Money.plTechnologie dla biznesuPrzemysłPatentyEP 2121139 T3
Wyszukiwarka patentów
  • od
  • do
Patent EP 2121139 T3


EP 2121139 T3

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2121139 (13) (51) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 16.01.2008 08727771.1 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 10.10.2012 Europejski Biuletyn Patentowy 2012/41 EP 2121139 B1 T3 Int.Cl. A61K 9/48 (2006.01) A61K 31/166 (2006.01) A61K 47/10 (2006.01) A61K 47/12 (2006.01) A61K 47/18 (2006.01) A61K 47/26 (2006.01) A61K 47/48 (2006.01) A61K 9/107 (2006.01) A61K 9/00 (2006.01) A61K 9/16 (2006.01) B82Y 5/00 (2011.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (54) Tytuł wynalazku: Formulacje do leczenia raka (30) Pierwszeństwo: 16.01.2007 US 880755 P Zgłoszenie ogłoszono: 25.11.2009 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2009/48 (43) (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 29.03.2013 Wiadomości Urzędu Patentowego 2013/03 (73) Uprawniony z patentu: BiPar Sciences, Inc., Bridgewater, US (72) Twórca(y) wynalazku: VALERIA OSSOVSKAYA, San Francisco, US LINGYUN LI, Foster City, US BARRY SHERMAN, Hillsborough, US PL/EP 2121139 T3 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Danuta Wydrzyńska PATPOL KANCELARIA PATENTOWA SP. Z O.O. ul. Nowoursynowska 162 J 02-776 Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich). EP 2 121 139 B1 Opis DZIEDZINA WYNALAZKU [0001] Obecny wynalazek dotyczy formulacji użytecznych w leczeniu raka, chorób wirusowych oraz innych stanów chorobowych. Szczegółowo, wynalazek dotyczy formulacji, które ułatwiają zastosowanie oraz biodostępność aromatycznych związków nitrobenzamidu. TŁO WYNALAZKU [0002] Rak jest poważnym zagrożeniem dla współczesnego społeczeństwa. Złośliwe guzy nowotworowe ze względu na ich wyjątkowe cechy charakterystyczne, stanowią poważne wyzwania dla współczesnej medycyny. Ich cechy charakterystyczne obejmują niekontrolowaną proliferację komórek, powodującą nieregulowany wzrost tkanki złośliwej, naciekanie tkanek otaczających a nawet tkanek oddalonych, brak różnicowania, brak wyczuwalnych objawów i co najbardziej istotne, brak skutecznej terapii i zapobiegania. [0003] Rak może się rozwijać w każdej tkance każdego organu w każdym wieku. Etiologia raka nie jest jasno określona, ale wszystkie spośród mechanizmów takich jak podatność genetyczna, zaburzenia związane z pęknięciem chromosomu, wirusy, czynniki środowiskowe oraz zaburzenia immunologiczne były wiązane ze wzrostem oraz transformacją komórek złośliwych. Rak obejmuje szeroką kategorię stanów medycznych dotykających miliony osób na całym świecie. Komórki rakowe mogą powstawać w prawie każdym organie i/lub tkance organizmu. Rak rozwija się, gdy komórki organizmu zaczynają wzrastać lub różnicować się w sposób niekontrolowany. Wszystkie typy raka rozpoczynają się niekontrolowanym wzrostem nieprawidłowych komórek. [0004] Istnieje wiele rodzajów raka, obejmujących raka piersi, raka płuc, raka jajnika, raka pęcherza, raka prostaty, raka trzustki, raka szyjki macicy oraz białaczkę. Obecnie, pewnymi z podstawowych dostępnych terapii jest leczenie operacyjne, terapia radiologiczna oraz chemioterapia. Leczenie operacyjne jest często radykalnym środkiem i może mieć poważne konsekwencje. Na przykład, wszystkie terapie raka jajnika mogą powodować bezpłodność. Niektóre terapie raka szyjki macicy oraz raka pęcherza mogą powodować bezpłodność i/lub dysfunkcję seksualną. Procedury chirurgiczne w leczenia raka trzustki mogą powodować częściowe lub całkowite usunięcie trzustki i mogą nieść ze sobą poważne ryzyko dla pacjenta. Leczenie operacyjne raka piersi zawsze polega na usunięciu części lub całości piersi. Niektóre procedury chirurgiczne do leczenia raka prostaty niosą ryzyko nietrzymania moczu oraz impotencji. Procedury leczenia pacjentów z rakiem płuc często powodują znaczny ból pooperacyjny, ponieważ trzeba rozciąć żebra aby uzyskać dostęp i usunąć nowotworową tkankę płuc. Ponadto pacjenci, którzy mają zarówno raka jak i inną chorobę płuc, taką jak rozedma płuc lub przewlekłe zapalenie oskrzeli, zazwyczaj doświadczają nasilenia krótkiego oddechu po leczeniu operacyjnym. [0005] Terapia radiologiczna ma zaletę zabijania komórek rakowych, ale jednocześnie niszczy także tkankę nienowotworową. Chemioterapia polega na podawaniu pacjentowi różnych leków przeciwnowotworowych, ale często wiąże się ze szkodliwymi działaniami ubocznymi. 1 EP 2 121 139 B1 [0006] Na całym świecie, co roku diagnozuje się ponad 10 milionów osób z rakiem i szacuje się, że ta liczba wzrośnie do 15 milionów nowych przypadków każdego roku do 2020 roku. Rak powoduje śmierć sześciu milionów osób każdego roku lub 12% przypadków śmiertelnych na całym świecie. Pozostaje zapotrzebowanie na sposoby, które mogą leczyć raka. Te sposoby mogą zapewnić bazę dla kompozycji farmaceutycznych użytecznych w leczeniu i zapobieganiu rakowi u ludzi i innych ssaków. [0007] Infekcje wirusowe również stanowią poważne zagrożenie dla zdrowia ludzkiego na całym świecie. Infekcje ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) znane jako nabyty zespół upośledzenia odporności (AIDS), stanowią ogólnoświatowe ryzyko zdrowotne. Infekcje HIV są prawie zawsze śmiertelne ze względu na osłabioną odporność immunologiczną, prowadzącą do infekcji oportunistycznych, nowotworów złośliwych oraz zmian neurologicznych. [0008] Nie ma skutecznej terapii AIDS innej niż leczenie infekcji oportunistycznych, nowotworów i innych powikłań. Dostępne leki cytostatyczne (AZT) i przeciwwirusowe (acyklowir) są szczególnie toksyczne i powodują poważne działania niepożądane. [0009] Zatem byłoby wysoce pożądane posiadanie dostępu do skutecznej a jednocześnie nietoksycznej terapii chorób wirusowych, w szczególności, AIDS. [0010] Zakażenia wirusem Wirus Herpes