ostrej innymi w Laderle Laboratories terapii nielimfocytowej białaczki (ANLL) u dorosłych. Fenpropionian Durabolin- Wskazany w nandrolonu 509 leczeniu do Organon łagodzenia nieoperacyjnego przerzutowego u kobiet raka w sutka okresie pomenopauzalnym. Nofetumomab Verluma Verluma jest Fab fragmentem monoklonalnego przeciwciała związanym 99m Tc. z Verluma Boehringer Ingelheim Pharma KG (poprzednio identyfikuje zaawansowane Karl stadium Dr. GmbH) choroby u pacjentów Thomae z drobnokomórkowym rakiem płuc (SCLC). Oprelwekina Neumega Neumega wskazana jest do Genetics zapobiegania Institute, Inc. ostrej trombocytopenii i zmniejszania zapotrzebowania na transfuzję po płytek 199 chemioterapii mielosupresyjnej u dorosłych z pacjentów nieszpikowymi nowotworami, wysoce którzy zagrożeni są ostrą trombocytopenią. Oksaliplatyna Eloksatin Stosowany w połączeniu z Sanofi wlewami 5-FU/LV, wskazany Synthelabo jest do pacjentów raka leczenia z przerzutami okrężnicy lub odbytu, u których doszło do nawrotu choroby z postępu podczas miesięcy terapii lub od ukończenia pierwszego połączeniem 6 rzutu zastrzyków 5-FU/LV i irynotekanu. Paklitaksel Paxene Leczenie zaawansowanego, Baker Norton związanego z AIDS mięsaka Pharmaceuticals Kaposiego , Inc. po chemioterapii rzutu lub nieudanej pierwszego późniejszej chemioterapii ogólnoustrojowej. Paklitaksel Taxol Leczenie pacjentek z przerzutami raka jajników po nieudanej chemioterapii rzutu lub pierwszego późniejszej chemioterapii ogólnoustrojowej. Leczenie raka nieudanej chemioterapii sutka po skojarzonej choroby przerzutowej lub nawrocie Bristol-Myers Squibb 200 w czasie 6 miesięcy od wspomagającej chemioterapii. Wcześniejsza terapia powinna obejmować antracyklinę, jeśli ma nie klinicznych przeciwwskazań. sposób Nowy dawkowania dla pacjentek, u których nie zadziałała początkowa lub późniejsza chemioterapia przerzutowego raka jajników. Terapia drugiego rzutu związanego z AIDS mięsaka Kaposiego. Do terapii rzutu pierwszego w leczeniu zaawansowanego jajników w raka połączeniu z cisplatyną. Do stosowania w połączeniu cisplatyną, do pierwszego z leczenia rzutu niedrobnokomórkowego raka płuc u pacjentów, którzy nie są kandydatami potencjalnie zabiegu i/lub do leczącego chirurgicznego radioterapii. wspomagającego Do leczenia raka sutka z przerzutami do węzłów podawany po chłonnych standardowej terapii skojarzonej obejmującej doksorubicynę. Terapia 201 pierwszego jajnika rzutu z raka 3-godzinnym wlewem. Pamidronat Aredia Leczenie osteolitycznych Novartis przerzutów do kości raka sutka w połączeniu standardową ze terapią przeciwnowotworową. Pegademaza Adagen Enzymatyczna terapia (Pegademase substytucyjna Bovine) pacjentów Enzon dla z ciężkim połączonym niedoborem odporności w wyniku niedoboru deaminazy adenozynowej. Pegaspargaza Oncaspar PEG-asparaginaza stosowana Enzon, Inc. w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej. Pegfilgrastym Neulasta Neulasta wskazana jest do zmniejszania częstości występowania infekcji, objawiającej Amgen, Inc. się neutropenią z gorączką, u pacjentów z nie- szpikowymi nowotworami otrzymujących przeciwnowotworowe mielosupresyjne z klinicznie częstością leki związane istotną występowania neutropenii z gorączką. Pemetreksed Alimta Leczenie złośliwego Eli Lilly międzybłoniaka opłucnej Pentostatyna Nipent Jednośrodkowe dorosłych leczenie pacjentów z oporną na interferon alfa Parke-Davis Pharmaceutical Co. 202 białaczką włochatokomórkową. Pipobroman Vercyte Stosowany w leczeniu raka Abbott Labs jelita grubego. Plikamycyna, Mithracin mitramycyna Porfimer sodu Stosowany w leczeniu raka Pfizer Labs jąder. Photofrin Do stosowania fotodynamicznej (PDT) do w terapii paliatywnego stosowania u pacjentów z zupełnie blokującym rakiem przełyku pacjentów z lub częściowo blokującym rakiem przełyku, którzy nie mogą być zadowalająco terapią Do leczeni laserem ND-YAG. stosowania fotodynamicznej w terapii do leczenia mikroinwazyjnego wewnątrzoskrzelowego niedrobnokomórkowego raka płuc u pacjentów, których dla zabieg chirurgiczny i radioterapia nie są wskazane. Do stosowania w fotodynamicznej (PDT) do blokady objawów zmniejszania i u zupełnie terapii łagodzenia pacjentów lub z częściowo blokującym wewnątrzoskrzelowym niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC). QLT Phototherapeuti cs Inc. 203 Prokarbazyna Matulane Jeden ze składników reżimu terapii Sigma Tau Pharms skojarzonej MOPP. Rasburykaza Elitek Elitek wskazany początkowego poziomów w do regulowania kwasu osoczu jest moczowego u Synthelabo, Inc. pacjentów z dziecięcych Sanofi- białaczką, chłoniakiem i przerzutami litych guzów, którzy otrzymują terapię przeciwnowotworową mającą powodować i lizę nowotworu związane z podniesienie tym poziomu kwasu moczowego w osoczu. Rituksymab Rituxan Stosowany w leczeniu Genentech, Inc. chłoniaka nieziarniczego. Sargramostym Prokine GM-CSF stosowany leczeniu w Immunex Corp. chłoniaka nieziarniczego, białaczki Hodgkina i ostrej limfoblastycznej białaczki. Sorafenib Nexavar Leczenie raka komórek Bayer/Onyx nerkowych. Streptozocyna Slerosol Środek Pharmacia przeciwnowotworowy. Talk Zanosar Upjohn Company Do zapobiegania nawrotowi Bryan złośliwego & wysięku opłucnowego u pacjentów z objawami. Tamoksyfen Nolvadex Jako jednośrodkowy opóźniania sutka nawrotu do raka po całkowitej mastektomii i limfadenektomii pachowej AstraZeneca Pharmaceuticals 204 u kobiet w okresie pomenopauzalnym z rakiem sutka (T1-3, N1, M0). Do stosowania okresie u kobiet w premenopauzalnym z przerzutami raka sutka jako alternatywa wycięcia jajnika lub jajnika. naświetlania Do stosowania wspomagającego w terapii u kobiet z rakiem sutka bez przerzutów pachowych do węzłów chłonnych. Przerzutowy raka sutka u mężczyzn. Temozolomid Temodar Do leczenia dorosłych pacjentów z opornym leczenie Scherine anaplastycznym gwiaździakiem, pacjentów tj., przy nawrocie choroby na pierwszym z postępem na leczeniu obejmującym podawanie nitrozomocznika i prokarbazyny. Tenipozyd, VM-26 Vumon W połączeniu zatwierdzonymi z innymi środkami przeciwnowotworowymi indukcyjnej pacjentów leczenie Squibb do terapii z Bristol-Myers u oporną na ostrą limfoblastyczną białaczką dzieci (ALL). Testolakton Tioguanine Stosowany w leczeniu raka Bristol-Myers sutka. Tioguanina, 6-TG Teslac Squibb Antymetabolit stosowany w GlaxoSmithKline leczeniu ostrej białaczki 205 szpikowej, przewlekłej białaczki szpikowej, przewlekłej białaczki limfocytowej. Tiotepa Tioplex Tiotepa jest środkiem cytotoksycznym Corporation polifunkcyjnym, związanym chemicznie i farmakologicznie z iperytem azotowym. Tiotepę wypróbowywano z różnymi wynikami w łagodzeniu wielu nowotworowych. chorób Jednakże, większość spójnych wyników uzyskano dla następujących nowotworów: 1. Groczolakoraka sutka 2. Groczolakoraka jajników. 3. śródjamowego Zwalczania wysięku rozproszonych po lub zlokalizowanych nowotworowych różnych chorobach jam surowiczej. błony 4. Do leczenia powierzchniowego raka brodawczakowatego pęcherza moczowego. Chociaż obecnie w znacznej mierze zastąpiona innymi terapiami, tiotepa była skuteczna przeciwko innym chłoniakom, mięsak Immunex takim limfatyczny choroba Hodgkina. jak i 206 Topotekan Hycamtin Leczenie pacjentów z GlaxoSmithKline przerzutami raka jajników po nieudanej początkowej lub późniejszej chemioterapii. Leczenie wrażliwego leczenie na drobnokomórkowego płuc po raka nieudanej chemioterapii pierwszego rzutu. Toremifen Fareston Leczenie raka zaawansowanego sutka u kobiet Chiron Corp. w okresie pomenopauzalnym. Tozytumomab Bexxar Przyspieszone Corixa zatwierdzenie (nie ustalono Corporation korzyści klinicznych). Leczenie pacjentów z grudkowym chłoniakiem nieziarnistym z CD20, z transformacją i bez niej, których choroba jest oporna na rituksymab i w której doszło do nawrotu po chemioterapii. Trastuzumab Herceptin Herceptin jako jednośrodkowy jest wskazany do pacjentów raka z przerzutami sutka, nowotwory leczenia których nadeksprymują białko HER2 i u których zastosowano wiele jeden lub reżimów chemioterapii skierowanych tej przeciwko chorobie Genentech, Inc. 207 przerzutowej. Herceptin w połączeniu z paklitakselem wskazany jest leczenia do pacjentów z przerzutami raka sutka z nadekspresją białka HER2 i u których nie zastosowano chemioterapii skierowanej przeciwko tej chorobie przerzutowej. Tretynoina, ATRA Vesanoid Indukcja remisji pacjentów z Roche ostrą promielocytową (APL) u białaczką opornych lub niezdolnych do tolerowania opartych na antracyklinie cytotoksycznych reżimów chemioterapii. Iperyt uracylowy Uracil Stosowany w leczeniu Mustard przewlekłej białaczki kapsułki szpikowej, chłoniaka nieziarniczego Roberts Labs i przewlekłej białaczki limfocytowej. Walrubicyna Valstar Do dopęcherzowej terapii opornego na BCG raka in situ (CIS) moczowego u pęcherza pacjentów, dla których natychmiastowa cystektomia związana byłaby z niedopuszczalną zachorowalnością śmiertelnością. lub Anthra ? Medeva 208 Winblastyna Velban Alkaloid barwinka stosowany w Eli Lilly leczeniu wielu typów raka. Winkrystyna Oncovin Alkaloid barwinka stosowany w Eli Lilly leczeniu wielu typów raka. Winorelbina Navelbine Jednośrodkowo połączeniu do lub z GlaxoSmithKline cisplatyną leczenia rzutu w pierwszego ambulatoryjnych pacjentów z nieoperacyjnym, zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC). Winorelbina Navelbine Navelbine jako lek lub wskazany w jest GlaxoSmithKline jednośrodkowy połączeniu cisplatyną do z leczenia pierwszego rzutu ambulatoryjnych pacjentów z nie nadającym wycięcia, się do zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc pacjentów (NSCLC). z U NSCLC w stadium IV. Navelbine wskazany jest jako lek lub w jednośrodkowy połączeniu W z stadium cisplatyną. III NSCLC, Navelbine wskazany jest w połączeniu z cisplatyną. Zoledronat Zometa Stosowany pacjentów mnogim i w ze leczeniu szpiczakiem pacjentów udokumentowanymi z Novartis 209 przerzutami litych do kości z nowotworów, w powiązaniu ze standardową terapią przeciwnowotworową. Powinno dojść do postępu raka stercza po leczeniu co najmniej jedną terapią hormonalną. Tabela 5: Zaawansowane przeciwangiogenne związki w badaniach klinicznych Produkt Mechanizm działania Faza Firma badań sprzedająca kliniczny ch Sorafenib Hamuje VEGFR2, VEGFR3, kinazę Raf i PDGFRa Przed Bayer/Onyx rejestrac ją Sutent Hamuje VEGFR1, VEGFR2, Przed Pfizer VEGFR3, PDGFR, CSF-1, Fit-3 i C-Kit Thalomid rejestrac ją Przeciwangiogenny związek o III Celgene III Celgene III Novartis/Scheri nieznanym mechanizmie działania Revlimid Przeciwangiogenny związek o nieznanym mechanizmie działania Vatalanib Hamuje VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFR i C-Kit ng ZD-6474 Hamuje VEGFR2 i EGFR III AstraZeneca Neovastat Ciekły ekstrakt z chrząstki III AEterna II GlaxoSmithKline rekina blokujący hamujący MMP-1, VEGFR2 i MMP-9 i VEGFR2 i MMP-12 GSK-786024 Hamuje VEGFR1, 210 VEGFR3 AEE-788 Hamuje EGFR, HER2 i VEGFR AG-13736 Hamuje VEGFR1, II Novartis i II Pfizer VEGFR2, II Amgen II AstraZeneca II Boehringer VEGFR2 PDGF AMG706 Hamuje VEGFR1, VEGFR3, PDGFR, Ret i C-Kit AZD-2171 Hamuje EGFR1, VEGFR2, VEGFR3 i EGFR BIBF-1120 Hamuje VEGFR, FGFR i PDGFR Ingelheim CP-547,632 Hamuje VEGFR1 i VEGFR2 II Pfizer/OSI Pharma Midostaurin Hamuje kinazę FLT3, VEGFR2 II Novartis i różne kinazy PKC SU-6668 Hamuje VEGFR1, PDGF i FGFR II Pfizer/Taiho CDP-791 Hamuje VEFR2 II UCB/Imclone Systems PI-88 Hamuje heparynazę, wiąże II Progen II Procyon się z VEGF, FGF1, FGF2 i stymuluje uwalnianie TFP1 PCK-3145 Wiąże się lamininy reguluje z receptorem i w VEGFR2 dół i Biopharma ekspresję MMP9 Atiprimod Hamuje sekrecję IL6 i VEGF II Callisto Pharmaceuticals A6 Ośmioaminokwasowy, pochodzący z II uPA peptyd Angstrom Pharmaceuticals hamujący aktywność uPAR Angiostatyna Peptydowy inhibitor angiostatynowy fragmentem II będący Alchemgen Therapeutics czynnika krzepnięcia plazminogenu Cilengitide Cykliczny peptyd antagonistą będący II Merck II Alchemgen alfa-v integryny Enodstatyna Fragment kolagenu XVIII 211 oparty na peptydowym Therapeutics inhibitorze angiogenezy rPF4 Rekombinowana postać II czynnika płytkowego 4 Repligen Clinical Partners Vitaxin Antagonista, przeciwciało II MedImmune II Biogen skierowane przeciwko alfav-beta-3 integrynom Volociximab Antagonista, przeciwciało skierowane przeciwko alfa- Idec/Białko v-beta-3 integrynom Design Labs 2- Metabolit estrogenu metoksyestradio II EntreMed hamujący translację HIF1a II Ariad l AP-23573 Hamuje mTOR Pharmaceuticals Rakatinib TKI hamujący EGFR II Pfizer Actimid Pochodna Thalomidu II Celgene Prolek Środek destabilizujący II Oxigene Combretastatin tubulinę przeciw II Medigene II Eli Lilly II ChemGenex A4 Endo Tag 1 Środek neowaskularyzacji, układ paklitakselu zamkniętego w dodatnio naładowanych liposomach Enzastaurin Inhibitor białkowej kinazy C-beta Ceflatonin Indukuje apoptozę Pharmaceuticals Silipide Kompleks silibiny i II Indena na II Introgen fosfatydylocholiny INGN-241 Terapia genowa oparta genie mda-7 kudującym IL-24 OSI-461 Hamuje fosfodiesterazę cGMP Therapeutics II OSI Pharmaceuticals Patupilone Nietaksanowy środek II Novartis 212 stabilizujący mikrotubule Squalamine Blokuje wiele angiogennych II Genaera II Pfizer II NCI II Pfizer czynników Tacedinaline Cytostatyczny inhibitor deacetylowania histonu UCN-01 Inhibitor kinaz serynowo- treoninowych, w tym białkowej kinazy C UK-356202 Podobny do urokinazy aktywator plazminogenu Tabela 6: Terapie skojarzone do stosowania w onkologii ABVD doksorubicyna, bleomycyna, winblastyna i dakarbazyna AC doksorubicyna i cyklofosfamid BEP bleomycyna, etopozyd i cisplatyna CAF cyklofosfamid, doksorubicyna i 5-fluorouracyl (5FU) CAV cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna Karboplatyna- karboplatyna i etopozyd etopozyd ChlVPP chlorambucyl, winblastyna, prokarbazyna i prednizolon CHOP cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizolon CHOP-R cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon i rituksymab CMF cyklofosfamid, metotreksat i 5FU CVAMP cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i metyloprednizolon De Gramont 5FU i leukoworyna DHAP deksametazon, cytarabina i cisplatyna DAHP-R deksametazon, cytarabina, cisplatyna i rituksymab doksorubicyna- doksorubicyna i ifosfamid Ifosfamid EC epirubicyna i cyklofosfamid ECF epirubicyna, cyklofosfamid i 5FU ECMF epirubicyna, cyklofosfamid, metotreksat i 5FU 213 EEX epirubicyna, oksaliplatyna i kapecytabina ECX epirubicyna, cisplatyna i kapecytabina ESHAP etopozyd, metylo-prednizolon, cytarabina i cisplatyna FEC 5FU, epirubicyna i cyklofosfamid Gemkarbo gemcytabina i karboplatyna gemcytabina- gemcytabina i cisplatyna cisplatyna Irinotecan-De irynotekan, 5FU i leukoworyna Gramont MIC mitomycyna, ifosfamid i cisplatyna MM metotreksat i mitoksantron MMM metotreksat, mitomycyna i mitoksantron MVP mitomycyna, winblastyna i cisplatyna FOLFOX 5FU, oksaliplatyna i leukoworyna FOLFIRI 5FU, leukoworyna i irynotekan paklitaksel- paklitaksel i karboplatyna karboplatyna PmitCebo prednizolon, mitoksantron, cyklofosfamid, etopozyd, bleomycyna i winkrystyna VAD winkrystyna, doksorubicyna i deksametazon VAPEC-B winkrystyna, doksorubicyna, prednizolon, etopozyd, cyklofosfamid i bleomycyna winorelabina- winorelabina i cisplatyna cisplatyna [0600] Wszechstronność wynalazku ilustrują następujące przykłady, które przedstawiają typowe przykłady wykonania wynalazku i nie ograniczają zastrzeżeń ani opisu w żaden sposób. PRZYKŁADY 5 PRZYKŁAD 1: Synteza przykładowych związków: [0601] 214 Schemat 1. Synteza w fazie stałej łańcucha peptydowego z użyciem chemii Fmoc PRZYKŁAD 5 2: PRZYKŁADZIE 1. [0602] Odcinanie od żywicy peptydu wytworzonego jak w 215 Odcinanie peptydu od żywicy PRZYKŁAD 3: Sprzęganie z łącznikiem związku wytworzonego jak w PRZYKŁADZIE 2. 5 [0603] Sprzęganie łącznika PRZYKŁAD 4: Syntezę: [0604] 10 216 przedstawiono na FIG. 12. PRZYKŁAD 5: Syntezę: [0605] 5 przedstawiono na FIG. 13. PRZYKŁAD 6: Syntezę: [0606] przedstawiono na FIG. 14. 10 PRZYKŁAD 7: Syntezę [0607] przedstawiono na FIG. 15. PRZYKŁAD 8: Syntezę: 15 [0608] przedstawiono na FIG. 16. PRZYKŁAD 9: Syntezę: [0609] 20 przedstawiono na FIG. 17. PRZYKŁAD 10: Syntezę: [0610] 217 przedstawiono na FIG. 18. PRZYKŁAD 11: Syntezę [0611] 5 przedstawiono na FIG. 19. PRZYKŁAD 12: Syntezę: [0612] 10 przedstawiono na FIG. 20. PRZYKŁAD 13: Syntezę: [0613] przedstawiono na FIG. 21. 15 PRZYKŁAD 14: Syntezę: [0614] przedstawiono na FIG. 22. PRZYKŁAD 15: Syntezę: 20 [0615] 218 przedstawiono na FIG. 23. PRZYKŁAD 16: Syntezę: [0616] 5 przedstawiono na FIG. 24. PRZYKŁAD 17: Syntezę: [0617] przedstawiono 10 związek z na FIG. PRZYKŁADU 25. 12, Chociaż może ten również PRZYKŁAD wykorzystuje dostatecznie wykorzystać związki z PRZYKŁADU 13. Ponadto, chociaż ten PRZYKŁAD pokazuje wiązanie z PRZYKŁADÓW końcem 12 i N, 13 wolny może kwas z również lewej być strony związków związany z z dowolnym nukleofilowym łańcuchem bocznym na peptydzie, takim jak łańcuchy 15 boczne C, K, S, T lub Y. Jak pokazano również w tym PRZYKŁADZIE, zabezpieczoną Fmoc grupę aminową z prawej strony związków z PRZYKŁADÓW 12 i 13 stosuje się do wiązania z grupą rozpoznawania, Y, poprzez wiązanie amidowe. PRZYKŁAD 18: Syntezę: 20 [0618] przedstawiono na FIG. związek PRZYKŁADU związki 25 z z PRZYKŁADÓW 26. 