simplex typ-1 i 2 są również szeroko rozpowszechnione. Mogą one występować u pacjentów z AIDS jako jedna z infekcji oportunistycznych. Typ-1 HSV odmiana (HSV-1) powszechnie powoduje opryszczkę wargową umiejscowioną na ustach oraz zapalenie rogówki, chorobę zapalną dotykającą rogówkę. Typ-2 HSV jest zazwyczaj umiejscowiony na lub w okolicach narządów płciowych i jest ogólnie przenoszony przede wszystkim przez bezpośredni kontakt z opryszczką lub ranami. HSV-2 był łączony z rozwojem raka macicy. [0011] Wirus Herpes simplex jest bardzo zakaźny oraz łatwo i szybko przenoszony poprzez kontakt. Nie ma specyficznej terapii tej szczególnie bolesnej infekcji wirusowej. Obecne leczenie zakażeń HSV jest ograniczone przede wszystkim do systematycznego podawania wyżej wspomnianych leków przeciwwirusowych z odpowiadającymi szkodliwymi działaniami ubocznymi. [0012] Środki przeciwwirusowe stosowane do leczenia HSV stanowią nieselektywne inhibitory replikacji HSV wpływające również na replikację komórek normalnych. Zatem, gdy są stosowane w odpowiednio wysokich dawkach do inaktywacji wszystkich aktywnych wirusów Herpes w stanie utajonym w zwojach czuciowych, związki te mogą również w wysokim stopniu zakłócać replikację DNA komórek gospodarza. [0013] Zatem byłoby korzystne zapewnienie dostępnego nietoksycznego leczenia infekcji HSV. [0014] Wirus cytomegalii (CMV), niebezpieczne zakażenie równoczesne przy HIV, stanowi podgrupę wysoce zakaźnych wirusów mających tendencję do pozostawania u człowieka w stanie utajonym. CMV są bardzo powszechne wśród dorosłej populacji i aż tak wielu jak 90% dorosłych miało styczność i doświadczyło infekcji CMV. CMV występują naturalnie w płynach ciała takich jak krew, limfa, ślina, mocz, kał, mleko, itd.. Infekcje CMV mogą powodować poronienia, urodzenie martwego dziecka, śmierć poporodową z powodu krwawienia, anemię, poważne uszkodzenia wątroby lub centralnego układu nerwowego. Szczególnie niebezpieczne są infekcje CMV dotykające pacjentów z 2 EP 2 121 139 B1 AIDS, u których CMV mogą powodować powikłania płucne, żołądkowo-jelitowe lub nerkowe. Nie ma specyficznej terapii CMV. W przeciwieństwie do HSV, CMV jest oporny na acyklowir i na inne znane leki przeciwwirusowe. [0015] Zatem, byłoby wyjątkowo korzystne posiadanie dostępnego leku który skutecznie hamowałby infekcje CMV. [0016] Zidentyfikowano szereg leków przeciwnowotworowych i przeciwwirusowych. Te leki obejmują związki nitrowe i nitrozowe oraz ich metabolity, które są przedmiotem patentu Stanów Zjednoczonych Ameryki nr. 5,464,871, wydanego 7 listopada 1995, zatytułowanego ""Aromatic Nitro and Nitroso Compounds and their Metabolites Useful as Anti-viral and Anti-tumor Agents,", patentu nr. 5,670,518, wydanego 23 września 1997 zatytułowanego " Aromatic Nitro and Nitroso Compounds and their Metabolites Useful as Anti-viral and Anti-tumor Agents," patentu nr. 6,004,978 wydanego 21 grudnia 1999 zatytułowanego "Methods of Treating Cancer with Aromatic Nitro and Nitroso Compounds and their Metabolitem?. Zastosowanie związków zostało opisane w tej dziedzinie jako użyteczne w leczeniu gruczolaka brodawki sutkowej, raków rozwijających się w przewodach mlecznych brodawki sutkowej, białaczki limfocytowej, mięsaka Karposiego u pacjentów o obniżonej odporności z AIDS, nowotworów takich jak chłoniak nie Hodgkina i chłoniaki pierwotne. [0017] Chociaż związki nitrobenzamidu zostały wskazane jako użyteczne środki przeciwnowotworowe i przeciwwirusowe, związki te mają tendencję do słabej rozpuszczalności w wodzie. W celu maksymalnego zwiększenia biodostępności związku, często jest pożądana dobra rozpuszczalność związku w roztworze wodnym. Polepszona rozpuszczalność w roztworze wodnym może zwiększyć biodostępność w wielu sposobach dostarczania związku obejmujących iniekcje, przyjmowanie doustne, dostarczanie transdermalne, ze względu na wodną naturę krwi i innych wodnych płynów ciała. STRESZCZENIE WYNALAZKU [0018] Obecny wynalazek ogólnie dotyczy kompozycji farmaceutycznych zawierających związek nitrowy 4-jodo-3-nitrobenzamid ("Związek (Ia)" / "BA") lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, jak określono w zastrzeżeniach 1 i 8. Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych zawierających związek nitrowy 4-jodo-3-nitrobenzamid ("związek (Ia)" / "BA") lub jego sól oraz cyklodekstrynę. Najbardziej korzystna jest formulacja z 25% beta-cyklodekstryny oraz 10 mM fosforanu o pH 7,4. [0019] Kompozycje farmaceutyczne z tego wynalazku mogą być stosowane do leczenia różnych raków, obejmując białaczkę, raka piersi, raka jajnika, raka płuc, raka pęcherza , raka prostaty, raka trzustki oraz raka szyjki macicy, a także innych opisanych tu typów raka. [0020] Kompozycje farmaceutyczne z tego wynalazku mogą być również stosowane jako środki przeciwwirusowe przeciw różnym wirusom, obejmując ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), wirus Herpes simplex (HSV), oraz wirus cytomegalii (CMV). [0021] Kompozycja z wynalazku może stanowić połączenie dwóch lub więcej opisanych tu związków i/lub połączenie dwóch lub więcej opisanych tu postaci związku. Kompozycja farmaceutyczna z wynalazku może być kompozycją odpowiednią do podawania pacjentowi. 3 EP 2 121 139 B1 SKRÓCONY OPIS RYSUNKÓW [0022] Nowe cechy wynalazku zostały dokładnie przedstawione w załączonych zastrzeżeniach. Lepsze zrozumienie cech oraz korzyści obecnego wynalazku zostanie osiągnięte poprzez odwołanie się do następującego szczegółowego opisu przedstawiającego ilustracyjne warianty, w których wykorzystano zasady wynalazku oraz do towarzyszących rysunków, na których: [0023] Figura 1 przedstawia w formie wykresu rozpuszczalność 4-jodo-3-nitrobenzamidu w wodzie w zależności od stężenia hydroksypropylo-?