15, 14 Chociaż może i ten również 16. PRZYKŁAD wykorzystuje dostatecznie Ponadto, chociaż wykorzystać ten PRZYKŁAD pokazuje wiązanie z końcem N, wolny kwas z lewej strony związków z PRZYKŁADÓW 14-16 może również być związany z dowolnym nukleofilowym łańcuchem bocznym na peptydzie, takim jak łańcuchy boczne C, K, S, T lub Y. Jak pokazano również w tym PRZYKŁADZIE, wolny kwas z prawej strony związków z PRZYKŁADÓW 14-16 stosuje się 219 do wiązania z grupą rozpoznawania przeciwciała, Y, poprzez wiązanie amidowe. PRZYKŁAD 19: Synteza: estru 5 tert-butylowego kwasu 3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-tert- butoksykarbonylo-etoksy)-etoksy]-etoksy}-etoksy)-etoksy]etoksy}propionowego [0619] [0620] 10 Tytułowy związek wytworzono, stosując opisany sposób (O. Seitz i H. Kunz, J. Org. Chem. 62:813-826 (1997)). Mały kawałek metalicznego sodu dodano do roztworu tetra(glikolu etylenowego) (47,5 g, 244 mmol) w THF (200 ml) i mieszano aż do zupełnego rozpuszczenia sodu. Następnie dodano akrylan t-butylu (94 g, 730 mmol) i mieszano jeszcze przez 2 dni w temperaturze pokojowej. 15 Dodano kolejną mieszano porcję jeszcze akrylanu przez t-butylu kolejne 2 dni. (94 g, 730 mmol) Mieszaninę i reakcyjną zobojętniono kilkoma kroplami 1N HCl i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano 20 octanem umieszczono etylu (3 X w 150 zawiesinie ml). w wodzie Połączone i warstwy organiczne przemyto solanką i osuszono nad siarczanem sodu. Przez odparowanie części lotnych pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano surowy produkt jako bezbarwną ciecz, którą oczyszczono, stosując kolumnę z żelem krzemionkowym (42 g, 51%). PRZYKŁAD 20: Synteza: 25 kwasu 3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-karboksy-etoksy)-etoksy]-etoksy}- etoksy)-etoksy]-etoksy}-propionowego [0621] [0622] 30 Roztwór estru tert-butylowego kwasu 3-{2-[2-(2-{2-[2-(2- tert-butoksykarbonylo-etoksy)-etoksy]-etoksy}-etoksy)-etoksy]etoksy}-propionowego (6 g, 18,6 mmol) w anizolu (20 ml) ochłodzono na łaźni godzinach lodowej w i dodano temperaturze kwas triflurooctowy pokojowej części lotne (65 g). Po usunięto 3 pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy octan 35 etylu (50 ml) i 5% roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę wodną 220 zakwaszono 1N HCl, nasycono NaCl i następnie ekstrahowano octanem etylu (3 X 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką i osuszono nad siarczanem sodu. Po usunięciu części lotnych pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano produkt jako bezbarwną ciecz, 5 która zestaliła się po ochłodzeniu w lodówce (3,8 g, 82%). PRZYKŁAD 21: Synteza: kwasu 3-(2-{2-[2-(2-{2-(2-(4-{2-[2-(2-metylo-[1,3]dioksolan-2- ylometylo)-[1,3]dioksolan-2-ylo]-etylo}-fenylokarbamoilo)-etoksy]etoksy}-etoksy)-etoksy]-etoksy}-etoksy)-propionowego 10 [0623] [0624] Związek z PRZYKŁADU 20 (0,6 g, 1,8 mmol) rozpuszczono w dichlorometanie (10 ml) i dodano 4-{2-[2-(2-metylo-[1,3]dioksolan2-ylometylo)-[1,3]dioksolan-2-ylo]-etylo}-fenyloaminę 15 (0,3 g, 1,4 mmol), a następnie EDCI (0,28 g, 1,8 mmol) w temperaturze pokojowej. Po 1 h w temperaturze pokojowej RM przemyto wodą i osuszono nad siarczanem sodu. Po odparowaniu części lotnych i oczyszczaniu na kolumnie z żelem krzemionkowym z 1 do 15% metanolu w dichlorometanie otrzymano tytułowy związek jako gumę (0,47 g, 20 32%). PRZYKŁAD 22: Synteza: 4-{2-[2-(2-metylo-[1,3]dioksolan-2-ylometylo)-[1,3]dioksolan-2ylo]-etylo}-fenyloaminy [0625] 25 [0626] Czystą, osuszoną w piecu kolbę napełniono 6-(4-nitro- fenylo)-heksano-2,4-dionem (3,7 g, 15,72 mmol), suchym CH 2Cl2 (20 ml), a następnie dodano do kolby bisTMS glikol etylenowy (38,5 ml, 157,3 ml) i powstały roztwór ochłodzono do -5°C z mieszaniem w 30 atmosferze argonu. TMSOTF (300 ?l) dodano do mieszaniny reakcyjnej i roztwór mieszano w temperaturze -5°C zatrzymano pirydyną (10 ml) i wylano przez 6 h. Reakcję mieszaninę do nasyconego 221 NaHCO3. Mieszaninę przemyto wodą, ekstrahowano solanką, EtOAc osuszono i warstwę (Na2SO4) i organiczną zatężono z wytworzeniem żółtej substancji stałej. Substancję stałą utarto z heksanami 5 z wytworzeniem sypkiej bladożółtej substancji stałej (3,5 g, 72%), którą rozpuszczono w EtOAc (50 ml) i uwodorniano na wytrząsarce Parra, rozpoczynając od ciśnienia wodoru 50 psi. Po dwóch godzinach mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę celitu, celit przemyto gruntownie CH2Cl2/MeOH i połączone części organiczne zatężono z wytworzeniem tytułowego związku (1,46 g, 10 100%) jako oleju zestalającego się po odstawieniu. PRZYKŁAD 23: Synteza: Synteza estru 2,5-dioksopirolidyn-1-ylowego kwasu 4-[4-(3,5- diokso-heksylo)fenylokarbamoilo]-masłowego (10) [0627] 15 Etap 1: 6-(4-nitro-fenylo)heksano-2,4-dion (11) [0628] Do reaktora (osuszony ciepłem i próżnią i wyposażony w mieszadełko do mieszadła magnetycznego) dodano tetrahydrofuran i diizopropyloamidek 20 litu (2M heptan / etylobenzen / tetrahydrofuran; 69,4 ml, 138,9 mmol). Roztwór ochłodzono do 78°C. Wkroplono pentano-2,4-dion (7,13 ml, 69,4 mmol) i roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze -78°C. Dodano w jednej porcji bromek 4-nitrobenzylu (15,0 g, 69,4 mmol). Roztwór usunięto z łaźni suchy lód/aceton, pozostawiono do ogrzania do temperatury 25 pokojowej i mieszano przez 16 godzin. Roztwór ochłodzono do w przybliżeniu usunięto 0°C pod rozpuszczono w i reakcję zatrzymano zmniejszonym 1M ciśnieniem. dichlorometanie i przemyto HCl. Tetrahydrofuran Surową 1M substancję HCl i solanką. Warstwy wodne ponownie przemyto dichlorometanem. Połączone warstwy 30 dichlorometanowe osuszono ciśnieniem. Przeprowadzono typu (FCC), (Na2SO4) flash wytworzeniem stała). 1 stosując tytułowego i usunięto gradientową 5% związku do kolumnową 15% (8,5 pod octanu g, 52%; zmniejszonym chromatografię etylu/heksanów żółta z substancja H NMR (CDCl3): ? 8,14 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), ? 7,43 (d, J 222 = 8,4 Hz, 2 H), ? 5,45 (s, 1H), ? 3,06 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), ? 2,64 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), ? 2,04 (s, 3 H). Etap 2: Kwas 4-[4-(3,5-dioksoheksylo)-fenylokarbamoilo]-masłowy (12) 5 [0629] 200 ml tetrahydrofuranu, 6-(4-nitro-fenylo)-heksano-2,4- dion (8,0 g, 34,0 mmol) i dihydro-pirano-2,6-dion (3,88 g, 34,0 mmol) wprowadzono do reaktora. Reaktor przedmuchano trzy razy argonem. Dodano w przybliżeniu 200 mg palladu (10% wagowych na węglu 10 aktywowanym). Reaktor przedmuchano ponownie argonem i nadmiar wodoru wprowadzono z balonu. Roztwór mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Wodór usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i katalizator usunięto przez filtrację przez celit. Tetrahydrofuran usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem tytułowego związku (10,5 g, 97%, żółta substancja 15 stała). Etap 3: Ester 2,5-dioksopirolidyn-1-ylowy kwasu 4-[4-(3,5-dioksoheksylo)-fenylokarbamoilo]-masłowego (10) [0630] Do reaktora (osuszony ciepłem i próżnią i wyposażony w mieszadełko 20 do mieszadła magnetycznego) wprowadzono (3,5-diokso-heksylo)-fenylokarbamoilo]-masłowy kwas (10,53 4-[4- g, 33,0 mmol), N-hydroksysukcynimid (3,8 g, 33,0 mmol) i chlorowodorek 1(3-(dimetyloamino)propylo]-3-etylokarbodiimidu (6,3 g, 33,0 mmol) i dichlorometan (250 ml). Roztwór mieszano w azocie w temperaturze pokojowej 25 przez 16 godzin, następnie przemyto 10% kwasem cytrynowym, solanką i osuszono (Na2SO4). Dichlorometan usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Po FCC z 70% octan etylu / heksany otrzymano tytułowy związek (7,4 g, żółta substancja stała, 54%). 1 H NMR (CDCl3): ? 7,87 (s, 1H), ? 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), ? 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), ? 5,46 (s, 1 H), ? 2,89 (t(&m), J = 8,1 30 Hz (dla t), 7 H), ? 2,73 (t, J = 6,0 Hz, 2H), ? 2,56 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), ?2,47 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), ? 2,21 (p, J = 6,6 Hz, 2 H), ? 2,04 (s, 3 H). PRZYKŁAD 24: Synteza: Synteza estru 2,5-diokso-pirolidyn-1-ylowego kwasu 3-{2-[2(2-{4- 35 [4-(3,5-diokso-heksylo)fenylokarbamoilo]-butyrylamino}-etoksy)etoksy]-etoksy}-propionowego (20) [0631] 223 Etap 1: Ester tert-butylowy kwasu 3-{2-[2-(2-hydroksy-etoksy)- etoksy]-etoksy}-propionowego [0632] 5 Metaliczny Na (katalityczny) dodano do poddanego mieszaniu roztworu estru tert-butylowego kwasu akrylowego (6,7 ml, 46 mmol) i 2-[2-(2-hydroksy-etoksy)-etoksy]-etanolu (20,7 g, 138 mmol) w THF (100 ml) w temperaturze 0°C i mieszaninę mieszano przez noc. Rozpuszczalnik usunięto i pozostały olej rozpuszczono w EtOAc (100 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (3 × 50 ml) i osuszono nad 10 Na2SO4 i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem oleju, który odpowiada tytułowemu związkowi, który można zastosować jako taki w następnym etapie. (M + 1) = 279. Etap 2: Ester tert-butylowy kwasu 3-{2-[2-(2-tosylosulfonyloksyetoksy)-etoksy]-etoksy}-propionowego 15 [0633] Chlorek tosylu (22,3 g, 117 mmol) dodano w porcjach do poddanego mieszaniu roztworu estru tert-butylowego kwasu 3-{2-[2(2-hydroksy-etoksy)-etoksylo-etoksy}-propionowego (16,3 g, 58,6 mmol) i 60 ml pirydyny w (240 ml) i mieszaninę mieszano przez noc. Reakcję zatrzymano wodą (300 ml) i warstwę organiczną oddzielono. 20 Warstwę wodną ekstrahowano CH2Cl2 (2 × 100 ml). Połączoną warstwę organiczną przemyto HCl (1N, 100 ml), wodą (100 ml) i osuszono nad Na2SO4, i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem oleju, który odpowiada tytułowemu związkowi, który można zastosować jako taki w następnym etapie. (M + 1) = 433. 25 Etap 3: Ester tert-butylowy kwasu 3-{2-[2-(2-amino-etoksy)- etoksy]-etoksy}-propionowego [0634] NaN3 roztworu (35 estru g 538 mmol) dodano tert-butylowego do poddanego kwasu mieszaniu 3-{2-[2-(2- tosylosulfonyloksy-etoksy)-etoksy]-etoksy}-propionowego (20 g, 46 30 mmol) w DMF (150 ml) i mieszaninę mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (200 ml) i ekstrahowano EtOAc (4 × 100 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (100 ml) i solanką (100 ml) i osuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem 35 z wytworzeniem oleju. Po kolumnowej chromatografii EtOAc/Heks. (1:4) otrzymano olej, który odpowiada estrowi tert- 224 butylowemu kwasu 3-{2-[2-(2-azydo-etoksy)-etoksy]-etoksy}- propionowego, (M + 1) = 304. Ten olej uwodorniano stosując Pd (5% na węglu) w EtOAc w atmosferze wodoru (1 atm.) w czasie 3 dni. Katalizator usunięto przez odsączenie i rozpuszczalnik usunięto 5 pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem oleju odpowiadającego tytułowemu związkowi, (M + 1) = 278. Etap 4: Ester tert-butylowy kwasu 3-{2-[2-(2-{4-[4-(3,5-dioksoheksylo)-fenylokarbamoilo]-butyryloamino}-etoksy)-etoksy]-etoksy}propionowego 10 [0635] Roztwór estru 2,5-diokso-pirolidyn-1-ylowego kwasu 4-[4- (3,5-diokso-heksylo)-fenylokarbamoilo]-masłowego mmol), estru tert-butylowego kwasu (1,5 g, 3,6 3-(2-[2-(2-amino-etoksy)- etoksy]-etoksy}propionowego (1,0 g, 3,6 mmol) i DIEA (1,3 ?l, 7,2 mmol) w CH2Cl2 (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 noc. Rozpuszczalnik pozostały olej EtOAc/MeOH usunięto oczyszczono (95:5) z pod zmniejszonym stosując wytworzeniem kolumnową ciśnieniem i chromatografię tytułowego związku jako przezroczystego oleju, (M+1) = 579. Etap 5: Ester 2,5-diokso-pirolidyn-1-ylowy kwasu 3-{2-[2-(2-{4-[420 (3,5-diokso-heksylo)-fenylokarbamoilo]-butyryloamino}-etoksy)etoksy]-etoksy}-propionowego [0636] Ester tert-butylowy kwasu 3-{2-[2-(2-{4-[4-(3,5-diokso- heksylo)-fenylokarbamoilo]-butyryloamino}-etoksy)-etoksy]-etoksy}propionowego (400 mg, 0,692 mmol) rozpuszczono w TFA/CH2Cl2 (1:1, 25 3 ml) i mieszaninę mieszano przez noc. Rozpuszczalnik usunięto z wytworzeniem oleju, jako kwasowego związku pośredniego. Ten olej rozpuszczono w CH2Cl2 (4 ml) zawierającym DIEA (569 ?l, 3,09 mmol), N-hydroksysukcynimid (119 mg, 1,03 mmol) i EDC (197 mg, 1,0 mmol) i mieszaninę mieszano przez noc. Rozpuszczalnik usunięto i 30 pozostały olej oczyszczono, stosując kolumnową chromatografię EtOAc/MeOH (95:5) z wytworzeniem oleju jako tytułowego związku, (M + 1) = 620. PRZYKŁAD 25: Synteza związku nakierowanego AA [0637] 35 Związek przeciwciałem z 38C2 PRZYKŁADU według 17 lub 18 następującej można połączyć procedury: 1 z ml przeciwciała 38C2 w buforowanej fosforanem soli fizjologicznej (10 mg/ml) dodaje się do 12 ?l podstawowego roztworu środka 225 nakierowanego AA 10 mg/ml i powstałą mieszaninę utrzymuje w temperaturze pokojowej przez 2 godziny przed użyciem. PRZYKŁAD 26: Syntezę: [0638] 5 przedstawiono związek z na FIG. PRZYKŁADU 27. 12, Chociaż może ten również PRZYKŁAD wykorzystuje dostatecznie wykorzystać związki z PRZYKŁADU 13. PRZYKŁAD 27: 10 [0639] C. Rader, i in., J. Mol. Biol. 332:889-899 (2003) podają szczegóły jednego sposobu wytwarzania h38c2. Poniżej podano wyniki, materiały i metody z tego odnośnika. [0640] Humanizacja. Ludzki gen V? DPK-9 i ludzki gen J? JK4 zastosowano 15 jako zręby do humanizacji zmiennej domeny kappa lekkiego łańcucha, i ludzki gen VH DP-47 i ludzki gen JH JH4 zastosowano jako zręby do humanizacji zmiennej domeny ciężkiego łańcucha m38C2. komplementarność Wszystkie (CDR), jak reszty regionu definiuje Kabat określającego i in., jak też zdefiniowane reszty zrębowe zmiennej domeny w lekkim łańcuchu i 20 ciężkim łańcuchu, zaszczepiono z m38C2 na ludzkie zręby. Dobór szczepionych reszt zrębowych może być oparty na krystalicznej strukturze mysiego mAb 33F12 Fab (PDB 1AXT). mAb 33F12 Fab dzieli 92% homologii identyczne 25 sekwencji długości CDR. z m38c2 Ponadto, w zmiennych 33F12 i domenach m38C2 mają i ma podobną katalityczną aktywność. Reszty zrębowe składały się z pięciu reszt w lekkim łańcuchu i siedmiu reszt w ciężkim łańcuchu (Fig. 7A) i obejmowały reszty, które prawdopodobnie uczestniczą bezpośrednio lub pośrednio reaktywną 30 w lizynę katalitycznej m38C2, LysH93, aktywności która m38C2. znajduje Obejmują się w regionie 3 (FR3) ciężkiego łańcucha. Sześć reszt, Ser one zrębowym H35 , ValH37, TrpH47, TrpH103 i PheL98, które są zachowane pomiędzy mysimi mAb 33F12 i 38C2, znajdują się w promieniu 5-A od grupy aminowej ? LysH93. Te reszty były również zachowywane w humanizacji. Lys H93 leży w podstawie miejsc wiązania wysoce hydrofobowego podłoża 226 mysich mAb 33F12 i 38C2. Poza resztami CDR, pewna liczba reszt zrębowych ValL85, tworzy PheL87, tę kieszeń. ValH5, Pośród SerH40, nich GluH42, LeuL37, GlyH88, GlnL42, IleH89 i SerL43, ThrH94 zaszczepiono na ludzkim zrębie. 5 [0641] Ekspresja. Przez fuzję humanizowanych zmiennych domen z ludzkimi stałymi domenami C? i C?11, powstał początkowo h38C2 jako Fab eksprymowany w E. coli. Następnie, powstała IgG h38c2 z Fab h38c2 z użyciem wektora PIGG utworzonego dla ekspresji ludzkiej IgGl 10 w komórkach transfekowanych ssaczych. ludzkich Supernatanty komórek 293T z poddano przejściowo chromatografii powinowactwa na rekombinowanym białku A, otrzymując w przybliżeniu 1 mg/l IgGl h38C2. Czystość ustalono metodą SDS-PAGE, a następnie barwienia barwnikiem Coomassie blue. Związki ?-diketonowe 15 [0642] [0643] 20 Enaminon tworzony przez kowalencyjne dodawanie ?-diketonu do m38c2 ma charakterystyczną absorbancję UV przy ?max = 318 nm. Jak IgG m38C2, IgG h38C2 wykazywała charakterystyczną absorbancję enaminonu po rekombinowane inkubacji ludzkie z ?-diketonem. anty-HIV-1 gp120 Jako mAb ujemna b12 z kontrola, tym samym izotypem IgGl jak h38C2, lecz bez reaktywnej lizyny, nie ujawniło 25 absorbancji enaminonu po inkubacji z ?-diketonem. Dla ilościowego 227 porównania wiązania ?-diketonów z m38C2 i h38C2, autorzy użyli współzawodniczącego ELISA. Przeciwciała inkubowano z ?-diketonami 2 i 3 w rosnących stężeniach i testowano wobec unieruchomionego sprzężonego 5 z BSA ?-diketonu 1. Pozorne równowagowe stałe dysocjacji wynosiły 38 ?M (m38C2) i 7,6 ?M (h38C2) dla ?-diketonu 2 i 0,43 ?M (m38C2) i 1,0 ?M (h38C2) dla ?-diketonu 3, ujawniając podobne właściwości wiązania ?