-cyklodekstryny (HPBCD; określanej tu również jako "HP?CD"). SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU [0024] Kompozycja farmaceutyczna zawiera BA, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz cyklodekstrynę, która obejmuje jedną lub więcej spośród: hydroksypropylo-?-cyklodekstryny oraz eteru sulfobutylowyego ?-cyklodekstryny. [0025] Kompozycja jest przeznaczona do leczenia stanu wybranego spośród raka i choroby wirusowej. [0026] W niektórych wariantach, rak jest członkiem grupy składającej się lub w której rak jest wybrany spośród raka kory nadnerczy, raka odbytu, anemii aplastycznej, raka przewodów żółciowych, raka pęcherza, raka kości, przerzutów do kości, nowotworów centralnego układu nerwowego, raka obwodowego układu nerwowego, raka piersi, choroby Castlemana, raka szyjki macicy, dziecięcego chłoniaka nie-Hodgkina, raka jelita grubego i odbytu, raka endometrium, raka przełyku, rodziny nowotworów Ewinga, raka oka, raka pęcherzyka żółciowego, guzów rakowiakowych żołądka i jelit, guzów zrębowych żołądka i jelit, ciążowej choroby trofoblastycznej, białaczki włochatokomórkowej, choroby Hodgkina, mięsaka Kaposiego, raka nerki, raka krtani i hipogardła, ostrej białaczki limfocytowej, ostrej białaczki szpikowej, białaczki dziecięcej, przewlekłej białaczki limfocytowej, przewlekłej białaczki szpikowej, raka wątroby, raka płuc, rakowiakowych guzów płuc, chłoniaka nieHodgkina, raka piersi u mężczyzn, międzybłoniaka złośliwego, szpiczaka mnogiego, zespołu mielodysplastycznego, zaburzeń mieloproliferacyjnych, raka jamy nosowej i zatok przynosowych rak, raka nosogardzieli, nerwiaka niedojrzałego, raka jamy ustnej i ustnej części gardła, mięsaka kości, raka jajnika, raka trzustki, raka prącia, guza przysadki mózgowej, raka prostaty, glejaka siatkówki, mięśniakomięsaka prążkowanego, raka gruczołów ślinowych, mięsaka (raka tkanek miękkich u dorosłych), czerniaka skóry, raka skóry nie będącego czerniakiem, raka żołądka, raka jądra, raka grasicy, raka tarczycy, mięsaka macicy, raka pochwy, raka sromu, makroglobulinemii Waldenstroma oraz raków pochodzenia wirusowego. W niektórych realizacjiach, formulacja jest formulacją doustną taką jak tabletka lub kapsułka. W niektórych realizacjiach, formulacja jest formulacją pozajelitową, taką jak w iniekcjach dożylnych lub śródotrzewnowych. [0027] W niektórych realizacjach, rozpuszczalność BA stanowi co najmniej około 1,5 krotność rozpuszczalności tego związku w czystej wodzie. W niektórych realizacjach, rozpuszczalność związku wynosi co najmniej około 2 krotność rozpuszczalności tego związku w czystej wodzie. W niektórych realizacjach, rozpuszczalność związku wynosi co najmniej około 5 krotność rozpuszczalności tego 4 EP 2 121 139 B1 związku w czystej wodzie. W niektórych realizacjach, rozpuszczalność związku stanowi co najmniej około 10 krotność rozpuszczalności tego związku w czystej wodzie. W niektórych realizacjach, rozpuszczalność związku stanowi co najmniej 50 krotność rozpuszczalności tego związku w czystej wodzie. Definicje [0028] "Związek(ki) nitrobenzamidu" oznacza(ją) 4-jodo-3-nitrobenzamid ("Związek (Ia)" / "BA"). [0029] "Rozpuszczalność" ogólnie oznacza ilość związku rozpuszczonego w rozpuszczalniku. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują rozpuszczalniki wodne i niewodne. [0030] Związek jest "rozpuszczony " kiedy jest "w roztworze" i nie wytrąca się spontanicznie z roztworu z wytworzeniem oddzielnej fazy. Aby być rozpuszczony, związek musi być całkowicie zdysocjować na poziomie molekularnym, ale musi pozostawać w roztworze, aby być skutecznym w leczeniu choroby lub stanu. Rozpuszczony związek może występować w formie micelarnej, zemulgowanej lub liposomalnej. Roztwór z rozpuszczonym związkiem będzie ogólnie klarowny. [0031] "Słaba rozpuszczalność" oznacza małą ilość związku rozpuszczonego w rozpuszczalniku. Słaba rozpuszczalność nie jest terminem bezwzględnym, ale zależy od ilości związku, która jest niezbędna do skutecznego leczenia choroby lub stanu. Związek będzie słabo rozpuszczalny, gdy jego rozpuszczalność jest niższa niż żądana w celu skutecznego leczenia choroby lub stanu. [0032] "Zwiększona rozpuszczalność" oznacza wyższą rozpuszczalność niż dla samego związku nitrobenzamidu . [0033] Określenie "leczenie" oraz jego gramatyczne ekwiwalenty które są tu stosowane, obejmują próbę uzyskania korzyści terapeutycznej i/lub korzyści profilaktycznej. Przez korzyść terapeutyczną rozumie się usunięcie lub złagodzenie podstawowego zaburzenia, które ma być leczone. Na przykład, u pacjenta z rakiem, korzyść terapeutyczna obejmuje usunięcie lub złagodzenie podstawowego raka. Ponadto, korzyść terapeutyczną uzyskuje się przy usunięciu lub złagodzeniu jednego lub więcej objawów fizjologicznych związanych z podstawowym zaburzeniem, tak że jest widoczna poprawa u pacjenta, bez względu na fakt że pacjent może być nadal dotknięty podstawowym zaburzeniem. W celu uzyskania korzyści profilaktycznej, kompozycja według wynalazku może być podawana pacjentowi u którego istnieje ryzyko rozwoju raka lub pacjentowi zgłaszającemu jeden lub więcej objawów fizjologicznych takich stanów, nawet jeżeli diagnoza takich stanów mogła nie zostać dokonana. [0034] Zwiększona rozpuszczalność w wodzie może być użyteczna ze względu na to, że wiele płynów ciała, takich jak krew, jest na bazie wody (wodnych), a zatem lek bardziej rozpuszczalny w wodzie może mieć większą biodostępność. Chociaż dokładna rozpuszczalność związku w czystej wodzie nie jest taka sama jak w roztworze wodnym takim jak krew, rozpuszczalność kompozycji w czystej wodzie jest często dobrym wskaźnikiem rozpuszczalności w innych roztworach wodnych. [0035] Obecny wynalazek zapewnia kompozycje farmaceutyczne zawierające związki nitrobenzamidu, które mają zwiększoną rozpuszczalność w wodzie. [0036] W korzystnej realizacji wynalazku, kompozycja farmaceutyczna z wynalazku będzie miała rozpuszczalność aromatycznego benzamidu w roztworze wodnym większą niż 1,5 krotność 5 EP 2 121 139 B1 rozpuszczalności aromatycznego związku benzamidu w czystej wodzie; korzystnie rozpuszczalność jest większa niż 2 dwukrotnie wyższa, bardziej korzystnie rozpuszczalność jest większą niż 5 krotnie wyższa, jeszcze bardziej korzystnie rozpuszczalność jest większa niż 10 krotnie wyższa, a najbardziej korzystnie rozpuszczalność jest większa niż 50 krotnie wyższa. [0037] Chociaż ogólnie pożądana jest wysoka rozpuszczalność leku, zostanie docenione przez specjalistów w tej dziedzinie, że istnieją inne względy podczas tworzenia kompozycji farmaceutycznej takie jak lepkość, stabilność, potencjalna toksyczność, itd., które mogą powodować że bardziej pożądana w określonym leczeniu lub sposobie dostarczania będzie kompozycja o niższej rozpuszczalności, o ile ilość dostępnego leku jest wystarczająca do tego zastosowania. Obecny wynalazek daje formułującemu farmaceucie możliwość optymalizacji czynników. [0038] Obecny wynalazek zapewnia zastosowanie kompozycji farmaceutycznych zawierających związki nitrobenzamidu do leczenia różnych raków, obejmując białaczkę, raka piersi, raka jajnika, raka płuc, raka pęcherza, raka prostaty, raka trzustki oraz raka szyjki macicy, jak również inne typy raka takie jak inne raki piersi obejmujące raka przewodowego w gruczole sutkowym, inne postacie białaczki obejmujące ostrą białaczkę promielocytową krwi obwodowej, raka jajnika, raka płuc, raka pęcherza , raka prostaty, raka trzustki oraz raka szyjki macicy, a także inne opisane tu typy raka. [0039] Ujawniono, że związki nitrobenzamidu mają selektywną cytotoksyczność w stosunku do złośliwych komórek rakowych, ale nie w stosunku do niezłośliwych komórek rakowych. Patrz Rice i inni., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:7703-7707 (1992). W jednej z realizacji, kompozycje farmaceutyczne według obecnego wynalazku mogą wykazywać bardziej selektywną toksyczność w stosunku do komórek nowotworowych niż do komórek nienowotworowych. [0040] Ujawniono, że tumorogenność związków nitrobenzamidu i nitrozobenzamidu jest zwiększona, gdy jednocześnie do komórek rakowych jest podawana sulfoksyimina butioniny BSO. Patrz Mendeleyev i inni., Biochemical Pharmacol. 50(5):705-714 (1995). Sulfoksyimina butioniny (BSO) hamuje syntetazę gamma-glutamylocysteiny, kluczowego enzymu w biosyntezie glutationu, który jest częściowo odpowiedzialny za odporność komórkową na chemioterapię. Patrz Chen i inni., Chem Biol Interact. Apr 24;111-112:263-75 (1998). Wynalazek zapewnia również związki farmaceutyczne użyteczne w leczenia raka poprzez podawanie związku nitrobenzamidu w połączeniu z BSO. [0041] Cyklodekstryny są cyklicznymi węglowodanami pochodzącymi ze skrobi. Niemodyfikowane cyklodekstryny różnią się ilością jednostek glukopiranozowych połączonych w cylindryczną strukturę. Macierzyste cyklodekstryny zawierają 6, 7, lub 8 jednostek glukopiranozowych i są określane jako alfa.-, .beta.-, i gamma.-cyklodekstryna, odpowiednio. Każda podjednostka cyklodekstryny ma drugorzędowe grupy hydroksylowe w pozycjach 2 i 3 oraz pierwszorzędową grupę hydroksylową w pozycji 6. Cyklodekstryny można zobrazować jako puste ścięte stożki z hydrofilowymi powierzchniami zewnętrznymi oraz hydrofobowymi wgłębieniami wewnętrznymi. W roztworach wodnych, te hydrofobowe wgłębienia zapewniają ochronę dla hydrofobowych związków organicznych, które mogą mieścić się w tych wgłębieniach w całości lub w części swej struktury. Ten proces, znany jako kompleksacja inkluzyjna, może powodować zwiększoną rozpuszczalność pozorną w wodzie oraz stabilność kompleksowanego leku. 6 EP 2 121 139 B1 [0042] Chemiczna modyfikacja cyklodekstryn macierzystych (zazwyczaj na ugrupowaniach cyklodekstryny do kompleksacji. Niektórymi korzystnymi hydroksylowych) dała w wyniku pochodne z czasem polepszonym bezpieczeństwem, jednocześnie zachowując lub polepszając zdolność pochodnymi cyklodekstryn są; pochodne 2-hydroksypropylowe, na przykład hydroksypropylo-?cyklodekstryna (Kleptose? od Roquette) (HPBCD) oraz pochodne sulfoalkiloeterowe (SAE-CDs), na przykład eter sulfobutylowy- ?-cyklodekstryny (Captisol? odCydex) (SBEBCD). [0043] SAE-CD stanowią klasę ujemnie naładowanych cyklodekstryn, które różnią się naturą elementu alkilowego, formą soli, stopniem podstawienia oraz wyjściową cyklodekstryną macierzystą (podstawową). [0044] Anionowy podstawnik sulfobutyloeterowy w sposób radykalny polepsza rozpuszczalność macierzystej cyklodekstryny w wodzie. Odwracalna, nie-kowalencyjna, kompleksacja leków cyklodekstryną Captisol? ogólnie umożliwia zwiększenie rozpuszczalności oraz stabilności leków w roztworach wodnych. [0045] Korzystny stosunek wagowy cyklodekstryny do związku (Ia) wynosi od 1:100 do 5.000:1. Korzystną formulację stanowi 1 g BA na 25 g cyklodekstryny. Najbardziej korzystne jest około 25% cyklodekstryny. Ponadto, odpowiednie jest 40% cyklodekstryny. [0046] Środki powierzchniowo czynne są związkami, które mają właściwości powierzchniowo czynne. Środki powierzchniowo czynne są cząstkami amfifilowymi, które są wytwarzane w procesie chemicznym lub oczyszczane z naturalnych źródeł lub procesów. Mogą być anionowe, kationowe, niejonowe i zwitterjonowe. Typowe środki powierzchniowo czynne są opisane w Emulsions: Theory and Practice, Paul Becher, Robert E. Krieger Publishing, Malabar, Fla., 1965; Pharmaceutical Dosage Forms: Dispersed Systems Vol. I, Martin M. Rigear, Surfactants oraz w patencie Stanów Zjednoczonych nr. 5,595,723. [0047] Kompozycje farmaceutyczne według obecnego wynalazku zawierające środki powierzchniowo mogą dawać emulsje, zawiesiny lub inne preparaty, na przykład mogą być stosowane preparaty liposomowe. W odniesieniu do preparatów liposomowych, można stosować jakiekolwiek znane sposoby wytwarzania