-diketonu dla mysiego i humanizowanego przeciwciała (fig. 6). [0644] 10 Modelowanie cząsteczkowe - Cząsteczkowy model Fab h38C2 zbudowano metodą modelowania homologii, stosując krystaliczną strukturę pokrewnego przeciwciała aldolazowego, mysiego Fab 33F12 (Protein Data Bank ID: 1AXT), jako wzorzec. Krystaliczną strukturę mysiego Fab 33F12 określono poprzednio przy rozdzielczości 2,15 ?4. Dopasowanie sekwencji aminokwasowych mysich 33F12 i 38C2 z 15 użyciem modułu HOMOLOGY oprogramowania INSIGHT II (Accelrys) potwierdziło, że obie sekwencje są wysoce homologiczne. Różnią się od siebie o 19 z 226 aminokwasów w dwóch zmiennych domenach, i ich CDR mają takie same długości. Poza wysoką homologią sekwencji, obie struktury wykazują znaczące strukturalne podobieństwo, jak 20 zaobserwowano z struktury krystalicznej niskiej rozdzielczości 38C2. Reszty w modelu były mutowane dla dopasowania do sekwencji aminokwasowej h38C2 i umieszczono boczne łańcuchy w oparciu o standardowe rotamery. Ten model zminimalizowano następnie modułem DISCOVER w INSIGHT II, stosując 100 kroków najostrzej malejącej 25 minimalizacji, a następnie minimalizacją gradientu koniugatu. [0645] Konstrukcja Fab h38C2 - Sekwencji domen zmiennego lekkiego i ciężkiego łańcucha m38C2 (NR IDENT. SEKW.: odpowiednio 15 i 16) jak też sekwencji ludzkich linii zarodkowych DPK-9 (NR IDENT. SEKW.:17), JK4 (NR IDENT. SEKW.:18), DP-47 (NR IDENT. SEKW.:19) i 30 JH4 (NR IDENT. SEKW.: 20, 187 i 188) (V BASE; http://vbase.mrccpe.cam.ac.uk/) użyto do zaprojektowania zachodzących na siebie oligonukleotydów dla syntetycznego złożenia humanizowanego odpowiednio V? i VH. Unikano miejsc N-glikozylacji z sekwencją NXS/T, jak też wewnętrznych miejsc restrykcji HindIII, XbaI, SacI, 35 ApaI i SfiI. PCR prowadzono stosując system Expand High Fidelity PCR System (Roche oligonukleotydami V? Molecular były: L Systems). flankujący Humanizowanymi sensowny (Rader, C., Ritter, G., Nathan, S., Elia, M., Gout, I., Junbluth, A.A., J. 228 Biol. Chem. 275: 13668-13676 (2000)) (sensowny 5'- GAGGAGGAGGAGGAGGGCCCAGGCGGCCGAGCTCCAGATGACCCAGTCTCTCCA-3' IDENT. SEKW.:179); h38C2L1 NR (sensowny; 5'- GAGCTCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGTGACCGCGTCACCATCACT 5 TG-3') (NR IDENT. SEKW.:1); h38C2L2 (antysensowny; 5'- ATTCAGATATGGGCTGCCATAAGTGTGCAGGAGGCTCTGACTGGAGCGGCAAGTGATGGTGACGCG GTC-3') (NR IDENT. SEKW.:2); h38C2L3 (sensowny; 5'- TATGGCAGCCCATATCTGAATTGGTATCTCCAGAAACCAGGCCAGTCTCCTAAGCTCCTGATCTAT -3) 10 (NR IDENT. SEKW.:3); h38C2L4 (antysensowny; 5'- CTGAAACGTGATGGGACACCACTGAAACGATTGGACACTTTATAGATCAGGAGCTTAGGAGACTG3') (NR IDENT. SEKW.:4); h38C2L5 (sensowny; 5'- AGTGGTGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGTTCTGGCACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGT CTGCAACC TGAAGATTTTGCAGTG-3') (NR IDENT. SEKW.:5); h38C2L6 (antysensowny; 15 5'- GATCTCCACCTTGGTCCCTCCGCCGAAAGTATAAGGGAGGTGGGTGCCCTGACTACAGAAGTACAC TGCAAAA TCTTCAGGTTGCAG-3' (NR IDENT. SEKW.:6); L antysensowny flankujący (C. Rader i in., J. Biol. Chem. 275:13668-13676 (2000)) (antysensowny 5'-GACAGATGGTGCAGCCACAGTTCGTTTGATCTCCACCTTGGTCCCTCC3' NR IDENT. SEKW.:180). Humanizowanymi oligonukleotydami V H były: 20 H flankujący sensowny (C. Rader i in., J. Biol. Chem. 275:1366813676 (2000)) (sensowny 5'-GCTGCCCAACCAGCCATGGCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGA-3' SEKW.:181); h38C2H1 NR IDENT. (sensowny; 5'- GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGCGGTGGCTTGGTACAGCCTGGCGGTTCCCTGCGCCTCTCCTGT 25 GCAGCCTCTGGCT-3') (NR IDENT. SEKW.:7). h38C2H2 (antysensowny; 5'CTCCAGGCCCTTCTCTGGAGACTGGCGGACCCAGCTCATCCAATAGTTGCTAAAGGTGAAGCCAGA GGCTGCACAGGAGAG-3') (NR IDENT. SEKW.:8); h38C2H3 (sensowny; 5'TCTCCAGAGAAGGGCCTGGAGTGGGTCTCAGAGATTCGTCTGCGCAGTGACAACTACGCCACGCAC TATGCAGAGTCTGTC-3') (NR IDENT. SEKW.:9); h38C2H4 (antysensowny; 30 5'CAGATACAGCGTGTTCTTGGAATTGTCACGGGAGATGGTGAAGCGGCCCTTGACAGACTCTGCATA GTGCGTG-3') (NR IDENT. SEKW.:10); h38C2H5 (sensowny; 5'- CAATTCCAAGAACACGCGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGCGCCGAGGACACGGGCATTTATTAC TGTAAAACG-3') 35 (NR IDENT. SEKW.:11); h38C2H6 (antysensowny; 5'- TGAGGAGACGGTGACCAGGGTGCCCTGGCCCCAGTAGCTGAAACTGTAGAAGTACGTTTTACAGTA ATAAATGCCCGTG-3' (NR IDENT. SEKW.:12); H flankujący antysensowny (C. Rader i (2000))(antysensowny in., J. Biol. Chem. 275:13668-13676 5'- 229 GACCGATGGGCCCTTGGTGGAGGCTGAGGAGACGGTGACCAGGGTGCC-3' SEKW.:182). Po złożeniu, humanizowane V? i VH NR IDENT. skondensowano odpowiednio z ludzkimi C? i C?11, a powstający fragment lekkiego łańcucha i ciężkiego łańcucha skondensowano i wklonowano SfiI do 5 wektora fagamidowego pComb3X, jak to opisano (C. Rader i in., J. Biol. Chem. 275:13668-13676 (2000); C.F. Barbas III i in., Phage Display: A laboratory manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor sekwencją 10 N.Y. h38C2, (2001)). Aby wzbogacić przeprowadzono w klony prezentację z poprawną fagową Fab i selekcjonowano przez jedną rundę panningu wobec unieruchomionego ?-diketonu 1 (JW) sprzężonego z BSA. Rozpuszczalny Fab wytworzono z pojedynczych klonów i testowano na wiązanie z unieruchomionym JW-BSA metodą ELISA, stosując jako drugie przeciwciało ośle antyludzkie F(ab')2 poliklonalne przeciwciało sprzężone z peroksydazą 15 chrzanową (Jackson ImmunoResearch Laboratories). Sekwencje kodujące lekkiego łańcucha i ciężkiego łańcucha pozytywnych klonów zanalizowano metodą sekwencjonowania DNA, stosując odpowiednio startery OMPSEQ (5'-AAGACAGCTATCGCGATTGCAG-3' NR IDENT. SEKW.:183) i PELSEQ (5'-CTATTGCCTACGGCAGCCGCTG-3' NR IDENT. SEKW.:184) (C.F. 20 Barbas III i in., Phage Display: A laboratory manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor N.Y., (2001)), dla potwierdzenia złożonych sekwencji V? i VH z h38C2. [0646] Konstrukcja, wytwarzanie i oczyszczanie *h38C2 IgG1 - Ostatnio opisany wektor PIGG (C. Rader i in., FASEB J., 16:200025 2002 (2002)) zastosowano do ekspresji ssaczej IgGl h38C2. Ssaczy wektor ekspresyjny PIGG-h38c2 przedstawiono na FIG. 23. Wektor 9 kb obejmuje kasety ekspresji ciężkiego łańcucha ?1 i lekkiego łańcucha ? sterowanej Stosując 30 startery dwukierunkowym konstruktem PIGG-h38C2H promotora (sensowny; GAGGAGGAGGAGGAGGACTCACTCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTG-3') SEKW.:13) i GBACK (NR (5'-GCCCCCTTATTAGCGTTTGCCATC-3' NR CM. 5'- IDENT. IDENT. SEKW.:185) (C.F. Barbas III i in., Phage Display: A laboratory manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor N.Y. (2001)), 35 wzmocniono sekwencję kodującą VH z Fab h38C2 w fagamidowym wektorze pComb3X, trawiono SacI i ApaI i wklonowano w odpowiednio trawiony wektor PIGG. Stosując startery PIGG-h38C2L (sensowny: 5'-GAGGAGGAGGAGGAGAAGCTTGTTGCTCTGGATCTCTGGTGCCTACGGGGAGCTCCAGATGAC 230 CCAGTCTCC-3') (NR IDENT. SEKW.:14) i LEADB (5'- GCCATGGCTGGTTGGGCAGC-3' NR IDENT. SEKW.:186) ((C.F. Barbas III i in, Phage Display: A laboratory manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor N.Y. (2001)) namnożono sekwencję 5 kodującą lekkiego łańcucha z Fab h38C2 w fagamidowym wektorze pComb3X, trawiono HindIII i XbaI i klonowano w odpowiednio trawiony wektor PIGG, który już zawierał ciężki łańcuch h38C2. Pośredni i końcowy konstrukt wektora PIGG wzmocniono w szczepie E. coli SURE (Stratagene) i przygotowano zestawem QIAGEN Plasmid Maxi 10 Kit. IgGl h38C2 wytworzono z wytworzonego końcowego konstruktu wektora PIGG przez przejściową transfekcję ludzkich komórek 293T z użyciem Lipofectamine utrzymywano w 2000 GIBCO 10% (Invitrogen). FCS o Transfekowane bardzo niskim IgG komórki (< 0,1%) (Invitrogen) w RPMI 1640 (Hyclone) przez 2 tygodnie. W tym czasie 15 podłoże zbierano i wymieniono trzykrotnie. Zebrane podłoże poddano chromatografii powinowactwa na rekombinacyjnej kolumnie Protein A HiTrap (Amersham Biosciences). Ten etap oczyszczania dał 2,45 mg IgGl h38C2 z 2 300 ml zebranego podłoża, jak określono mierząc gęstość optyczną przy 280 nm, stosując Eppendorf BioPhotometer. Po 20 dializie wobec PBS na kasecie do dializy Slide-A-Lyzer 10K (Pierce), przeciwciało zatężono do 760 ?g/ml, stosując wirówkę Ultrafree-15 Centrifugal Filter Device (UFV2BTK40; Millipore) i zastosowano Acrodisc 25 sączenie 13MM jałowiące S-200 Syringe przez Filter filtr (Pall). strzykawkowy Końcowa 0,2 ?m wydajność wynosiła 2,13 mg (87%). Potwierdzono oczyszczoną IgGl h38C2 metodą nieredukującego SDS-PAGE, a następnie barwienia barwnikiem Coomassie Blue. [0647] Tworzenie enaminonu - Przeciwciało (IgGl h38C2 lub IgGl b12) dodano do ?-diketonu 2 do końcowego stężenia 25 ?M miejsc 30 wiązania przeciwciała i 125 ?M ?-diketonu. Tę mieszaninę inkubowano w temperaturze pokojowej przez 10 minut i uzyskano widmo UV na czytniku płytek SpectraMax Plus 384 UV (Molecular Devices), stosując oprogramowanie SOFTmax Pro (wersja 3.1.2). [0648] 35 Testy wiązania - Jeśli nie podano inaczej, wszystkie roztwory były w buforowanej fosforanem soli fizjologicznej (pH 7,4). Roztwór 2 x ?-diketonu 2 lub 3 (50 ?l) dodano do 50 ?l przeciwciała (h38C2 lub m38C2) i pozostawiono do inkubacji w temperaturze 37°C przez 1 h. Roztwory mieszano przez pipetowanie. 231 Końcowe stężenia wiązania przeciwciał przeciwciała, a końcowe wynosiły odpowiednio od 10 studzienkę 5 Costar -9 0,4 stężenia do 10 3690 od -2 do 8 nM miejsc ?-diketonów M i od 10 -10 96-studzienkowej 2 i 3 -4 do 10 M. Każdą płytki (Corning) opłaszczono 100 ng koniugatu BSA ?-diketonu 1 w TBS. Studzienki zablokowano następnie Następnie, następnie dodano 50 ?l poliklonalnego 10 wynosiły 3% 50 ?l (wagowo/objętościowo) mieszaniny rozcieńczenia przeciwciała w TBS. przeciwciało/?-diketon, 1:1000 IgG BSA koziego (Pierce) anty-ludzkiego lub króliczego a Fc anty- mysiego Fc poliklonalnego przeciwciała IgG (Jackson ImmunoResearch Laboratories) sprzężonego z peroksydazą chrzanową. Następnie dodano 50 ?l roztworu podłoża ABTS. Pomiędzy każdymi dodawaniami płytkę nakrywano, inkubowano w temperaturze 37°C przez 1 godzinę, a następnie przemyto pięć razy zdejonizowaną H2O. Absorbancję przy 15 405 nm monitorowano jak opisano wyżej, aż reakcja bez ?-diketonu osiągnie odpowiednią studzienki obliczano wartość (0,5 ułamkowe < A405 < hamowanie 1,0). sygnału Dla każdej ELISA (vi) stosując równanie i: 20 gdzie Ao jest absorbancją ELISA otrzymaną w nieobecności ?- diketonu i Ai jest absorbancją otrzymaną w obecności ?-diketonu. Dla monowalentnych związanego z wiążących rozpuszczalnym białek, ?-diketonem ułamek (?) przeciwciała jest równy vi. Jednakże przeciwciało IgG jest biwalentne i sygnał ELISA jest 25 hamowany tylko obecnością podwójnie wiążącego przeciwciała, a nie wiązania monowalentnego. Tak więc, użyto poprawki Stevensa na biwalentne przeciwciała: Poniższej 30 zależności użyto dla określenia pozornej stałej równowagi dysocjacji (zmodyfikowane z [odnośnik 37]): gdzie a0 odpowiada łącznemu stężeniu ?-diketonu, KD oznacza stałą równowagi określone 35 dysocjacji, wartości, odpowiednio ważne tylko niezajęte gdy a ?min i ?max reprezentują doświadczalnie gdy miejsca wiązania lub nasycone. Ponieważ to równanie KD najmniej 10 x wartości są co przeciwciała wyższe są jest niż 232 stężenie przeciwciała, równania iii sprawdzono, spełniają ten że warunek. wartości Dane KD określone dopasowano, z stosując nieliniową procedurę dopasowania metodą najmniejszych kwadratów KaleidaGraph (wersja 3.0.5, oprogramowanie Abelbeck) z KD, ?max, i 5 ?min jako ustawianymi parametrami i normalizowano, stosując równanie iv: PRZYKŁAD 28: [0649] 10 Zdolność związków wiążących Ang-2 do oddziaływania z Ang-2 zmierzono metodą współzawodnictwa z Tie-2. [0650] Do testu angiopoetyny-2 nośnikowego. i ELISA Tie-2-Fc Mysie współzawodnictwa, (R&D Systems) anty-ludzkie Tie-2 białko odtworzono ludzkiej bez (Pharmingen) białka użyto jako pierwszorzędowe przeciwciało i kozie anty-mysie-IgGl-HRP (Pierce) 15 użyto jako drugorzędowe przeciwciało. Użyto podłoża TMB firmy Pierce. [0651] Silnie wiążące płytki z połówkowymi studzienkami opłaszczono Ang-2 (100 ng/studzienka) w 50 ?l PBS i inkubowano w temperaturze 4°C przez noc. Płytki przemyto trzy razy buforem 20 przemywającym (0,1% Tween 20, PBS, pH 7,4) i zablokowano Superblock (Scytek), 100 ?l/studzienka w temperaturze pokojowej (?RT?) przez 1 godzinę. Po usunięciu roztworu blokującego, dodano 50 ?l peptydowego rozcieńczenie 25 Superblock związku 5x) jako w wiążącego obecności Ang-2 0,25 rozcieńczalnik i nM (1 ?M i hTie-2-Fc, inkubowano w seryjne stosując temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Płytki przemyto trzykrotnie buforem przemywającym. Następnie dodano 50 ?l ludzkiego Tie-2 rozcieńczonego w 0,1 ?g/ml mysiego Superblock i anty- inkubowano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po inkubacji dodano 50 ?l 30 rozcieńczenia 1:5000 koziego anty-mysiego IgG-HRP w Superblock i inkubowano 3-krotnym w temperaturze przemyciu dodano pokojowej 50 ?l przez (25 ?l jedną TMB + godzinę. 25 ?l H2O2) Po i inkubowano przez 3-5 minut. Obserwowano pojawianie się koloru i zatrzymano 35 25 ?l 2 M H2SO4. Zmierzono OD450 nm z korekcyjną długością fali 540 nm. Obliczono wartości IC50 (50% hamowania wiązania Ang-2-Tie-2), stosując nieliniową sigmoidalną funkcję 233 dopasowującą krzywą dawka-odpowiedź z oprogramowania Prism 4 (GraphPad). [0652] Do testu ELISA odwrotnego współzawodnictwa, użyto ludzkie Tie-2-Fe, 5 białko angiopoetyny-2, biotynylowane anty-ludzkie przeciwciało Ang-2 i streptawidynę-HRP (R&D Systems) oraz podłoże TMB firmy Pierce. [0653] Silnie wiążące płytki z połówkowymi studzienkami opłaszczono Tie-2-fe (50 ng/studzienka) w 50 ?l PBS i inkubowano w temperaturze 4°C przez noc. Płytki przemyto trzy razy buforem 10 przemywającym (0,1% Tween 20, PBS, pH 7,4) i blokowano stosując Superblock, 150 ?l/studzienka w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Płytki przemyto trzykrotnie. Po przemyciu dodano 50 ?l peptydowego związku wiążącego Ang-2 (50 nM, seryjne rozcieńczenie 5x) w obecności 50 ng/ml (0,83 nM) Ang-2 w Superblock i inkubowano 15 w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Płytki przemyto trzykrotnie, dodano 50 ?l 1 ?g/ml biotynylowanego wykrywającego anty-Ang-2 przeciwciała w Superblock i inkubowano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Płytki przemyto trzykrotnie i dodano 50 ?l 20 streptawidyny-HRP temperaturze trzykrotnie, (rozcieńczenie pokojowej dodano 50 przez ?l (25 20 ?l 1:200 w minut. TMB + Superblock) Płytki 25 ?l przemyto H2O2) roztworu podłoża i inkubowano przez 20-30 minut. Pojawianie się zatrzymano 25 ?l 2 M H2SO2. Zmierzono OD450 nm z w koloru korekcyjną długością fali 540 nm. Obliczono wartości IC50 (50% hamowania 25 wiązania Ang-2-Tie-2), stosując nieliniową sigmoidalną funkcję dopasowującą krzywą dawka-odpowiedź z oprogramowania Prism 4. [0654] Wartości IC50 dla przykładowych peptydów wiążących Ang-2, określone przez tabeli 7. Podano 30 test ELISA współzawodnictwa, przedstawiono w wartości IC50 dla nakierowanego peptydu plus łącznika (jak pokazano na FIG. 3 lub FIG. 2 dla związków 24 i 25) (T) i nakierowanego peptydu związanego z przeciwciałem (P) przez łącznik z FIG. 3, jeśli nie podano inaczej. W tabeli 7, związki o NR IDENT. SEKW.: 21-23 są samymi peptydami wiążącymi Ang-2, nie sprzężonymi z łącznikiem lub łącznikiem-przeciwciałem; związki o 35 NR IDENT. SEKW.:65 i 66 są peptydami wiążącymi Ang-2 sprzężonymi z łącznikiem-przeciwciałem, gdzie łącznikiem jest 4P (?4? PEG) i ma strukturę łącznika pokazaną na FIG. 2; a związki 26-63 są peptydami wiążącymi Ang-2 sprzężonymi z łącznikiem-przeciwciałem, 234 gdzie łącznikiem jest OP (?O? PEG) i ma strukturę łącznika pokazaną na FIG. 3. Związki 24-63 były sprzężone z humanizowanym przeciwciałem aldolazowym h38c2 i strukturą łącznika pokazaną na FIG. 2 (4P) i FIG. 3 (OP) przy otrzymywaniu danych pokazanych 5 poniżej, chyba że wskazano inaczej. Wszystkie związki według wynalazku pokazane w tabelach miały zakończenia z grupy acylowej na końcu N i grupy aminowej na końcu C, chyba że wskazano inaczej (np. związki 26, 49, 50, 51 i 52). [0655] 10 W tabeli 7 pokazano sekwencje aminokwasowe związków peptydowych z pozycją łącznika OP lub 4P wskazaną w nawiasach po wewnętrznej reszcie aminokwasowej, z którą jest związany łącznik. Dla związku o NR IDENT. SEKW.:67, N-końcowy ?OP? łącznik jest wskazany na początku sekwencji peptydu. [0656] Przykładowo, sekwencję: QAcKY SEKW.:65). 15 W związek QPL tym DEL 24 w DK(4P)T przykładzie, tabeli LYD drugą 7 QFM ma LQQ resztą następującą G (NR IDENT. aminokwasową jest epsilon acylolizyna, a następnie tyrozyna, a pozycją wiązania (w tym przypadku łącznika 4P) jest reszta lizynowa 11, a następnie treonina. Również związek 52 ma następującą sekwencję: (Amido 220 PEG)QAcKY QPL DEL DK(0P)T LYD QFMLQQ G (NR IDENT. SEKW.:93). W tym przypadku, N-końcowa reszta glutaminowa jest zakończona grupą amido-2-PEG, drugą resztą aminokwasową jest epsilon acylolizyna, a łącznik OP jest związany z resztą lizynową 11. [0657] 25 Tabele 7 i 8 pokazują również czas półtrwania (T?) i ?przesiany? czas półtrwania (wyniki w nawiasach): oznacza to zasadniczo alternatywny sposób określania T?, oparty na krótszym okresie testu. podawane Dla dożylnie ?przesianego? samcom myszy T?, Swiss testowane związki były Webster. Próbki krwi pobierano od 4 myszy w każdym punkcie czasowym ze splotu żylnego 30 pozaoczodołowego w następujących punktach czasowych: 0,08, 5, i 32 godziny. Poziomy we krwi testowanych związków określono metodą ELISA. Dane podano jako zawartość procentową testowanych związków po 32 godzinach w porównaniu z 5 minutami. Normalne T? obliczano w podobny sposób, po przeprowadzeniu dodatkowej analizy danych z 35 użyciem WinNonlin dopasowano do wersja modelu w 4.1 (Pharsight oparciu o Corporation). kształt krzywej Dane (tj. dwuwykładniczy spadek będzie pasował do dwuprzedziałowego modelu, itp.) Kryteria najlepszego dopasowania (tj. najniższego %CV) 235 oparto na metodzie iteracyjnej najmniejszych kwadratów z ponownym ważeniem. Tabela 7 Związek QKY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G IC50 Ang- IC50Ang- T? 2 T nM 21* Sekwencja (Sc) 2 P nM h 206,7 17,4 104 (27) 300,3 40,456 32,3 58,77 (7) 29 55,876 117 (32) 175 28,63 100 (57) 83,3 13,195 77 (33) 279 65,4 (17) >5K >1000 >5K >1000 369,6 88,81 224,5 19,75 121 16,68 2410. 152,9 25,81 (NR IDENT. SEKW.:21) 22* Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ 41,9 G (NR IDENT. SEKW.:22) 23* QNY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G 27,83 (NR IDENT. SEKW.:23) 24* Q(AcK)Y QPL DEL DK(4P)T LYD QFM LQQ G (NR IDENT. SEKW.:65) 25* QNY QPL DEL DK(4P)T LYD QFM LQQ G (NR IDENT. SEKW.:66) 26* (0P)QKY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G (NR IDENT. SEKW.:67) 27* QKY QPL DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G (NR IDENT. SEKW.:68) 28* QNY QPL DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G (NR IDENT. SEKW.:69) 29* Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G (NR IDENT. SEKW.:70) 30* Q(AcK)Y QPL DEK(0P) D(AcK)T LYD QFM LQQ G (NR IDENT. SEKW.:71) 31* Q(AcK)Y QPL DEL DET K(0P)YD QFM LQQ G (NR IDENT. SEKW.:72) 32* Q(AcK)Y QPL DEL D(AcK)T K(0P)YD QFM LQQ G (NR IDENT. SEKW.:73) 33* Q(AcK)Y QPL DEK(0P) DET LYD QFM LQQ G (NR IDENT. SEKW.:74) 34* Q(AcK)Y QD(HP)L DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G (NR IDENT. SEKW.:75) 35* Q(AcK)Y Q(HP)L DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G (NR IDENT. SEKW.:76) 36* Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T IYD QFM (31) 236 LQQ G (NR IDENT. SEKW.:77) 37* Q(AcK)Y QPL DEI DK(0P)T LYD QFM 1273 80,05 >5K 702,6 4894 258,1 >5K 357,8 1339 23,32 (36) 1342 38,15 (42) 240 14,515 110 (38) 36,9 11,68 58 (31) 24,7 12,7 68 (30) 82,7 25,21 (32) 43,3 20,65 (47) 82,4 15,75 64 (35) 28,4 12,45 (24) 33 13,56 (23) 14,3 19,38 (18) LQQ G (NR IDENT. SEKW.:78) 38* Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T(HChA)Y QFM LQQ G (NR IDENT. SEKW.:79) 39* Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T(HF)YD QFM LQQ G (NR IDENT. SEKW.:80) 40* Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T(ThA)YD QFM LQQ G (NR IDENT. SEKW.:81) 41* Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T(Nva)YD QFM LQQ G (NR IDENT. SEKW.:82) 42* Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T(HL)YD QFM LQQ G (NR IDENT. SEKW.:83) 43 Q(AcK)Y QPL DE(AcK) DK(0P)T LYD QFM LQQ G (NR IDENT. SEKW.:84) 44* Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T LFD QFM LQQ G (NR IDENT. SEKW.:85) 45* Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA) DK(0P)T L(NO2F)D QFM LQQ G (NR IDENT. SEKW.:86) 46* Q(AeK)Y L(BPA)D QHPL QFM DEThA LQQ G (NR DK(0P)T IDENT. SEKW.:87) 47* Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA) DK(0P)T L(CO2H)FD QFM LQQ G (NR IDENT. SEKW.:88) 48* Q(AcK)Y QPL DE(AcK) DK(0P)T L(NO2F)D QFM LQQ G (NR IDENT. SEKW.:89) 49* (DCB)Q(AcK)Y LYD QFMLQQ QPL DEL DK(0P)T G (NR IDENT. QPL DEL DK(0P)T G (NR IDENT. QPL DEL DK(0P)T G (NR IDENT. SEKW.:90) 50* (DFB)Q(AcK)Y LYD QFMLQQ SEKW.:91) 51* (PyC)Q(AcK)Y LYD QFMLQQ 237 SEKW.:92) 52* (Amido 2-PEG)Q(AcK)Y QPL DEL 133,8 18,14 (31) DK(0P)T LYDQFMLQQ G (NR IDENT. SEKW.:93) 53* Q(CIBnKarbaminian)KY DK(0P)T LYD QFM QPL LQQ G DEL 146,9 (NR IDENT. SEKW.:94) 54* Q(AcK)Y QPL DEL D(Dab)(0P)T LYD 291,7 22 598 34,54 92,2 172 (29) 110 153 (11) 36,9 12,9 (24) 176,8 16,1 214 14,4 QFM LQQ G (NR IDENT. SEKW.:95) 55* Q(AcK)Y QPL DEL D(Dap)(0P)T LYD QFM LQQ G (NR IDENT. SEKW.:96) 56* QNY QPL DEL DK(0P)T L(BPA)D QFM LQQ G (NR IDENT. SEKW.:97) 57* QNY QPL DEL DK(0P)T L(CF)D QFM LQQ G (NR IDENT. SEKW.:98) 58* QNY QPL DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G (NR IDENT. SEKW.:99) 59* QRY QPL DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G (NR IDENT. SEKW.: 100) 60* QHY QPL DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G (NR IDENT. SEKW.:101) 61* Q(Nick)Y QPL QFM G LQQ DEL (NR DK(0P)T IDENT. LYD 83,9 SEKW.: 102) 62* Q(AcK)Y L(CF)D QPL QFM DE(AcK) LQQ G DK(0P)T (NR 499 41,3 IDENT. SEKW.: 103) 63* Q(AcK)Y QPL DE(AcK) DK(0P)T LFD QFM LQQ G (NR IDENT. SEKW.:104) * te związki podano tylko dla celów poglądowych [0658] Wartości wiążących IC50 Ang-2, dla przykładowych określone metodą związków peptydowych ELISA odwrotnego współzawodnictwa przedstawiono w tabeli 8. Wartości IC50 otrzymano dla nakierowanego peptydu plus łącznika (jak pokazano na FIG. 3) i 5 nakierowanego peptydu związanego z przeciwciałem (P) przez łącznik z FIG. 3, jeśli nie podano inaczej. W tabeli 8, związki są 238 sprzężone z humanizowanym przeciwciałem aldolazowym h38c2 i strukturami łącznika pokazanymi na FIG. 3 (OP). TABELA 8 Związek Sekwencja IC50 Ang-2 nr Ang-2 T? h P nM 21* QKY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G (NR IDENT. 36,39 Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G (NR IDENT. 14,41 SEKW.:21) 22* SEKW.:22) 27* QKY QPL DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G (NR IDENT. 0,59 SEKW.:68) 28* QNY QPL DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G (NR IDENT. 0,15 SEKW.:69) 29* Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G (NR 0,41 Q(AcK)Y QPL DEK(0P) D(AcK)T LYD QFM LQQ G (NR 1,27 IDENT. SEKW.:70) 30* 72 IDENT. SEKW.:71) 32* Q(AcK)Y QPL DEL D(AcK)T K(0P)YD QFM LQQ G (NR >100 IDENT. SEKW.:73) 43 Q(AcK)Y QPL DE(AcK) DK(0P)T LYD QFM LQQ G (NR 0,92 IDENT. SEKW.:84) 44* Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T LFD QFM LQQ G (NR 0,41 Q(AcK)Y QPL DE(AcK) DK(0P)T L(NO2F)D QFM LQQ G 0,33 IDENT. SEKW.:85) 48* (NR IDENT. SEKW.:89) 54* Q(AcK)Y QPL DEL D(Dab)(0P)T LYD QFM LQQ G (NR 0,09 IDENT. SEKW.:95) 55* Q(AcK)Y QPL DEL D(Dap)(0P)T LYD QFM LQQ G (NR 1,61 IDENT. SEKW.:96) 64* K(OP)(AcK)Y QPL DEL D(AcK)T LYD QFM LQQ G (NR 1,92 24 G (NR 0,31 12 Q(AcK)K(0P) QPL DEL D(AcK)T LYD QFM LQQ G (NR 0,23 17 IDENT. SEKW.: 105) 65* QK(0P)Y QPL DEL D(AcK)T LYD QFM LQQ IDENT. SEKW.:106) 66* IDENT. SEKW.: 107) 239 67* Q(AcK)Y K(0P)PL DEL D(AcK)T LYD QFM LQQ G (NR nie IDENT. SEKW.:108) określ ono 68* Q(AcK)Y QK(0P)L DEL D(AcK)T LYD QFM LQQ G (NR 44,21 IDENT. SEKW.:109) 69* Q(AcK)Y QPK(0P) DEL D(AcK)T LYD QFM LQQ G (NR nie IDENT. SEKW.:110) określ ono 70* Q(AcK)Y QPL K(OP)EL D(AcK)T LYD QFM LQQ G (NR nie IDENT. SEKW.:111) określ ono 71* Q(AcK)Y QPL DK(0P)L D(AcK)T LYD QFM LQQ G (NR 0,288 35 IDENT. SEKW.:112) 72* Q(AcK)Y QPL DEL K(0P)(AcK)T LYD QFM LQQ G (NR nie IDENT. SEKW.:113) określ ono 73* Q(AcK)Y QPL DEL D(AcK)K(0P) LYD QFM LQQ G (NR 0,11 56 IDENT. SEKW.:114) 74* Q(AcK)Y QPL DEL D(AcK)T LK(0P)D QFM LQQ G (NR 32,82 IDENT. SEKW.: 115) 75* Q(AcK)Y QPL DEL D(AcK)T LYK(0P) QFM LQQ G (NR 0,19 65 0,27 94 IDENT. SEKW.:116) 76* Q(AcK)Y QPL DEL D(AcK)T LYD K(0P)FM LQQ G (NR IDENT. SEKW.:117) 77* Q(AcK)Y QPL DEL D(AcK)T LYD QK(0P)M LQQ G (NR 19,53 IDENT. SEKW.:118) 78* Q(AcK)Y QPL DEL D(AcK)T LYD QFK(0P) LQQ G (NR 0,74 72 0,077 65 0,11 35 0,27 27 021 20 IDENT. SEKW.:119) 79* Q(AcK)Y QPL DEL D(AcK)T LYD QFM K(OP)QQ G (NR IDENT. SEKW.: 120) 80* Q(AcK)Y QPL DEL D(AcK)T LYD QFM LK(OP)Q G (NR IDENT. SEKW.:121) 81* Q(AcK)Y QPL DEL D(AcK)T LYD QFM LQK(0P) G (NR IDENT. SEKW.:122) 82* Q(AcK)Y QPL DEL D(AcK)T LYD QFM LQQ K(OP) (NR IDENT. SEKW.:123) 240 BADANIE SKRACANIA [0659] Rekombinowanym ludzkim Ang-2 w ilości 0,5 ?g/ml w 100 ?l opłaszczano płytki do mikromiareczkowania przez noc w temperaturze 2-8°C. Płytki przemywano pomiędzy wszystkimi etapami i wszystkie 5 dalsze inkubacje zachodziły w temperaturze pokojowej. Płytki zablokowano 250 ?l na studzienkę SuperBlock przez 1-3 godziny. Testowane związki wstępnie zmieszano ze związkiem 43 związanym z łącznikiem (jak pokazano Następnie 10 dodano końcowych stężeniach, na mieszaninę płytki FIG. 3) i h38c2 peptydów w 100 szczelnie przy ?l 10 przy zamknięto i ng/ml. podanych inkubowano przez 1-2 godziny. Związany związek 43 wykrywano stosując 100 ?l rozcieńczenia 120 000 znakowanego HRP anty-ludzkiego odczynnika IgG przez 1-2 godziny. Na koniec dodano 100 ?l podłoża TMB na 10 minut 15 i reakcję zatrzymano 100 ?l roztworu zatrzymującego 2N H2SO4. Płytkę odczytano następnie przy 450 nm z korekcją przy 650 nm (wartości IC50 pokazano w TABELI 9). TABELA 9 Związek Sekwencja IC50 nr Ang-2 T nM 43(a) ac-Q(AcK)Y QPL DE(AcK) DK(0P)T LYD QFM LQQ G-am (NR 139 IDENT. SEKW.:191) 83* ac-Q(AcK)Y QPL DE(AcK) DK(0P)T LYD QFM LQQ-am (NR 111 IDENT. SEKW.:124) 84* ac-Q(AcK)Y QPL DE(AcK) DK(0P)T LYD QFM LQ-am (NR 190 L-am (NR 444 ac-Q(AcK)Y QPL DE(AcK) DK(0P)T LYD QFM-am (NR IDENT. 847 IDENT. SEKW.:125) 85* ac-Q(AcK)Y QPL DE(AcK) DK(0P)T LYD QFM IDENT. SEKW.: 126) 86* SEKW.:127) 87* ac-(AcK)Y QPL DE(AcK) DK(0P)T LYD QFM LQQ G-am (NR >4000 IDENT. SEKW.: 128) 88* ac- Y QPL DE(AcK) DK(0P)T LYD QFM LQQ G-am (NR IDENT. >4000 SEKW.:129) 89* ac- QPL DE(AcK) DK(0P)T LYD QFM LQQ G-am (NR IDENT. SEKW.:130) >4000 241 90* ac- PL DE(AcK) DK(0P)T LYD QFM LQQ G-am (NR IDENT. >4000 SEKW.:131) BADANIA KSENOPRZESZCZEPÓW Komórki Colo205 hodowano z podłożem 10% FBS RPMI i 3 x106 [0660] komórek w 0,1 ml zrównoważonego roztworu soli Hanka (HBSS) zastrzyknięto podskórnie w górną część prawego boku nagich myszy. 5 Po 7-9 dniach zwierzęta podzielono losowo na odpowiednią liczbę grup ze średnimi rozmiarami nowotworu mm3. 200-300 Myszy potraktowano następnie związkami według wynalazku w odpowiedniej ilości i objętości nowotworu mierzono dwa razy w tygodniu. Zwierzęta uśmiercono, gdy średnia objętość nowotworu osiągała 2000 10 mm3. Po uśmierceniu dalszych badań zwierząt nowotwory histologicznych. zważono Skuteczność i zachowano leczenia do oceniono mierząc różnicę w objętościach nowotworów leczonych względem grup kontrolnych. Wyniki podano jako % T/C, gdzie % T/C obliczano jako: % 15 T/C = (Vt-V0)/(Ct-C0)X100, objętościami nowotworów w gdzie leczonych V0 i Vt były średnimi grupach na początku i na końcu. C0 i Ct były średnimi objętościami nowotworów w grupie kontrolnej na początku i na końcu (tabela 10). TABELA 10: Związek Sekwencja %TC %TC %TC 3 mg/kg 1 mg/kg 1x/tydzi 1x/tydz 1x/tydz eń ień ień 10 27* QKY QPL DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G mg/kg 52 (NR IDENT. SEKW.:68) 28* QNY QPL DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G 38 34 60 28 9 LYD 53 27 34 QFM 40 22 DK(0P)T 47 (NR IDENT. SEKW.:69) 29* Q(AcK)Y QPI, DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G (NR IDENT. SEKW.:70) 43 Q(AcK)Y QPL DE(AcK) DK(0P)T QFM LQQ G (NR IDENT. SEKW.:84) 44* Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T LFD LQQ G (NR IDENT. SEKW.:85) 45* Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA) 242 L(NO2F)D QFM LQQ G (NR IDENT. SEKW.:86) 48* Q(AcK)Y QPL L(NO2F)D QFM DE(AcK) LQQ G DK(0P)T (NR 45 IDENT. SEKW.:89) 58* QNY QNL DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G 51 (NR IDENT. SEKW.:99) 92* PL DEL DK(0P)T LYD QFM I.QQ G (NR 60 IDENT. SEKW.:192) PRZYKŁAD 29: Syntezę: [0661] przedstawiono na FIG. 28. 5 [0662] Wynalazek ujawniono zatem szeroko i zilustrowano w odniesieniu do reprezentatywnych przykładów wykonania opisanych powyżej. [0663] Należy zauważyć, że pewne cechy wynalazku, które są, dla klarowności, opisane w kontekście odrębnych przykładów wykonania, 10 mogą być również uzyskane w kombinacji w pojedynczym przykładzie wykonania. Na odwrót, różne cechy wynalazku, które dla zwięzłości opisano w kontekście pojedynczego przykładu wykonania, mogą być również uzyskane oddzielnie lub w dowolnej odpowiedniej kombinacji. 15 [0664] Szczególnie bierze się pod uwagę, że dowolne ograniczenie omówione w odniesieniu do jednego z przykładów wykonania wynalazku może stosować wynalazku. się Ponadto, do dowolnego dowolną innego kompozycję przykładu według wykonania wynalazku można stosować w dowolnym sposobie według wynalazku, i dowolny sposób 20 według wynalazku można stosować do wytwarzania lub wykorzystania dowolnej kompozycji według wynalazku. W szczególności, dowolny aspekt wynalazku opisany w zastrzeżeniach, samych lub w połączeniu z jednym lub wieloma dodatkowymi zastrzeżeniami i/lub aspektami opisu, należy interpretować jako możliwy do połączenia z innym 243 aspektem wynalazku przedstawionym gdzie indziej w zastrzeżeniu i/lub opisie. [0665] Określenie ?lub? w zastrzeżeniach stosuje się w znaczeniu ?i/lub?, 5 jeśli alternatyw ujawnienie nie lub wskazano alternatywy wykorzystuje wyraźnie, wykluczają definicję że odnosi się się tylko wzajemnie, odnoszącą się do chociaż tylko do alternatyw oraz ?i/lub?. [0666] Stosowane tutaj określenie ?pewien? może oznaczać jeden lub wiele, jeśli wyraźnie nie wskazano inaczej. Stosowane tutaj w 10 zastrzeżeniu (zastrzeżeniach), przy użyciu w połączeniu ze słowem ?obejmujący?, słowo ?pewien? może oznaczać jeden lub więcej niż jeden. Stosowane tutaj określenie ?inny? może oznaczać co najmniej drugi lub dalszy. [0667] 15 Słowa ?obejmuje/obejmujący? i słowa ?mający/zawierający? stosowane tutaj w odniesieniu do niniejszego wynalazku stosuje się dla określenia obecności danych cech, liczb całkowitych, etapów lub składników, lecz nie wyklucza się obecności lub dodatku jednej lub wielu innych cech, liczb całkowitych, etapów lub składników lub ich grup. 20 SPIS SEKWENCIJI [0668] <110> Bradshaw, Curt Bhat, Abhijit Lai, Jing Yu 25 Doppalapudi, venkata <120> Związki przeciwangiogenne <130> 7660-102 <160> 193 <170> PatentIn wersja 3.3 30 <210> 1 <211> 68 244 <212> DNA <213> Sztuczna <220> <223> Starter do generowania humanizowanego vk 5 <400> 1 <210> 2 <211> 69 <212> DNA 10 <213> Sztuczna <220> <223> Starter do generowania humanizowanego vk <400> 2 15 <210> 3 <211> 66 <212> DNA <213> Sztuczna <220> 20 <223> Starter do generowania humanizowanego vk <400> 3 <210> 4 245 <211> 65 <212> DNA <213> Sztuczna <220> 5 <223> Starter do generowania humanizowanego vk <400> 4 <210> 5 10 <211> 90 <212> DNA <213> Sztuczna <220> <223> Starter do generowania humanizowanego vk 15 <400> 5 <210> 6 <211> 87 <212> DNA 20 <213> Sztuczna <220> <223> Starter do generowania humanizowanego vk <400> 6 246 <210> 7 <211> 79 <212> DNA 5 <213> Sztuczna <220> <223> Starter do generowania humanizowanego VH <400> 7 10 <210> 8 <211> 81 <212> DNA <213> Sztuczna <220> 15 <223> Starter do generowania humanizowanego VH <400> 8 <210> 9 <211> 81 20 <212> DNA <213> Sztuczna <220> <223> Starter do generowania humanizowanego VH 247 <400> 9 <210> 10 <211> 73 5 <212> DNA <213> Sztuczna <220> <223> Starter do generowania humanizowanego VH <400> 10 10 <210> 11 <211> 76 <212> DNA <213> Sztuczna 15 <220> <223> Starter do generowania humanizowanego VH <400> 11 <210> 12 20 <211> 79 <212> DNA <213> Sztuczna 248 <220> <223> Starter do generowania humanizowanego VH <400> 12 5 <210> 13 <211> 48 <212> DNA <213> Sztuczna <220> 10 <223> Starter do generowania humanizowanego VH <400> 13 gaggaggagg aggaggagct cactccgagg tgcagctggt ggagtctg <210> 14 <211> 72 15 <212> DNA <213> Sztuczna <220> <223> Starter do generowania humanizowanego VL <400> 14 20 <210> 15 <211> 336 <212> DNA <213> Mus musculus 48 249 <400> 15 <210> 16 <211> 351 5 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 16 <210> 17 10 <211> 287 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 17 15 <210> 18 <211> 38 <212> DNA 250 <213> Homo sapiens <400> 18 gctcactttc ggcggaggga ccaaggtgga gatcaaac 38 <210> 19 5 <211> 296 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 19 10 <210> 20 <211> 48 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 20 15 actactttga ctactggggc caaggaaccc tggtcaccgt ctcctcag <210> 21 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna 20 <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <400> 21 48 251 <210> 22 <211> 22 <212> PRT 5 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> CECHA RÓŻNA 10 <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha różna <222> (2)..(2) 15 <223> Epsilon acylolizyna <400> 22 <210> 23 20 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna 252 <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <400> 23 5 <210> 24 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> 10 <223> przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna 15 <400> 24 <210> 25 <211> 22 <212> PRT 20 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd 253 <400> 25 <210> 26 <211> 22 5 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <400> 26 10 <210> 27 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna 15 <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <400> 27 <210> 28 20 <211> 22 254 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd 5 <400> 28 <210> 29 <211> 22 <212> PRT 10 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha różna 15 <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <400> 29 <210> 30 20 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna 255 <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha różna 5 <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha różna <222> (11)..(11) 10 <223> Epsilon acylolizyna <400> 30 <210> 31 <211> 22 15 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> 20 <221> cecha różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <400> 31 256 <210> 32 <211> 22 <212> PRT 5 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha różna 10 <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha różna <222> (11)..(11) 15 <223> Epsilon acylolizyna <400> 32 <210> 33 <211> 22 20 <212> PRT <213> Sztuczna <220> 257 <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) 5 <223> Epsilon acylolizyna <400> 33 <210> 34 <211> 22 10 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> 15 <221> cecha różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna 20 <222> (5)..