liposomów do leczenia chorób. Patrz, na przykład, Bangham i inni., J. Mol. Biol, 23: 238-252 (1965) and Szoka i inni., Proc. Natl Acad. Sci 75: 4194-4198 (1978). Ponadto, do liposomów mogą być przyłączone ligandy, aby kierować kompozycje do poszczególnych miejsc działania. Środki powierzchniowo czynne z obecnego wynalazku mogą również stanowić środek zwilżający (na przykład lecytyna, lizolecytyna i/lub długołańcuchowy alkohol tłuszczowy). [0048] Jedną z grup korzystnych środków powierzchniowo czynnych dla obecnego wynalazku są niejonowe środki powierzchniowo czynne. Przykłady użytecznych niejonowych środków powierzchniowo czynnych stanowią poloksamery lub pluroniki, które są syntetycznymi kopolimerami blokowymi tlenku etylenu i tlenku propylenu o wzorze ogólnym: H(OCH2CH2)a(OCH2CH2CH2)b(OCH2CH2)aOH. 7 EP 2 121 139 B1 [0049] Następujące warianty na bazie wartości a i b są dostępne na rynku od BASF Performance Chemicals (Parsippany, N.J.) pod nazwą handlową Pluronic i składają się z grupy środków powierzchniowo czynnych oznaczonych przez CTFA (Cosmetic, toiletry, and fragrance association) nazwą poloksamer 108, 188, 217, 237, 238, 288, 338, 407, 101, 105, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 212, 231, 282, 331, 401, 402, 185, 215, 234, 235, 284, 333, 334, 335 i 403. Dla najbardziej powszechnie stosowanych poloksamerów 124, 188, 237, 338 i 407 wartości a i b wynoszą 12/20, 79/28, 64/37, 141/44 i 101/56, odpowiednio. [0050] Kompozycje farmaceutyczne z obecnego wynalazku mogą ponadto zawierać środek powierzchniowo czynny Solutol HS-15, który jest hydroksystearynianem 660 glikolu polietylenowego wytwarzanym przez BASF. [0051] Kompozycje farmaceutyczne z obecnego wynalazku zawierają również środki powierzchniowo czynne wybrane z grupy niejonowych środków powierzchniowo czynnych obejmującej bez ograniczenia, polioksyetylenowane estry sorbitanu i kwasów tłuszczowych takie jak polisorbaty 20, 60 i 80; polioksyetylenowane etery alkilowe takie jak Brije (na przykład BRIJ 97 lub BRIJ 98 od ICI Surfactants, Kremofory (takie jak Kremofor RH lub Kremofor EL), Volpo (na przykład VOLPO 10 i VOLPO 20 od Croda, Inc.) oraz ich ekwiwalenty. [0052] Równowaga hydrofilowo-hydrofobowa: Wzór empiryczny stosowany do indeksowania środków powierzchniowo czynnych. Jej wartość różni się od 1-45, a w przypadku niejonowych środków powierzchniowo czynnych od około 1-20. Ogólnie, dla lipofilowych środków powierzchniowo czynnych HLB wynosi poniżej 10, a dla środków hydrofilowych HLB wynosi powyżej 10. Odpowiednie formulacje zawierają roztwory 100% polisorbatu 80 i 20 oraz 10% roztwory kremoforu w 10%, oraz solutol w 25% oraz 30%. [0053] Korzystnymi środkami powierzchniowo czynnymi dla obecnego wynalazku są plioksyetylenowany monooleinian sorbitanu (Polisorbat 80), polioksyetylenowany [20] monolaurynian sorbitanu (Polisorbat 20), Kremofor EL (BASF), Kremofor RH40 (BASF), Poloksamer 118 oraz Solutol HS-15 (BASF). [0054] Kompozycje farmaceutyczne z obecnego wynalazku mogą ponadto zawierać współrozpuszczalniki. Współrozpuszczalniki są co najmniej częściowo mieszalne z wodą i mogą powodować zwiększoną rozpuszczalność związku nitrobenzamidu. [0055] W korzystnym wariancie, współrozpuszczalnik obejmuje etanol, glikofurol, 1,3-dioksolano-4methanol, alkohol benzylowy, PEG 400, glikol propylenowy lub N, N-dimetyloacetamid (DMA). [0056] Korzystny stosunek wagowy współrozpuszczalnika do związku (Ia) w kompozycji farmaceutycznej wynosi od 1:100 do 10.000:1. Najbardziej korzystny zakres wynosi około 1:50 do około 1:250. [0057] Pożądane jest, aby kompozycje farmaceutyczne z wynalazku były biokompatybilne, co oznacza że są zdolne do pełnienia funkcji wewnątrz lub na żywych organizmach w akceptowalny sposób, bez niepożądanej toksyczności lub działań fizjologicznych lub farmakologicznych. [0058] Kompozycje farmaceutyczne z obecnego wynalazku mogą zawierać mieszaniny środków solubilizujących obejmujące kombinacje cyklodekstryn, środków powierzchniowo czynnych i/lub współrozpuszczalników. Te mieszaniny mogą zawierać cyklodekstryny i środki powierzchniowo 8 EP 2 121 139 B1 czynne, cyklodekstryny i współrozpuszczalniki oraz mieszaniny cyklodekstryn, środków powierzchniowo czynnych oraz współrozpuszczalników. Ponadto kompozycje mogą zawierać mieszaniny środków solubilizujących każdego typu, tak jak więcej niż jeden typ cyklodekstryny, więcej niż jeden typ środka powierzchniowo czynnego i/lub więcej niż jeden typ współrozpuszczalnika. Formulacje, drogi podawania oraz dawki skuteczne [0059] Inny aspekt wynalazku stanowi zastosowanie kompozycji farmaceutycznych jako leczenia przeciwwirusowego lub nitrozobenzamidu przeciwnowotworowego. Kompozycje farmaceutyczne z obecnego wynalazku mogą być zapewnione jako prolek i/lub mogą mieć możliwość konwersji do formy in vivo po podaniu. To jest albo do formy nitrobenzamidu i/lub formy farmaceutycznie dopuszczalne sole do rozwinięcia nitrozobenzamidu, albo można stosować formulacji do zastosowania w obecnym wynalazku. Ponadto, w niektórych wariantach, związek może być stosowany w połączeniu z jednym lub więcej innymi związkami lub w jednej lub więcej innych postaci. Na przykład formulacja może zawierać zarówno związek nitrobenzamidu jak i formy kwasowe w określonych proporcjach, w zależności od ich stosunkowych skuteczności oraz zamierzonego wskazania. Kompozycje farmaceutyczne z obecnego wynalazku mogą być łączone z innymi składnikami aktywnymi. [0060] Określenie "farmaceutycznie dopuszczalna sól" oznacza te sole, które zachowują skuteczność biologiczną oraz właściwości związków stosowanych w obecnym wynalazku oraz które nie są niepożądane pod względem biologicznym lub innym. Na przykład, farmaceutycznie dopuszczalna sól nie zakłóca korzystnego działania związku z wynalazku w leczeniu raka lub wirusa. [0061] Typowymi