(5) <223> Dehydroprolina <400> 34 258 <210> 35 <211> 22 <212> PRT 5 <213> Sztuczna <220> <223> przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 10 <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (5)..(5) 15 <223> Hydroksyprolina <400> 35 <210> 36 <211> 22 20 <212> PRT <213> Sztuczna <220> 259 <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha różna <222> (2)..(2) 5 <223> Epsilon acylolizyna <400> 36 <210> 37 <211> 22 10 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> 15 <221> cecha_różna <222> (2) .. (2) <223> Epsilon acylolizyna <400> 37 20 <210> 38 <211> 22 <212> PRT 260 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> 5 <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna 10 <222> (13)..(13) <223> Homocykloheksyloalanina <400> 38 <210> 39 15 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd 20 <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> 261 <221> cecha_różna <222> (13)..(13) <223> Homofenyloalanina <400> 39 5 <210> 40 <211> 22 <212> PRT 10 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 15 <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (13)..(13) 20 <223> Tiazoliloalanina <400> 40 262 <210> 41 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna 5 <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) 10 <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (13)..(13) <223> Norwalina 15 <400> 41 <210> 42 <211> 22 <212> PRT 20 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 263 <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna 5 <222> (13)..(13) <223> Homoleucyna <400> 42 <210> 43 10 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd 15 <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> 20 <221> cecha_różna <222> (9)..(9) <223> Epsilon acylolizyna <400> 43 264 <210> 44 <211> 22 <212> PRT 5 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 10 <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <400> 44 <210> 45 15 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd 20 <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) 265 <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (5)..(5) 5 <223> Hydroksyprolina <220> <221> cecha_różna <222> (9)..(9) <223> Tiazoliloalanina 10 <220> <221> cecha_różna <222> (14)..(14) <223> 4-nitrofenyloalanina <400> 45 15 <210> 46 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna 20 <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) lizyna 266 <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (5)..(5) 5 <223> Hydroksyprolina <220> <221> cecha_różna <222> (9)..(9) <223> Tiazoliloalanina 10 <220> <221> cecha_różna <222> (14)..(14) <223> 4-benzoilofenyloalanina <400> 46 15 <210> 47 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna 20 <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 267 <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna 5 <222> (5)..(5) <223> Hydroksyprolina <220> <221> cecha_różna <222> (9)..(9) 10 <223> Tiazoliloalanina <220> <221> cecha_różna <222> (14)..(14) <223> 4-karboksyfenyloalanina 15 <400> 47 <210> 48 <211> 22 <212> PRT 20 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 268 <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna 5 <222> (9)..(9) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (14)..(14) 10 <223> 4-nitrofenyloalanina <400> 48 <210> 49 <211> 22 15 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> 20 <221> cecha_różna <222> (1)..(1) <223> Zmodyfikowana dichlorobenzoilem glutamina <220> <221> cecha różna 269 <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <400> 49 5 <210> 50 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> 10 <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (1). .(1) <223> Zmodyfikowana dichlorobenzoilem glutamina 15 <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <400> 50 20 <210> 51 270 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> 5 <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (1)..(1) <223> zmodyfikowana karboksylanem pirydynylu glutamina 10 <220> <221> cecha_różna <222> (2) .. (2) <223> Epsilon acylolizyna <400> 51 15 <210> 52 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna 20 <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 271 <222> (1)..(1) <223> Zmodyfikowana amido-2-PEG glutamina <220> <221> cecha_różna 5 <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <400> 52 10 <210> 53 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> 15 <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon chlorobenzylokarbaminian lizyny 20 <400> 53 <210> 54 <211> 22 272 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd 5 <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> 10 <221> cecha_różna <222> (11)..(11) <223> Kwas diaminomasłowy <400> 54 15 <210> 55 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> 20 <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna 273 <220> <221> cecha różna <222> (11)..(11) <223> Kwas diaminopropionowy 5 <400> 55 <210> 56 <211> 22 <212> PRT 10 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 15 <222> (14)..(14) <223> 4-benzoilofenyloalanina <400> 56 <210> 57 20 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna 274 <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 5 <222> (14)..(14) <223> 4-karboksyfenyloalanina <400> 57 <210> 58 10 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd 15 <400> 58 <210> 59 <211> 22 <212> PRT 20 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd 275 <400> 59 <210> 60 <211> 22 5 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <400> 60 10 <210> 61 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna 15 <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) 20 <223> Nikotynylolizyna <400> 61 276 <210> 62 <211> 22 <212> PRT 5 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 10 <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (9)..(9) 15 <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (14)..(14) <223> 4-karboksyfenyloalanina 20 <400> 62 <210> 63 277 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> 5 <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> epsilon acylolizyna 10 <220> <221> cecha_różna <222> (9)..(9) <223> Epsilon acylolizyna <400> 63 15 <210> 64 <211> 22 <212> PRT 20 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 278 <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna 5 <222> (14)..(14) <223> 4-nitrofenyloalanina <400> 64 <210> 65 10 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd 15 <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> 20 <221> cecha_różna <222> (11)..(11) <223> Zmodyfikowana 4 PEG lizyna <400> 65 279 <210> 66 <211> 22 <212> PRT 5 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 10 <222> (11)..(11) <223> Zmodyfikowana 4 PEG lizyna <400> 66 <210> 67 15 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd 20 <220> <221> cecha_różna <222> (1)..(1) 280 <223> Zmodyfikowana O PEG glutamina <400> 67 <210> 68 5 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd 10 <220> <221> cecha_różna <222> (11)..(11) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <400> 68 15 <210> 69 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna 20 <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> 281 <221> cecha_różna <222> (11)..(11) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <400> 69 5 <210> 70 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna 10 <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) 15 <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (11)..(11) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna 20 <400> 70 <210> 71 282 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> 5 <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna 10 <220> <221> cecha_różna <222> (9)..(9) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <220> 15 <221> cecha_różna <222> (11)..(11) <223> Epsilon acylolizyna <400> 71 20 <210> 72 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> 283 <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) 5 <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (13)..(13) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna 10 <400> 72 <210> 73 <211> 22 <212> PRT 15 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 20 <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (11)..(11) 284 <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (13)..(13) 5 <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <400> 73 <210> 74 <211> 22 10 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> 15 <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna 20 <222> (9)..(9) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <400> 74 285 <210> 75 <211> 22 <212> PRT 5 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 10 <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (5)..(5) 15 <223> Dehydroprolina <220> <221> cecha_różna <222> (11)..(11) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna 20 <400> 75 286 <210> 76 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna 5 <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) 10 <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (5).. (5) <223> Hydroksyprolina 15 <220> <221> cecha_różna <222> (11) .. (11) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <400> 76 20 <210> 77 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna 287 <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 5 <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (11)..(11) 10 <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <400> 77 <210> 78 <211> 22 15 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> 20 <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna 288 <222> (11)..(11) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <400> 78 5 <210> 79 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> 10 <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna 15 <220> <221> cecha_różna <222> (11)..(11) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <220> 20 <221> cecha_różna <222> (13)..(13) <223> Homocykloheksyloalanina <400> 79 289 <210> 80 <211> 22 <212> PRT 5 <213> Sztuczna <220> <223> przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 10 <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (11)..(11) 15 <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <220> <221> cecha_różna <222> (13)..(13) <223> Homofenyloalanina 20 <400> 80 <210> 81 290 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> 5 <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna 10 <220> <221> cecha_różna <222> (11) .. (11) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <220> 15 <221> cecha_różna <222> (13)..(13) <223> Tiazoliloalanina <400> 81 20 <210> 82 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> 291 <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) 5 <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (11)..(11) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna 10 <220> <221> cecha_różna <222> (13)..(13) <223> Norwalina <400> 82 15 <210> 83 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna 20 <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) 292 <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (11) .. (11) 5 <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <220> <221> cecha_różna <222> (13)..(13) <223> Homoleucyna 10 <400> 83 <210> 84 <211> 22 <212> PRT 15 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 20 <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (9)..(9) 293 <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (11).. (11) 5 <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <400> 84 <210> 85 <211> 22 10 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> 15 <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna 20 <222> (11)..(11) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <400> 85 294 <210> 86 <211> 22 <212> PRT 5 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 10 <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (5)..(5) 15 <223> Hydroksyprolina <220> <221> cecha_różna <222> (9)..(9) <223> Tiazoliloalanina 20 <220> <221> cecha_różna <222> (11)..(11) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <220> 295 <221> cecha_różna <222> (14)..(14) <223> 4-nitrofenyloalanina <400> 86 5 <210> 87 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna 10 <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) 15 <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (5)..(5) <223> Hydroksyprolina 20 <220> <221> cecha_różna <222> (9)..(9) <223> Tiazoliloalanina <220> 296 <221> cecha_różna <222> (11)..(11) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <220> 5 <221> cecha_różna <222> (14)..(14) <223> 4-benzoilofenyloalanina <400> 87 10 <210> 88 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> 15 <223> przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna 20 <220> <221> cecha_różna <222> (5)..(5) <223> Hydroksyprolina <220> 297 <221> cecha_różna <222> (9)..(9) <223> Tiazoliloalanina <220> 5 <221> cecha_różna <222> (11)..(11) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <220> <221> cecha_różna 10 <222> (14)..(14) <223> 4-karboksyfenyloalanina <400> 88 <210> 89 15 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd 20 <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> 298 <221> cecha_różna <222> (9)..(9) <223> Epsilon acylolizyna <220> 5 <221> cecha_różna <222> (11)..(11) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <220> <221> cecha_różna 10 <222> (14)..(14) <223> 4-nitrofenyloalanina <400> 89 <210> 90 15 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd 20 <220> <221> cecha_różna <222> (1)..(1) <223> Zmodyfikowana dichlorobenzoilem glutamina 299 <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna 5 <220> <221> cecha_różna <222> (11)..(11) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <400> 90 10 <210> 91 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna 15 <220> <223> przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (1)..(1) 20 <223> Zmodyfikowana dichlorobenzoilem glutamina <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna 300 <220> <221> cecha_różna <222> (11)..(11) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna 5 <400> 91 <210> 92 <211> 22 <212> PRT 10 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 15 <222> (1) .. (1) <223> Zmodyfikowana karboksylanem pirydynylu glutamina <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) 20 <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (11)..(11) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna 301 <400> 92 <210> 93 <211> 22 5 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> 10 <221> cecha_różna <222> (1)..(1) <223> Zmodyfikowana amido-2-PEG glutamina <220> <221> cecha_różna 15 <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (11) .. (11) 20 <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <400> 93 302 <210> 94 <211> 22 . <212> PRT <213> Sztuczna 5 <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) 10 <223> Epsilon chlorobenzylokarbaminian lizyny <220> <221> cecha_różna <222> (11)..(11) . <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna 15 <400> 94 <210> 95 <211> 22 <212> PRT 20 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 303 <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna 5 <222> (11)..(11) <223> Zmodyfikowany O PEG kwas diaminomasłowy <400> 95 <210> 96 10 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd 15 <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> 20 <221> cecha_różna <222> (11)..(11) <223> Zmodyfikowany O PEG kwas diaminopropionowy <400> 96 304 <210> 97 <211> 22 <212> PRT 5 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 10 <222> (11)..(11) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <220> <221> cecha_różna <222> (14)..(14) 15 <223> 4-benzoilofenyloalanina <400> 97 <210> 98 20 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna 305 <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 5 <222> (11)..(11) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <220> <221> cecha_różna <222> (14)..(14) 10 <223> 4-karboksyfenyloalanina <400> 98 <210> 99 <211> 22 15 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> 20 <221> cecha_różna <222> (11) .. (11) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <400> 99 306 <210> 100 <211> 22 <212> PRT 5 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 10 <222> (11)..(11) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <400> 100 <210> 101 15 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd 20 <220> <221> cecha_różna <222> (11)..(11) 307 <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <400> 101 <210> 102 5 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd 10 <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Nikotynylolizyna <220> 15 <221> cecha_różna <222> (11)..(11) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <400> 102 20 <210> 103 <211> 22 <212> PRT 308 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> 5 <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna 10 <222> (9)..(9) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (11)..(11) 15 <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <220> <221> cecha_różna <222> (14)..(14) <223> 4-karboksyfenyloalanina 20 <400> 103 <210> 104 <211> 22 <212> PRT 309 <213> Sztuczna z <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> 5 <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna 10 <222> (9)..(9) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (11) .. (11) 15 <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <400> 104 <210> 105 20 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd 310 <220> <221> cecha_różna <222> (1)..(1) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna 5 <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> xaa może być dowolnym naturalnie występującym aminokwasem <220> 10 <221> cecha_różna <222> (11)..(11) <223> Epsilon acylolizyna <400> 105 15 <210> 106 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> 20 <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna 311 <220> <221> cecha_różna <222> (11)..(11) <223> Epsilon acylolizyna 5 <400> 106 <210> 107 <211> 22 <212> PRT 10 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 15 <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (3)..(3) 20 <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <220> <221> cecha_różna <222> (11)..(11) <223> Epsilon acylolizyna 312 <400> 107 <210> 108 <211> 22 5 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> 10 <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna 15 <222> (4)..(4) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <220> <221> cecha_różna <222> (11)..(11) 20 <223> Epsilon acylolizyna <400> 108 313 <210> 109 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna 5 <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) 10 <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (5)..(5) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna 15 <220> <221> cecha_różna <222> (11)..(11) <223> Epsilon acylolizyna <400> 109 20 <210> 110 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna 314 <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 5 <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (6)..(6) 10 <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <220> <221> cecha_różna <222> (11)..(11) <223> Epsilon acylolizyna 15 <400> 110 <210> 111 <211> 22 <212> PRT 20 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 315 <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna 5 <222> (7)..(7) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <220> <221> cecha_różna <222> (11) .. (11) 10 <223> Epsilon acylolizyna <400> 111 <210> 112 <211> 22 15 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> przeciwangiogenny peptyd <220> 20 <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna 316 <222> (8)..(8) <223> Zmodyfikowany O PEG kwas asparaginowy <220> <221> cecha_różna 5 <222> (11)..(11) <223> Epsilon acylolizyna <400> 112 <210> 113 10 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd 15 <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> 20 <221> cecha_różna <222> (10)..(10) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <220> <221> cecha_różna 317 <222> (11)..(11) <223> Epsilon acylolizyna <400> 113 5 <210> 114 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> 10 <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna 15 <220> <221> cecha_różna <222> (11)..(11) <223> Epsilon acylolizyna <220> 20 <221> cecha_różna <222> (12)..(12) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <400> 114 318 <210> 115 <211> 22 <212> PRT 5 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 10 <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (11)..(11) 15 <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (14)..(14) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna 20 <400> 115 <210> 116 319 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> 5 <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna 10 <220> <221> cecha_różna <222> (11)..(11) <223> Epsilon acylolizyna <220> 15 <221> cecha_różna <222> (15)..(15) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <400> 116 20 <210> 117 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> 320 <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) 5 <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (11)..(11) <223> Epsilon acylolizyna 10 <220> <221> cecha_różna <222> (16)..(16) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <400> 117 15 <210> 118 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna 20 <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) 321 <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (11)..(11) 5 <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (17)..(17) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna 10 <400> 118 <210> 119 <211> 22 <212> PRT 15 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 20 <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (11)..(11) 322 <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (18)..(18) 5 <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <400> 119 <210> 120 <211> 22 10 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> przeciwangiogenny peptyd <220> 15 <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna 20 <222> (11)..(11) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (19)..(19) 323 <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <400> 120 <210> 121 5 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd 10 <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> 15 <221> cecha_różna <222> (11)..(11) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna 20 <222> (20)..(20) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <400> 121 324 <210> 122 <211> 22 <212> PRT 5 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 10 <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha różna <222> (11)..(11) 15 <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (21)..(21) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna 20 <400> 122 <210> 123 325 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> 5 <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna 10 <220> <221> cecha_różna <222> (11)..(11) <223> Epsilon acylolizyna <220> 15 <221> cecha_różna <222> (22)..(22) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <400> 123 20 <210> 124 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna <220> 326 <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (1)..(1) 5 <223> Acylowany <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna 10 <220> <221> cecha_różna <222> (9)..(9) <223> Epsilon acylolizyna <220> 15 <221> cecha_różna <222> (11)..(11) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <220> <221> cecha_różna 20 <222> (21)..(21) <223> Amidowany <400> 124 <210> 125 327 <211> 20 <212> PRT <213> Sztuczna <220> 5 <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (1)..(1) <223> Acylowany 10 <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> 15 <221> cecha_różna <222> (9)..(9) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna 20 <222> (11)..(11) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <220> <221> cecha_różna <222> (20)..(20) 25 <223> Amidowany 328 <400> 125 <210> 126 <211> 19 5 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> 10 <221> cecha_różna <222> (1)..(1) <223> Acylowany <220> <221> cecha_różna 15 <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (9)..(9) 20 <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (11)..(11) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna 329 <220> <221> cecha_różna <222> (19)..(19) <223> Amidowany 5 <400> 126 <210> 127 <211> 18 <212> PRT 10 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 15 <222> (1)..(1) <223> Acylowany <220> <221> cecha_różna. <222> (2) .. (2) 20 <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (9)..(9) <223> Epsilon acylolizyna 330 <220> <221> cecha_różna <222> (11) .. (11) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna 5 <220> <221> cecha_różna <222> (18) .. (,18) <223> Amidowany <400> 127 10 <210> 128 <211> 21 <212> PRT 15 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 20 <222> (1) .. (1) <223> Acylowany epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (8)..(8) 331 <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (10)..(10) 5 <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <220> <221> cecha_różna <222> (21)..(21) <223> Amidowany 10 <400> 128 <210> 129 <211> 20 <212> PRT 15 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 20 <222> (1)..(1) <223> Acylowany <220> <221> cecha_różna 332 <222> (7) .. (7) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna 5 <222> (9) .. (9) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <220> <221> cecha_różna <222> (20)..(20) 10 <223> Amidowany <400> 129 <210> 130 <211> 19 15 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> 20 <221> cecha_różna <222> (1)..(1) <223> Acylowany <220> <221> cecha_różna 333 <222> (6) .. (6) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna 5 <222> (8)..(8) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <220> <221> cecha_różna <222> (19)..(19) 10 <223> Amidowany <400> 130 <210> 131 <211> 18 15 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> 20 <221> cecha_różna <222> (1)..(1) <223> Acylowany <220> <221> cecha_różna 334 <222> (5)..(5) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna 5 <222> (7) .. (7) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <220> <221> cecha_różna <222> (18)..(18) 10 <223> Amidowany <400> 131 <210> 132 <211> 22 15 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> 20 <221> cechy_różne <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cechy_różne 335 <222> (11)..(11) <223> Dołączony łącznik <400> 132 5 <210> 133 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> 10 <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cechy_różne <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna 15 <220> <221> cechy_różne <222> (11) .. (11) <223> Dołączony łącznik <220> 20 <221> cechy_różne <222> (14)..(14) <223> 4-nitro-fenyloalanina <400> 133 336 <210> 134 <211> 22 <212> PRT 5 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cechy_różne 10 <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cechy_różne <222> (9)..(9) 15 <223> Dołączony łącznik <220> <221> cechy_różne <222> (11)..(11) <223> Epsilon acylolizyna 20 <400> 134 <210> 135 337 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> 5 <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cechy_różne <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna 10 <220> <221> cechy_różne <222> (9)..(9) <223> Epsilon acylolizyna <220> 15 <221> cechy_różne <222> (11)..(11) <223> Dołączony łącznik <400> 135 20 <210> 136 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> 338 <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cechy_różne <222> (2)..(2) 5 <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cechy_różne <222> (11)..(11) <223> Dołączony łącznik 10 <400> 136 <210> 137 <211> 22 <212> PRT 15 <213> Sztuczna <220> <223> przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cechy_różne 20 <222> (2) .. (2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cechy_różne <222> (11) .. (11) 339 <223> Dołączony łącznik <220> <221> cechy_różne <222> (14)..(14) 5 <223> 4-nitro-fenyloalanina <400> 137 <210> 138 <211> 22 10 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> 15 <221> cechy_różne <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cechy_różne 20 <222> (9)..(9) <223> Dołączony łącznik <220> <221> cechy_różne <222> (11)..(11) 340 <223> Epsilon acylolizyna <400> 138 <210> 139 5 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd 10 <220> <221> cechy_różne <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> 15 <221> cechy_różne <222> (9)..(9) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cechy_różne 20 <222> (11)..(11) <223> Dołączony łącznik <400> 139 341 <210> 140 <211> 22 <212> PRT 5 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 10 <222> (1)..(1) <223> Dołączony łącznik <400> 140 <210> 141 15 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd 20 <220> <221> cecha_różna <222> (2) .. (2) 342 <223> Dołączony łącznik <400> 141 <210> 142 5 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd 10 <220> <221> cecha_różna <222> (3)..(3) <223> Dołączony łącznik <400> 142 15 <210> 143 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna 20 <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> 343 <221> cecha_różna <222> (7)..(7) <223> Dołączony łącznik <400> 143 5 <210> 144 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna 10 <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (8) .. (8) 15 <223> Dołączony łącznik <400> 144 <210> 145 <211> 22 20 <212> PRT <213> Sztuczna <220> 344 <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (10)..(10) 5 <223> Dołączony łącznik <400> 145 <210> 146 <211> 22 10 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> 15 <221> cecha_różna <222> (11)..(11) <223> Dołączony łącznik <400> 146 20 <210> 147 <211> 22 <212> PRT 345 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> 5 <221> cecha_różna <222> (12)..(12) <223> Dołączony łącznik <400> 147 10 <210> 148 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna 15 <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (14)..(14) 20 <223> Dołączony łącznik <400> 148 <210> 149 346 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> 5 <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (15)..(15) <223> Dołączony łącznik 10 <400> 149 <210> 150 <211> 22 <212> PRT 15 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 20 <222> (22)..(22) <223> Dołączony łącznik <400> 150 347 <210> 151 <211> 22 <212> PRT 5 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 10 <222> (1) .. (1) <223> Dołączony łącznik <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) 15 <223> Epsilon acylolizyna <400> 151 <210> 152 <211> 22 20 <212> PRT <213> Sztuczna <220> 348 <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) 5 <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (3)..(3) <223> Dołączony łącznik 10 <400> 152 <210> 153 <211> 22 <212> PRT 15 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 20 <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (7)..(7) 349 <223> Dołączony łącznik <400> 153 <210> 154 5 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd 10 <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> 15 <221> cecha_różna <222> (8)..(8) <223> Dołączony łącznik <400> 154 20 <210> 155 <211> 22 <212> PRT 350 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> 5 <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha różna 10 <222> (10)..(10) <223> Dołączony łącznik <400> 155 <210> 156 15 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd 20 <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> 351 <221> cecha_różna <222> (11)..(11) <223> Dołączony łącznik <400> 156 5 <210> 157 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna 10 <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) 15 <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (12)..(12) <223> Dołączony łącznik 20 <400> 157 352 <210> 158 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna 5 <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) 10 <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (14)..(14) <223> Dołączony łącznik 15 <400> 158 <210> 159 <211> 22 <212> PRT 20 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 353 <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna 5 <222> (15)..(15) <223> Dołączony łącznik <400> 159 <210> 160 10 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd 15 <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> 20 <221> cecha_różna <222> (22)..(22) <223> Dołączony łącznik <400> 160 354 <210> 161 <211> 22 <212> PRT 5 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 10 <222> (1)..(2) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (3)..(3) 15 <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (4)..(4) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem 20 <220> <221> cecha_różna <222> (5)..(5) <223> Xaa może być proliną, hydroksyproliną, dehydroproliną, (2S,4F)-4-hydroksyproliną <220> 355 <221> cecha_różna <222> (6)..(6) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> 5 <221> cecha_różna <222> (8)..(8) <223> Xaa może być kwasem asparaginowym, kwasem glutaminowym <220> <221> cecha_różna 10 <222> (9)..(9) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem zawierającym nukleofilowy lub elektrofilowy łańcuch boczny <220> <221> cecha_różna 15 <222> (10)..(10) <223> Xaa może być kwasem asparaginowym, kwasem glutaminowym <220> <221> cecha_różna <222> (11)..(11) 20 <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem zawierającym nukleofilowy lub elektrofilowy łańcuch boczny <220> <221> cecha_różna <222> (12)..(12) 25 <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> 356 <221> cecha_różna <222> (13)..(13) <223> Xaa może być leucyną, homoleucyną, norwaliną, izoleucyną, homocykloheksyloalaniną, homofenyloalaniną, tiazoliloalaniną 5 <220> <221> cecha_różna <222> (14)..(14) <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem <220> 10 <221> cecha_różna <222> (15)..(15) <223> Xaa może być kwasem asparaginowym, kwasem glutaminowym <220> <221> cecha_różna 15 <222> (16)..