solami są sole z jonami nieorganicznym, takimi jak na przykład jony: sodowy, potasowy, wapniowy i magnezowy. Takie sole obejmują sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas octowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas mlekowy, kwas migdałowy, kwas jabłkowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas maleinowy. Ponadto, jeżeli wiązki stosowane w obecnym wynalazku zawierają grupę karboksylową lub inną grupę kwasową, może być ona przekształcana w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami. Przykłady odpowiednich zasad obejmują wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, amoniak, cykloheksyloaminę, dicykloheksyloaminę, etanoloaminę, dietanoloaminę i trietanolaminę. [0062] Do iniekcji, inhibitory z obecnego wynalazku są formułowane w roztworach wodnych z Ringera lub bufor soli fizjologicznie kompatybilnymi buforami, takimi jak roztwór Hanka, roztwór fizjologicznej. Takie kompozycje mogą ponadto obejmować jeden lub więcej rozczynników na przykład, konserwantów, środków solubilizujących, wypełniaczy, środków smarnych, środków stabilizujących, albumin, i tym podobnych. Sposoby formułowania Co., Easton, PA. [0063] Kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do zastosowania w obecnym wynalazku obejmują kompozycje, w których składniki aktywne występują w skutecznej ilości, to jest w ilości skutecznej do są znane w tej dziedzinie, na przykład, jak ujawnione w Remington's Pharmaceutical Sciences, najnowsza edycja, Mack Publishing 9 EP 2 121 139 B1 uzyskania korzyści terapeutycznej i/lub profilaktycznej w co najmniej jednym z opisanych tu raków. Faktyczna ilość skuteczna do określonego zastosowania będzie zależeć od leczonego stanu lub stanów, stanu pacjenta, formulacji, oraz drogi podania, jak również od innych czynników znanych specjaliście w tej dziedzinie. Określenie skutecznej ilości związku nitrobenzamidu w świetle obecnego ujawnienia mieści się w umiejętnościach specjalisty w tej dziedzinie i będzie ona określana przy użyciu rutynowych technik optymalizacji. ZASTOSOWANIE TERAPEUTYCZNE INHIBITORÓW PARP Typy raka [0064] Wynalazek jest użyteczny do leczenia kilku określonych raków lub nowotworów/guzów. Na przykład, typy raka obejmują raka kory nadnerczy, raka odbytu, anemię aplastyczną, raka przewodów żółciowych, raka pęcherza , raka kości, przerzuty do kości, nowotwory mózgu u dorosłych, nowotwory mózgu u dzieci, raka piersi, chorobę Castlemana, raka szyjki macicy, dziecięcego chłoniaka nieHodgkina, raka jelita grubego i odbytu, raka endometrium, raka przełyku, rodzinę guzów Ewinga, raka oka, raka pęcherzyka żółciowego, guzy rakowiakowe żołądka i jelit, guzy zrębowe żołądka i jelit, ciążową chorobę trofoblastyczną, chorobę Hodgkina, mięsaka Kaposiego, raka nerki, raka krtani i raka hipogardła, ostrą białaczkę limfocytową, ostrą białaczkę szpikową, białaczkę dziecięcą , przewlekłą białaczkę limfocytową, przewlekłą białaczkę szpikową, raka wątroby, raka płuc, rakowiakowe guzy płuc, chłoniaka nie-Hodgkina, raka piersi mężczyzn, międzybłoniaka złośliwego, szpiczaka mnogiego, zespół mielodysplastyczny, raka jamy nosowej i zatok przynosowych, raka nosogardzieli, nerwiaka niedojrzałego, raka jamy ustnej i raka ustnej części gardła, mięsaka kości, raka jajnika, raka trzustki, raka prącia, guza przysadki mózgowej, raka prostaty, glejaka siatkówki, mięśniakomięsaka prążkowanego, raka gruczołów ślinowych, mięsaka (raka tkanek miękkich u dorosłych), czerniaka skóry, raka skóry nie będącego czerniakiem, raka żołądka, raka jądra, raka grasicy, raka tarczycy, mięsaka macicy, raka pochwy, raka sromu, makroglobulinemię Waldenstroma, raki pochodzenia wirusowego oraz raki związane z wirusami. [0065] Rak gruczołu tarczycy jest najbardziej powszechnym chorobą nowotworową układu Rak gruczołu tarczycy obejmuje zróżnicowane guzy (brodawkowate lub endokrynnego. pęcherzykowe) oraz słabo zróżnicowane guzy (rdzeniowe lub anaplastyczne). Raki pochwy obejmują raka kolczystokomórkowego, raka gruczołowego, czerniaka oraz mięsaka. Rak jądra jest szeroko podzielony na typy nasieniakowe i nienasieniakowe. [0066] Grasiczaki są nabłonkowymi guzami grasicy, które mogą być lub nie być rozlegle naciekane przez limfocyty nienowotworowe. Określenie grasiczak jest zwyczajowo stosowane do opisywania nowotworów, które nie wykazują jawnej atypii komponentu nabłonkowego. Guz nabłonkowy grasicy, który wykazuje wyraźną atypię cytologiczną oraz cechy histologiczne, które nie są specyficzne dla grasicy jest znany jako rak grasicy (znany również jako grasiczak typu C). [0067] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mogą być podawane w połączeniu z innymi terapiami. Dobór terapii, która może być podawana jednocześnie z kompozycjami z wynalazku, będzie w części zależeć od leczonego stanu. Na przykład, do leczenia ostrej białaczki szpikowej, 10 EP 2 121 139 B1 związek benzamidu może być stosowany w połączeniu z terapią radiologiczną, terapią przeciwciałami monoklonalnymi, chemioterapią, przeszczepem szpiku kostnego, terapią genową, immunoterapią lub ich kombinacją. Rak piersi [0068] W jednym z aspektów, wynalazek jest stosowany do leczenie raka piersi, korzystnie raka przewodowego w tkance przewodów gruczołu mlecznego. [0069] Istnieje kilka typów raka piersi, które mogą być leczone kompozycjami zapewnionymi przez wynalazek. Rak zrazikowy in situ oraz rak przewodowy in situ są rakami piersi, które rozwinęły się w zrazikach i przewodach, odpowiednio, ale nie rozprzestrzeniły się do tkanki tłuszczowej otaczającej piersi lub do innych obszarów organizmu . Naciekające (lub inwazyjne) raki zrazikowe oraz przewodowe są rakami, które rozwinęły się w zrazikach i przewodach, odpowiednio i rozprzestrzeniły się do tkanki tłuszczowej piersi i/lub innych części organizmu. Innymi rakami piersi, w których można by było osiągnąć korzyści z terapii kompozycjami zapewnionymi przez wynalazek, są raki rdzeniowe, gruczolakoraki śluzowate, raki kanalikowe, oraz zapalny rak piersi. [0070] Dostępnymi terapiami dla pacjentów z rakiem piersi są leczenia operacyjne, immunoterapia, terapia radiologiczna, chemioterapia, leczenia hormonalne lub ich kombinacja. Lumpektomia oraz mastektomia stanowią dwie możliwe procedury chirurgicznej dostępnej dla pacjentów z rakiem piersi. [0071] Chemioterapia wykorzystuje środki przeciwnowotworowe do zapobiegania namnażaniu się komórek rakowych, inwazji, tworzeniu się przerzutów i zabiciu pacjenta. Dostępnych jest kilka leków do leczenia raka piersi, włączając leki cytotoksyczne, takie jak doksorubicyna, cyklofosfamid, metotreksat, paklitaksel, tiotepa, mitoksantron, winkrystyna lub ich kombinacje. Leczenie hormonalne może być skuteczną terapią, gdy pozostała tkanka piersi zachowuje wrażliwość na hormony. Środki podawane w tej terapii obejmują tamoksyfen, octan megestrolu, aminoglutetymid, fluoksymesteron, leuprolid, goserelinę i prednizon. [0072] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mogą zapewniać korzystny wpływ u pacjentów z rakiem piersi, przez podawanie związku nitrobenzamidu lub połączenie podawania związku nitrobenzamidu oraz leczenia operacyjnego, terapii radiologicznej, chemioterapii, lub leczenia hormonalnego. Rak jajnika [0073] W innym aspekcie, wynalazek jest stosowany do leczenia raka jajnika, włączając guzy nabłonkowe jajnika. Korzystnie, wynalazek zapewnia kompozycję do leczenie raka jajnika, wybranego spośród następujących: raka gruczołowego w jajniku oraz raka gruczołowego, który migrował z jajnika do jamy brzusznej. Leczenie operacyjne, immunoterapia, chemioterapia, terapia hormonami, terapia radiologiczna lub ich kombinacja są niektórymi z możliwych dostępnych terapii raka jajnika. Niektóre możliwe procedury chirurgiczne obejmują usunięcie części masy guza oraz jednostronne lub dwustronne usunięcie jajnika i/lub jednostronne lub dwustronne wycięcie jajowodu. 11 EP 2 121 139 B1 [0074] Leki przeciwnowotworowe które mogą być stosowane obejmują cyklofosfamid, etopozyd, altretaminę oraz ifosfamid. Terapia hormonami z lekiem o nazwie tamoksyfen może być stosowana do zmniejszania guzów jajnika. Terapię radiologiczną może stanowić leczenie napromienianiem wiązkami zewnętrznymi i/lub brachyterapia. [0075] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mogą zapewniać korzystny wpływ u pacjentek z rakiem jajnika, przez podawanie związku nitrobenzamidu lub połączenie podawania związku nitrobenzamidu oraz leczenia operacyjnego, terapii radiologicznej, chemioterapii, leczenia hormonalnego lub ich kombinacji. Rak szyjki macicy [0076] W innej realizacji, wynalazek jest stosowany do leczenia raka szyjki macicy, korzystnie raka gruczołowego nabłonka szyjki. Istnieją dwa główne typy tego raka: rak komórek nabłonka płaskiego oraz raki gruczołowe. Pierwszy z nich stanowi około 80-90% wszystkich raków szyjki macicy oraz rozwija się tam, gdzie łączą się ectocervix (część bliżej pochwy) oraz endocervix (część bliżej macicy). Drugi z nich rozwija się w wytwarzających śluz komórkach gruczołowych w endocervix. Niektóre raki szyjki macicy mają cechy charakterystyczne obydwu z nich i są nazywane rakami gruczołowopłaskonabłonkowymi lub rakami mieszanymi. [0077] Głównymi dostępnymi terapiami raka szyjki macicy są leczenia operacyjne, immunoterapia, terapia radiologiczna oraz chemioterapia. Niektóre możliwe opcje operacyjne stanowią kriochirurgię, wycięcie macicy oraz radykalne wycięcie macicy. Terapia radiologiczna pacjentek z rakiem szyjki macicy obejmuje leczenie napromienianiem wiązkami zewnętrznymi oraz brachyterapię. Leki przeciwnowotworowe, które mogą być podawane jak część chemioterapii w leczeniu raka szyjki macicy obejmują cisplatynę, karboplatynę, hydroksymocznik, irynotekan, bleomycynę, winkrynstynę, mitomycynę, ifosfamid, fluorouracyl, etopozyd, metotreksat oraz ich kombinacje. [0078] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mogą zapewniać korzystny wpływ u pacjentek z rakiem szyjki macicy, przez podawanie związku nitrobenzamidu lub połączenie podawania związku nitrobenzamidu oraz leczenia operacyjnego, terapii radiologicznej, chemioterapii lub ich kombinacji. Rak prostaty [0079] W jeszcze innym aspekcie, wynalazek jest stosowany do leczenia raka prostaty, korzystnie raka prostaty wybranego spośród następujących: raka gruczołowego lub raka gruczołowego, który migrował do kości. Rak prostaty rozwija się u mężczyzn w organie nazywanym prostatą, który otacza pierwszą część cewki moczowej. Prostata ma kilka typów komórek, ale 99% guzów stanowią raki gruczołowe które rozwijają się w komórkach gruczołowych odpowiedzialnych za wytwarzanie płynu nasiennego. [0080] Leczenie operacyjne, immunoterapia, terapia radiologiczna, kriochirurgia terapia hormonami oraz chemioterapia stanowią niektóre z dostępnych terapii dla pacjentów z rakiem prostaty. Możliwe procedury chirurgiczne do leczenia raka prostaty obejmują radykalne załonowe usunięcie prostaty, 12 EP 2 121 139 B1 radykalne kroczowe usunięcie prostaty oraz laparoskopowe radykalne usunięcie prostaty. Niektóre opcje terapii radiologicznej obejmują napromienianie wiązkami zewnętrznymi, włączając trójwymiarową radioterapię konformalną, radioterapię z modulacją natężenia oraz konformalną radioterapię wiązką protonów. Ponadto, dostępnym sposobem leczenia raka prostaty jest brachyterapia (patrz implantacja lub radioterapia interstycjalna). Kriochirurgia jest kolejnym możliwym sposobem stosowanym do leczenia zlokalizowanych komórek raka prostaty. [0081] Do leczenia raka prostaty może być stosowana terapia hormonami, nazywana również leczeniem deprywacją androgenów lub leczeniem supresją androgenów. Dostępnych