(16) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (17)..(17) 20 <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (18)..(19) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem 25 <220> <221> cecha_różna 357 <222> (20)..(20) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem, lub może być nieobecna gdy Xaa w pozycji 21 i Xaa w pozycji 22 są nieobecne <220> 5 <221> cecha_różna <222> (21)..(21) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem, lub może być nieobecna gdy Xaa w pozycji 22 jest nieobecna <220> 10 <221> cecha_różna <222> (22)..(22) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem, lub może być nieobecna <400> 161 15 <210> 162 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> 20 <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (1)..(2) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem 25 <220> 358 <221> cecha_różna <222> (3)..(3) <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem <220> 5 <221> cecha_różna <222> (4)..(4) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> <221> cecha_różna 10 <222> (5)..(5) <223> Xaa może być proliną, hydroksyproliną, dehydroproliną, (2S,4R)-4-hydroksyproliną <220> <221> cecha_różna <222> (6)..(6) 15 <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (9)..(9) 20 <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem zawierającym nukleofilowy lub elektrofilowy łańcuch boczny <220> <221> cecha_różna <222> (11)..(11) 25 <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem zawierającym nukleofilowy lub elektrofilowy łańcuch boczny <220> 359 <221> cecha_różna <222> (12)..(12) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> 5 <221> cecha_różna <222> (13)..(13) <223> Xaa może być leucyną, homoleucyną, norwaliną, izoleucyną, homocykloheksyloalaniną, homofenyloalaniną, tiazoliloalaniną <220> 10 <221> cecha_różna <222> (14)..(14) <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem <220> <221> cecha_różna 15 <222> (16)..(16) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (17)..(17) 20 <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (18)..(19) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem 25 <220> <221> cecha_różna 360 <222> (20)..(20) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem, lub może być nieobecna gdy Xaa w pozycji 21 i Xaa w pozycji 22 są nieobecne <220> 5 <221> cecha_różna <222> (21)..(21) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem, lub może być nieobecna gdy Xaa w pozycji 22 jest nieobecna <220> 10 <221> cecha_różna <222> (22)..(22) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem, lub może być nieobecna <400> 162 15 <210> 163 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> 20 <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (1)..(1) <223> Xaa jest dowolnym aminokwasem 25 <220> 361 <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> 5 <221> cecha_różna <222> (3)..(3) <223> Xaa jest dowolnym aromatycznym aminokwasem <220> <221> cecha_różna 10 <222> (4)..(4) <223> Xaa jest dowolnym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (5)..(5) 15 <223> Xaa może być proliną, hydroksyproliną, dehydroproliną, (2S,4R)-4-hydroksyproliną <220> <221> cecha_różna <222> (6)..(6) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem 20 <220> <221> cecha_różna <222> (9)..(9) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem zawierającym nukleofilowy lub elektrofilowy łańcuch boczny 25 <220> <221> cecha_różna 362 <222> (11)..(11) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem zawierającym nukleofilowy lub elektrofilowy łańcuch boczny <220> 5 <221> cecha_różna <222> (12)..(12) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> <221> cecha_różna 10 <222> (13)..(13) leucyna, homoleucyna, norwalina, izoleucyna <223> Xaa może być leucyną, homoleucyną, norwaliną, izoleucyną, homocykloheksyloalaniną, homofenylo alaniną, tiazoliloalaniną <220> <221> cecha_różna 15 <222> (14)..(14) <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (16)..(16) 20 <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (17)..(17) <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem 25 <220> <221> cecha_różna 363 <222> (18)..(19) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> <221> cecha_różna 5 <222> (20)..(20) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem, lub może być nieobecna gdy Xaa w pozycji 21 i Xaa w pozycji 22 są nieobecne <220> <221> cecha_różna 10 <222> (21)..(21) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem, lub może być nieobecna gdy Xaa w pozycji 22 jest nieobecna <220> <221> cecha_różna 15 <222> (22)..(22) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem, lub może być nieobecna <400> 163 <210> 164 20 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd 364 <220> <221> cecha_różna <222> (1)..(1) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem 5 <220> <221> cecha_różna <222> (3)..(3) <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem <220> 10 <221> cecha_różna <222> (4)..(4) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> <221> cecha_różna 15 <222> (5)..(5) <223> Xaa może być proliną, hydroksyproliną, dehydroproliną, (2S,4R)-4-hydroksyproliną <220> <221> cecha_różna <222> (6)..(6) 20 <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (9)..(9) 25 <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem zawierającym nukleofilowy lub elektrofilowy łańcuch boczny <220> 365 <221> cecha_różna <222> (11)..(11) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem zawierającym nukleofilowy lub elektrofilowy łańcuch boczny 5 <220> <221> cecha_różna <222> (12)..(12) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> 10 <221> cecha_różna <222> (13)..(13) <223> Xaa może być leucyną, homoleucyną, norwaliną, izoleucyną, homocykloheksyloalaniną, homofenylo alaniną, tiazoliloalaniną <220> 15 <221> cecha_różna <222> (14)..(14) <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem <220> <221> cecha_różna 20 <222> (16)..(16) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (17)..(17) 25 <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem <220> 366 <221> cecha_różna <222> (18)..(19) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> 5 <221> cecha_różna <222> (20)..(20) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem, lub może być nieobecna gdy Xaa w pozycji 21 i Xaa w pozycji 22 są nieobecne <220> 10 <221> cecha_różna <222> (21)..(21) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem, lub może być nieobecna gdy Xaa w pozycji 22 jest nieobecna <220> 15 <221> cecha_różna <222> (22)..(22) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem, lub może być nieobecna <400> 164 20 <210> 165 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> 25 <223> przeciwangiogenny peptyd 367 <220> <221> cecha_różna <222> (1)..(2) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem 5 <220> <221> cecha_różna <222> (3)..(3) <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem <220> 10 <221> cecha_różna <222> (4)..(4) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> <221> cecha_różna 15 <222> (5)..(5) <223> Xaa może być proliną, hydroksyproliną, dehydroproliną, (2S,4R)-4-hydroksyproliną <220> <221> cecha_różna <222> (6)..(6) 20 <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (9)..(9) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem 25 <220> 368 <221> cecha_różna <222> (12)..(12) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> 5 <221> cecha_różna <222> (13)..(13) <223> Xaa może być leucyną, homoleucyną, norwaliną, izoleucyną, homocykloheksyloalaniną, homofenylo alaniną, tiazoliloalaniną <220> 10 <221> cecha_różna <222> (14)..(14) <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem <220> <221> cecha_różna 15 <222> (16)..(16) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (17)..(17) 20 <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (18)..(19) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem 25 <220> <221> cecha_różna 369 <222> (20)..(20) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem, lub może być nieobecna gdy Xaa w pozycji 21 i Xaa w pozycji 22 są nieobecne <220> 5 <221> cecha_różna <222> (21)..(21) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem, lub może być nieobecna gdy Xaa w pozycji 22 jest nieobecna <220> 10 <221> cecha_różna <222> (22)..(22) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem, lub może być nieobecna <400> 165 15 <210> 166 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> 20 <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) 25 <223> Xaa może być epsilon acylolizyną, asparaginą, argininą, histydyną, nikotynylolizyną, epsilon chlorobenzylokarbaminianem lizyny 370 <220> <221> cecha_różna <222> (3)..(3) <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem 5 <220> <221> cecha_różna <222> (5)..(5) <223> Xaa może być proliną, hydroksyproliną, dehydroproliną, (2S,4R)-4-hydroksyproliną <220> 10 <221> cecha_różna <222> (9)..(9) <223> Xaa może być lizyną, epsilon acylolizyną, izoleucyną, leucyną, tiazoliloalaniną <220> <221> cecha_różna 15 <222> (11)..(11) <223> Xaa może być lizyną, kwasem diaminomasłowym, kwasem diaminopropionowym, epsilon acylolizyną, cysteiną, argininą <220> <221> cecha_różna 20 <222> (13)..(13) <223> Xaa może być leucyną, homoleucyną, norwaliną, izoleucyną, homocykloheksyloalaniną, homofenyloalaniną, tiazoliloalaniną <220> <221> cecha_różna 25 <222> (14)..(14). <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem 371 <220> <221> cecha_różna <222> (17)..(17) <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem 5 <400> 166 <210> 167 <211> 22 <212> PRT 10 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 15 <222> (2)..(2) <223> Xaa może być lizyną, epsilon acylolizyną, asparaginą, nikotynylolizyną, epsilon chlorobenzylokarbaminianem lizyny <220> <221> cecha_różna 20 <222> (3)..(3) <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (5)..(5) argininą, histydyną, 372 <223> Xaa może być proliną, hydroksyproliną, dehydroproliną, (2S,4R)-4-hydroksyproliną <220> <221> cecha_różna <222> (9)..(9) 5 <223> Xaa może być lizyną, epsilon acylolizyną, izoleucyną, leucyną, tiazoliloalaniną <220> <221> cecha_różna <222> (13)..(13) 10 <223> Xaa może być leucyną, homoleucyną, norwaliną, izoleucyną, homocykloheksyloalaniną, homofenyloalaniną, tiazoliloalaniną <220> <221> cecha_różna <222> (14)..(14) <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem 15 <220> <221> cecha_różna <222> (17)..(17) <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem <400> 167 20 <210> 168 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna 373 <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 5 <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (3)..(3) 10 <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (5)..(5) <223> Xaa może być proliną, hydroksyproliną, dehydroproliną, (2S,4R)-4-hydroksyproliną 15 <220> <221> cecha_różna <222> (9)..(9) <223> Xaa może być lizyną, epsilon acylolizyną, izoleucyną, leucyną, tiazoliloalaniną <220> 20 <221> cecha_różna <222> (13)..(13) <223> Xaa może być leucyną, homoleucyną, norwaliną, izoleucyną, homocykloheksyloalaniną, homofenyloalaniną, tiazoliloalaniną <220> 25 <221> cecha_różna <222> (14)..(14) 374 <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (17)..(17) 5 <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem <400> 168 <210> 169 <211> 22 10 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 15 <222> (3)..(3) <223> Xaa jest dowolnym aromatycznym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (5)..(5) 20 <223> Xaa może być proliną, hydroksyproliną, dehydroproliną, (2S,4R)-4-hydroksyproliną <220> <221> cecha_różna <222> (9)..(9) <223> Xaa może być lizyną, epsilon acylolizyną, izoleucyną, leucyną, tiazoliloalaniną 375 <220> <221> cecha_różna <222> (13)..(13) 5 <223> Xaa może być leucyną, homoleucyną, norwaliną, izoleucyną, homocykloheksyloalaniną, homofenylo alaniną, tiazoliloalaniną <220> <221> cecha_różna <222> (14)..(14) <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem 10 <220> <221> cecha_różna <222> (17)..(17) <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem <400> 169 15 <210> 170 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna 20 <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (1)..(1) 376 <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) 5 <223> Xaa może być epsilon acylolizyną, asparaginą, argininą, histydyną, nikotynylolizyną, epsilon chlorobenzylokarbaminianem lizyny <220> <221> cecha_różna <222> (3)..(3) 10 <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (4)..(4) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem 15 <220> <221> cecha_różna <222> (5)..(5) <223> Xaa może być proliną, hydroxproliną, dehydroproliną, (2S,4R)-4-hydroksyproliną <220> 20 <221> cecha_różna <222> (6)..(6) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> <221> cecha_różna 25 <222> (9)..(9) 377 <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem zawierającym nukleofilowy lub elektrofilowy łańcuch boczny <220> <221> cecha_różna 5 <222> (11)..(11) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem zawierającym nukleofilowy lub elektrofilowy łańcuch boczny <220> <221> cecha_różna 10 <222> (12)..(12) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (14)..(14) 15 <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (16)..(16) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem 20 <220> <221> cecha_różna <222> (17)..(17) <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem <220> 25 <221> cecha_różna <222> (18)..(19) 378 <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (20)..(20) 5 <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem, lub może być nieobecna gdy Xaa w pozycji 21 i Xaa w pozycji 22 są nieobecne <220> <221> cecha_różna 10 <222> (21)..(21) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem; lub może być nieobecna gdy Xaa w pozycji 22 jest nieobecna <220> <221> cecha_różna <222> (22)..(22) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem, lub może być nieobecna 15 <400> 170 <210> 171 <211> 22 <212> PRT 20 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 25 <222> (1)..(1) 379 <223> Xaa jest dowolnym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) 5 <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (3)..(3) <223> Xaa jest dowolnym aromatycznym aminokwasem 10 <220> <221> cecha_różna <222> (4)..(4) <223> Xaa jest dowolnym aminokwasem <220> 15 <221> cecha_różna <222> (5)..(5) <223> Xaa może być proliną, hydroksyproliną, dehydroproliną, (2S,4R)-4-hydroksyproliną <220> <221> cecha_różna 20 <222> (6)..(6) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (9)..(9) 25 <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem zawierającym nukleofilowy lub elektrofilowy łańcuch boczny 380 <220> <221> cecha_różna <222> (11)..(11) 5 <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem zawierającym nukleofilowy lub elektrofilowy łańcuch boczny <220> <221> cecha_różna <222> (12)..(12) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem 10 <220> <221> cecha_różna <222> (14)..(14) <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem <220> 15 <221> cecha_różna <222> (16)..(16) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> <221> cecha_różna 20 <222> (17)..(17) <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (18)..(19) 25 <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> 381 <221> cecha_różna <222> (20)..(20) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem, lub może być nieobecna gdy Xaa w pozycji 21 i Xaa w pozycji 22 są nieobecne 5 <220> <221> cecha_różna <222> (21)..(21) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem, lub może być nieobecna gdy Xaa w pozycji 22 jest nieobecna 10 <220> <221> cecha_różna <222> (22)..(22) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem, lub może być nieobecna <400> 171 15 <210> 172 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna 20 <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (1)..(1) 25 <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem 382 <220> <221> cecha_różna <222> (3)..(3) <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem 5 <220> <221> cecha_różna <222> (4)..(4) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> 10 <221> cecha_różna <222> (5)..(5) <223> Xaa może być proliną, hydroksyproliną, dehydroproliną, (2S,4R)-4-hydroksyproliną <220> <221> cecha_różna 15 <222> (6)..(6) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (9)..(9) 20 <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem zawierającym nukleofilowy lub elektrofilowy łańcuch boczny <220> <221> cecha_różna <222> (11)..(11) 25 <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem zawierającym nukleofilowy lub elektrofilowy łańcuch boczny 383 <220> <221> cecha_różna <222> (12)..(12) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem 5 <220> <221> cecha_różna <222> (14)..(14) <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem <220> 10 <221> cecha_różna <222> (16)..(16) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> <221> cecha_różna 15 <222> (17)..(17) <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (18)..(19) 20 <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (20)..(20) 25 <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem, lub może być nieobecna gdy Xaa w pozycji 21 i Xaa w pozycji 22 są nieobecne <220> 384 <221> cecha_różna <222> (21)..(21) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem, lub może być nieobecna gdy Xaa w pozycji 22 jest nieobecna 5 <220> <221> cecha_różna <222> (22)..(22) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem, lub może być nieobecna <400> 172 10 <210> 173 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna 15 <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (1)..(1) 20 <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) 25 <223> Xaa może być epsilon acylolizyną, asparaginą, argininą, histydyną, nikotynylolizyną, epsilon chlorobenzylokarbaminianem lizyny 385 <220> <221> cecha_różna <222> (3)..(3) <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem 5 <220> <221> cecha_różna <222> (4)..(4) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> 10 <221> cecha_różna <222> (5)..(5) <223> Xaa może być proliną, hydroksyproliną, dehydroproliną, (2S,4R)-4-hydroksyproliną <220> <221> cecha_różna 15 <222> (6)..(6) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (9)..(9) 20 <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (12)..(12) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem 25 <220> 386 <221> cecha_różna <222> (14)..(14) <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem <220> 5 <221> cecha_różna <222> (16)..(16) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> <221> cecha_różna 10 <222> (17)..(17) <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (18)..(19) 15 <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (20)..(20) 20 <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem, lub może być nieobecna gdy Xaa w pozycji 21 i Xaa w pozycji 22 są nieobecne <220> <221> cecha_różna <222> (21)..(21) 25 <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem, lub może być nieobecna gdy Xaa w pozycji 22 jest nieobecna <220> 387 <221> cecha_różna <222> (22)..(22) <223> Xaa może być dowolnym aminokwasem, lub może być nieobecna <400> 173 5 <210> 174 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna 10 <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) 15 <223> Xaa może być epsilon acylolizyną, asparaginą, argininą, histydyną, nikotynylolizyną, epsilon chlorobenzylokarbaminianem lizyny <220> <221> cecha_różna <222> (3)..(3) 20 <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (5)..(5) <223> Xaa może być proliną, hydroksyproliną, dehydroproliną, (2S,4R)-4-hydroksyproliną 388 <220> <221> cecha_różna <222> (9)..(9) <223> Xaa może być lizyną, epsilon acylolizyną, izoleucyną, leucyną, tiazoliloalaniną 5 <220> <221> cecha_różna <222> (11)..(11) <223> Xaa może być lizyną, kwasem diaminomasłowym, kwasem diaminopropionowym, epsilon acylolizyną, cysteiną, argininą 10 <220> <221> cecha_różna <222> (14)..(14) <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem <220> 15 <221> cecha_różna <222> (17)..(17) <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem <400> 174 20 <210> 175 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna <220> 389 <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2). 5 <223> Xaa może być lizyną, epsilon acylolizyną, asparaginą, nikotynylolizyną, epsilon chlorobenzylokarbaminianem lizyny argininą, histydyną, <220> <221> cecha_różna <222> (3)..(3) 10 <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (5)..(5) <223> Xaa może być proliną, hydroksyproliną, dehydroproliną, (2S,4R)-4-hydroksyproliną 15 <220> <221> cecha_różna <222> (9)..(9) <223> Xaa może być lizyną, epsilon acylolizyną, izoleucyną, leucyną, tiazoliloalaniną <220> 20 <221> cecha_różna <222> (14)..(14) <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem <220> <221> cecha_różna 25 <222> (17)..(17) <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem 390 <400> 175 <210> 176 <211> 22 5 <212> PRT <213> sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> 10 <221> cecha_różna <222> (2)..(2) <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna 15 <222> (3)..(3) <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (5)..(5) 20 <223> Xaa może być proliną, hydroksyproliną, dehydroproliną, (2S,4R)-4-hydroksyproliną <220> <221> cecha_różna <222> (9)..(9) <223> Xaa może być lizyną, epsilon acylolizyną, izoleucyną, leucyną, tiazoliloalaniną 391 <220> <221> cecha_różna <222> (14)..(14) <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem 5 <220> <221> cecha_różna <222> (17)..(17) <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem <400> 176 10 <210> 177 <211> 22 <212> PRT 15 <213> Sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna 20 <222> (3)..(3) <223> Xaa jest dowolnym aromatycznym aminokwasem <220> <221> cecha_różna <222> (5)..(5) 392 <223> Xaa może być proliną, hydroksyproliną, dehydroproliną, (2S,4R)-4-hydroksyproliną <220> <221> cecha_różna <222> (9)..(9) 5 <223> Xaa może być lizyną, epsilon acylolizyną, izoleucyną, leucyną, tiazoliloalaniną <220> <221> cecha_różna <222> (14)..(14) <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem 10 <220> <221> cecha_różna <222> (17)..(17) <223> Xaa może być dowolnym aromatycznym aminokwasem <400> 177 15 <210> 178 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna 20 <220> <223> przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) 393 <223> Xaa może być lizyną, epsilon acylolizyną, asparaginą, nikotynylolizyną, epsilon chlorobenzylokarbaminianem lizyny argininą, histydyną, <220> <221> cecha_różna 5 <222> (5)..(5) <223> Xaa może być proliną, hydroksyproliną, dehydroproliną, (2S,4R)-4-hydroksyproliną <220> <221> cecha_różna <222> (9).. (9) 10 <223> Xaa może być leucyną, izoleucyną, tiazoliloalaniną, epsilon acylolizyną, wiążącą resztą <220> <221> cecha_różna <222> (11)..(11) 15 <223> Xaa może być glutaminą, asparaginą, cysteiną, lizyną, epsilon acylolizyną, kwasem diaminomasłowym, kwasem diaminopropionowym, wiążącą resztą <220> <221> cecha_różna <222> (13)..(13) 20 <223> Xaa może być leucyną, homoleucyną, norwaliną, izoleucyną, homocykloheksyloalaniną, homofenyloalaniną, tiazoliloalaniną, wiążącą resztą <220> <221> cecha_różna <222> (14)..(14) <223> Xaa może być aromatycznym aminokwasem, wiążącą resztą 25 <220> <221> cecha_różna <222> (15)..(15) 394 <223> Xaa może być kwasem asparaginowym, wiążącą resztą <220> <221> cecha_różna <222> (16)..(16) 5 <223> Xaa może być glutaminą, asparaginą, wiążącą resztą <220> <221> cecha_różna <222> (18)..(18) <223> Xaa może być metioniną, wiążącą resztą 10 <220> <221> cecha_różna <222> (19)..(19) <223> Xaa może być leucyną, izoleucyną, wiążącą resztą <400> 178 15 <210> 179 <211> 54 <212> DNA <213> Sztuczna 20 <220> <223> Starter do generowania humanizowanego vk <400> 179 gaggaggagg aggagggccc aggcggccga gctccagatg acccagtctc tcca <210> 180 54 395 <211> 48 <212> DNA <213> Sztuczna <220> 5 <223> Starter do generowania humanizowanego vk <400> 180 gacagatggt gcagccacag ttcgtttgat ctccaccttg gtccctcc 48 <210> 181 <211> 48 10 <212> DNA <213> Sztuczna <220> <223> Starter do generowania humanizowanego VH <400> 181 15 gctgcccaac cagccatggc cgaggtgcag ctggtggagt ctggggga 48 <210> 182 <211> 48 <212> DNA <213> Sztuczna 20 <220> <223> Starter do generowania humanizowanego VH <400> 182 gaccgatggg cccttggtgg aggctgagga gacggtgacc agggtgcc <210> 183 25 <211> 22 48 396 <212> DNA <213> Sztuczna <220> <223> starter sekwencjonujący 5 <400> 183 aagacagcta tcgcgattgc ag 22 <210> 184 <211> 22 <212> DNA 10 <213> Sztuczna <220> <223> Starter sekwencjonujący <400> 184 ctattgccta cggcagccgc tg 15 22 <210> 185 <211> 24 <212> DNA <213> Sztuczna <220> 20 <223> Starter do generowania humanizowanego VH <400> 185 gcccccttat tagcgtttgc catc <210> 186 <211> 20 25 <212> DNA 24 397 <213> Sztuczna <220> <223> Starter do generowania humanizowanego VL <400> 186 5 gccatggctg gttgggcagc 20 <210> 187 <211> 48 <212> DNA <213> Homo sapiens 10 <400> 187 actactttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcag 48 <210> 188 <211> 48 <212> DNA 15 <213> Homo sapiens <400> 188 gctactttga ctactggggc caagggaccc tggtcaccgt ctcctcag <210> 189 <211> 219 20 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Humanizowany lekki łańcuch 38c2 <400> 189 48 398 <210> 190 <211> 448 5 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Humanizowany ciężki łańcuch 38c2 <400> 190 399 400 401 <210> 191 <211> 22 <212> PRT 5 <213> sztuczna <220> <223> Przeciwangiogenny peptid <220> <221> cecha_różna 10 <222> (1)..(1) <223> Acylowany <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) 15 <223> Epsilon acylolizyna <220> <221> cecha_różna <222> (9)..(9) <223> Epsilon acylolizyna 402 <220> <221> cecha_różna <222> (11)..(11) <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna 5 <220> <221> cecha_różna <222> (22)..(22) <223> Amidowany <400> 191 10 <210> 192 <211> 18 <212> PRT <213> Sztuczna 15 <220> <223> Przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (7)..(7) 20 <223> Zmodyfikowana O PEG lizyna <400> 192 403 <210> 193 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna 5 <220> <223> przeciwangiogenny peptyd <220> <221> cecha_różna <222> (2)..(2) 10 <223> Xaa może być lizyną, epsilon acylolizyna asparaginą, nikotynylolizyną, epsilon chlorobenzylokarbaminianem lizyny argininą, histydyną, <220> <221> cecha_różna <222> (5)..(5) 15 <223> Xaa może być proliną, hydroksyproliną, dehydroproliną, (2S,4R)-4-hydroksyproliną <220> <221> cecha_różna <222> (8)..(8) <223> Xaa może być glutaminianem, wiążącą resztą 20 <220> <221> cecha_różna <222> (9)..(9) <223> Xaa może być leucyną, izoleucyną, tiazoliloalaniną, epsilon acylolizyną, wiążącą resztą <220> 25 <221> cecha_różna <222> (11)..(11) 404 <223> Xaa może być glutaminą, asparaginą, cysteiną, lizyną, epsilon acylolizyną, kwasem diaminomasłowym, kwasem diaminopropionowym, wiążącą resztą <220> <221> cecha_różna 5 <222> (12)..(12) <223> Xaa może być treoniną, wiążącą resztą <220> <221> cecha_różna <222> (13)..(13) 10 <223> Xaa może być leucyną, homoleucyną, norwaliną, izoleucyną, homocykloheksyloalaniną, homofenyloalaniną, tiazoliloalaniną, <220> <221> cecha_różna <222> (14)..(14) 15 <223> Xaa może być aromatycznym aminokwasem, wiążącą resztą <220> <221> cecha_różna <222> (15)..(15) <223> Xaa może być kwasem asparaginowym, wiążącą resztą 20 <220> <221> cecha_różna <222> (16)..(16) <223> Xaa może być glutaminą, asparaginą, wiążącą resztą <220> 25 <221> cecha_różna <222> (18)..(18) 405 <223> Xaa może być metioniną, wiążącą resztą <220> <221> cecha_różna <222> (19)..(19) 5 <223> Xaa może być leucyną, izoleucyną, wiążącą resztą <400> 178 Zastrzeżenia patentowe 10 1. Przeciwangiogenny (AA) środek nakierowany obejmujący peptyd zawierający następującą sekwencję: R1-Q1 (AcK)2 Y3 Q4 Ps L6D7 E8 (AcK)9D10 K11T12 L13 Y14 D15 Q16 F17 M18 L19 Q20 Q21 G22-R2 (SEQ ID NO: 43) w której 15 20 R1 oznacza CH3, C(O)CH3, C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH2CH2CH3, C(O)CH(CH3)CH3, C(O)CH2CH2CH2CH3, C(O)CH(CH3)CH2CH3, C(O)C6H5, C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me, dichlorobenzoil (DCB), difluorobenzoil (DFB), karboksylan pirydynylu (PyC) lub amido-2-PEG, grupę zabezpieczającą grupę aminową, grupę lipidowego kwasu tłuszczowego lub węglowodan; i R2 oznacza OH, NH2, NH(CH3), NHCH2CH3, NHCH2CH2CH3, NHCH(CH3)CH3, NHCH2CH2CH2CH3, NHCH(CH3)CH2CH3, NHC6H5, NHCH2CH2OCH3, NHOCH3, NHOCH2CH3, grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, grupę lipidowego kwasu tłuszczowego lub węglowodan, i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, stereoizomery i solwaty. 2. Środek nakierowany AA według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, w którym R 1 oznacza C(O)CH3. 25 3. Środek nakierowany AA według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, w którym R 2 jest NH2. 4. Związek o wzorze: L - [środek nakierowany AA] lub 406 L' - [środek nakierowany AA] w którym: 5 [środek nakierowany AA] oznacza środek nakierowany AA według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, L oznacza liniowe lub rozgałęzione ugrupowanie łącznika o wzorze -X-Y-Z-, a L' oznacza liniowe lub rozgałęzione ugrupowanie łącznika o wzorze -X-Y-Z', i w którym: X jest związana ze środkiem nakierowanym AA przez łańcuch boczny K 11, i jest biologicznie zgodnym łączącym łańcuchem obejmującym dowolny atom wybrany z grupy obejmującej C, H, N, O, P, S, F, CL, Br, i I i może obejmować polimer lub blokowy ko-polimer, 10 Y oznacza ewentualnie obecną grupę rozpoznawania zawierającą co najmniej strukturę pierścieniową; i Z oznacza grupę reaktywną, która jest zdolna do tworzenia wiązania kowalencyjnego z łańcuchem bocznym aminokwasu w miejscu wiązania przeciwciała i Z' oznacza ugrupowanie przyłączające stanowiące kowalencyjne powiązanie z aminokwasowym łańcuchem bocznym w miejscu wiązania przeciwciała. 15 5. Związek według zastrzeżenia 4, w którym struktura pierścieniowa Y ma ewentualnie podstawioną strukturę: lub 20 w której a, b, c, d, i e oznaczają niezależnie atom węgla lub azotu; f oznacza atom węgla, azotu, tlenu, lub siarki; Y jest związana z X i Z niezależnie na dowolnych dwu pozycjach pierścienia o dostatecznej wartościowości; i nie więcej niż cztery spośród a, b, c, d, e, lub f oznaczają równocześnie atom azotu i korzystnie a, b, c, d, i e w strukturze pierścienia oznaczają atomy węgla, i Y może oznaczać fenyl. 6. Związek według któregokolwiek z zastrzeżeń 4-5, w którym Z, jeśli jest obecna, ma strukturę: lub 25 i w którym Z', jeśli jest obecna, ma strukturę: 407 lub w których q=0-5 i przeciwciało-N-, jeśli jest obecne, oznacza wiązanie kowalencyjne z łańcuchem bocznym w miejscu wiązania przeciwciała. 5 7. Związek według któregokolwiek z zastrzeżeń 4-6, w którym: X oznacza: 10 w którym v i w oznaczają niezależnie 1, 2, 3, 4, lub 5 i są wybrane tak, że długość łańcucha głównego X wynosi 6-12 atomów, i Rb oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony C1-10 alkil, podstawiony lub niepodstawiony C3-7 cykloalkilo-C0-6alkil, lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-C0-6 alkil. 8. Związek według zastrzeżenia 7, w którym X-Y oznacza: v=1 lub 2; w=1 lub 2; Rb oznacza atom wodoru. 15 9. Związek według któregokolwiek z zastrzeżeń 4-8, o wzorze 408 10. Związek według któregokolwiek z zastrzeżeń 4-9, w którym grupa Z jest kowalencyjnie związana z paratopem przeciwciała, i może mieć strukturę: 5 11. Związek według zastrzeżenia 10, w którym przeciwciało jest przeciwciałem katalitycznym, i oznacza korzystnie aldolazowe przeciwciało katalityczne. 12. Związek według któregokolwiek z zastrzeżeń 12-13, w którym przeciwciało oznacza pełnej długości przeciwciało, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, dsFv, scFv, VH, diabody lub minibody zawierające domeny VH i VL z h38c2, lub oznacza przeciwciało zawierające domeny V H i VL z h38c2 i stałą domenę wybraną z grupy obejmującej IgG1, IgG2, IgG3 i IgG4, lub oznacza IgG1 h38c2. 10 15 20 25 13. Związek według zastrzeżenia 11 lub 12, w którym przeciwciało obejmuje SEQ ID NO:189 i SEQ ID NO:190. 14. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca leczniczo skuteczną ilość związku według któregokolwiek z zastrzeżeń 4-13 lub środek nakierowany AA według któregokolwiek z zastrzeżeń 1-3, i ewentualnie ponadto zawierająca leczniczo skuteczną ilość jednego lub wielu środków chemioterapeutycznych, przy czym środkiem chemioterapeutycznym jest korzystnie związek wybrany z grupy obejmującej 5-flurouracyl, irynotekan, oksylaplatynę, bewacyzumab i cetuksymab. 15. Związek według któregokolwiek z zastrzeżeń 4-13, lub kompozycja według zastrzeżenia 14, lub nakierowany przeciwangiogennie środek według któregokolwiek z zastrzeżeń 1-3, do leczenia zaburzenia angiogennego, szczególnie nienormalnej angiogenezy lub mediowanego angiogenezą stanu u osobnika, w tym zapalenia stawów, łuszczycy, angiogenezy w oku związanej z infekcję lub zabiegiem chirurgicznym, zwyrodnienia plamki żółtej, retynopatii cukrzycowej i raka; w tym raków sutka, okrężnicy, odbytu, płuc, części ustnej gardła, części krtaniowej gardła, przełyku, żołądka, trzustki, wątroby, pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych, jelita cienkiego, dróg moczowych, żeńskich narządów płciowych, męskich narządów płciowych, gruczołów hormonalnych i skóry; naczyniaków krwionośnych; czerniaków; mięsaków; nowotworów mózgu, nerwów, oczu i opon mózgowych; białaczki; lub chłoniaka. CovX Technologies Ireland Limited Co Zastępca: 409 410 411 412 413 414 415 416 417 418 419 420 421 422 423 424 425 426 427 428 429 430 431 432 433 434 435 436 437 438 439 440 441 442 443


























































































































































































































































































































































































































































ANKIETA

Jak oceniasz nowe technologie na mundialu?