jest kilka sposobów tego leczenia, obejmujących orichiektomię, w której usuwa się jądra produkujące 90% androgenów. Innym sposobem jest podawanie analogów hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) w celu obniżenia poziomu androgenów. Dostępne analogi LHRH obejmują leuprolid, goserelinę, triptorelinę oraz histrelinę. Można również podawać antagonistów LHRH, takich jak abareliks. [0082] Terapia środkiem antyandrogenowym, która blokuje aktywność androgenów w organizmie, stanowi kolejną dostępną terapię. Takie środki obejmują flutamid, bikalutamid i nilutamid. Takie leczenie jest zazwyczaj połączone z podawaniem analogu LHRH lub orchiektomią, co jest określane jako łączona blokada androgenowa (CAB). [0083] Chemioterapia może być odpowiednia, kiedy guz prostaty rozszerzył się poza gruczoł prostaty i terapia hormonami jest nieskuteczna. Leki przeciwnowotworowe takie jak doksorubicyna, estramustyna, etopozyd, mitoksantron, winblastyna, paklitaksel, docetaksel, karboplatyna oraz prednizon mogą być podawane w celu spowolnienia wzrostu raka prostaty, zmniejszenia objawów oraz poprawienia jakości życia. [0084] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mogą zapewniać korzystny wpływ u pacjentów z rakiem prostaty przez podawanie związku nitrobenzamidu lub połączenie podawania związku nitrobenzamidu oraz leczenia operacyjnego, terapii radiologicznej, chemioterapii, terapii hormonami lub ich kombinacji. Rak trzustki [0085] Niektóre warianty są stosowane do leczenia raka trzustki, korzystnie raka trzustki wybranego spośród następujących: raka nabłonkowego w tkance przewodów trzustkowych oraz raka gruczołowego w nabłonku przewodów. [0086] Najbardziej powszechnym typem raka trzustki jest rak gruczołowy, który występuje w chemioterapia. Możliwe opcje pankreatektomię oraz wyściółce nabłonkowej przewodów trzustkowych. Możliwymi dostępnymi terapiami raka trzustki są leczenie operacyjne, immunoterapia, terapia radiologiczna oraz leczenia operacyjnego obejmują całkowitą lub pankreatykoduodenektomię (procedura Whippla). [0087] Terapia radiologiczna może stanowić opcję dla pacjentów z rakiem trzustki, szczególnie napromienianie wiązkami zewnętrznymi, gdzie napromienianie jest skoncentrowane na guzie przez urządzenie na zewnątrz organizmu. Inną opcją jest śródoperacyjne napromienianie wiązką elektronów stosowane podczas operacji. dystalną 13 EP 2 121 139 B1 [0088] Do leczenia pacjentów z rakiem trzustki może być stosowana chemioterapia. Odpowiednie leki przeciwrakowe obejmują 5-fluorouracyl (5-FU), mitomycynę, ifosfamid, doksorubicynę, streptozocynę, chlorozotocynę oraz ich kombinacje. [0089] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mogą zapewniać korzystny wpływ u pacjentów z rakiem trzustki, przez podawanie związku nitrobenzamidu lub połączenie podawania związku nitrobenzamidu oraz leczenia operacyjnego, terapii radiologicznej lub chemioterapii. Rak pęcherza [0090] Niektóre warianty są stosowane do leczenia raka pęcherza, korzystnie raka komórek przejściowych pęcherza moczowego. Rakami pęcherza są raki urotelialne (raki komórek przejściowych) lub guzy komórek nabłonkowych pęcherza moczowego, które stanowią wyściółkę pęcherza. Pozostałe przypadki raka pęcherza stanowią raki kolczystokomórkowe, raki gruczołowe oraz raki z komórek małych. Istnieje kilka podtypów raków urotelialnych w zależności od tego, czy są nieinwazyjne czy inwazyjne oraz czy są brodawkowate czy płaskie. Nieinwazyjne guzy występują w nabłonku dróg moczowych, w najbardziej wewnętrznej warstwie pęcherza, natomiast guzy inwazyjne rozprzestrzeniają się z nabłonka dróg moczowych do głębszych warstw głównej mięśniowej ściany pęcherza. Inwazyjne brodawkowate raki urotelialne stanowią cienkie palczaste wypustki, które rozgałęziają się do pustego środka pęcherza, a ponadto rosną zewnętrznie do ściany pęcherza. Nieinwazyjne brodawkowate guzy urotelialne rosną w kierunku do środka pęcherza. Podczas gdy nieinwazyjne, płaskie guzy urotelialne (nazywane również rakami płaskimi in situ) są ograniczone do warstwy komórek najbliższej wnętrza pustej części pęcherza, inwazyjne płaskie raki urotelialne atakują głębszą warstwę pęcherza, szczególnie warstwę mięśniową. [0091] Do leczenia raka pęcherza można stosować leczenie operacyjne, terapię radiologiczną, immunoterapię, chemioterapię lub ich kombinację. Niektóre możliwe opcje leczenia operacyjnego stanowią resekcja przez cewkę moczową, cystektomia lub radykalna cystektomia. Terapia radiologiczna raka pęcherza może obejmować napromienianie wiązkami zewnętrznymi oraz brachyterapię. [0092] Immunoterapia jest kolejnym sposobem, który może być stosowany do leczenia pacjentów z rakiem pęcherza. Zazwyczaj jest przeprowadzana wewnątrzpęcherzowo, co stanowi podawanie środka leczniczego bezpośrednio do pęcherza za pomocą cewnika. Jednym ze sposobów jest Bacillus Calmete-Guerin (BCG) w którym bakteria, czasem stosowana w szczepionkach przeciw gruźlicy, jest podawana przez cewnik bezpośrednio do pęcherza. Organizm wytwarza odpowiedź immunologiczną na bakterię, przez co atakuje i zabija komórki rakowe. [0093] Innym sposobem immunoterapii jest podawanie interferonów, glikoprotein które modulują odpowiedź immunologiczną. Do leczenia raka pęcherza często stosowany jest interferon alfa. [0094] Leki przeciwnowotworowe, które mogą być stosowane w chemioterapii do leczenia raka pęcherza obejmują titepę, metotreksat, winblastynę, doksorubicynę, cyklofosfamid, paklitaksel, karboplatynę, cisplatynę, ifosfamid, gemcytabinę lub ich kombinacje. [0095] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mogą zapewniać korzystny wpływ u pacjentów z rakiem pęcherza, przez podawanie związku nitrobenzamidu lub połączenie podawania związku 14 EP 2 121 139 B1 nitrobenzamidu oraz leczenia operacyjnego, terapii radiologicznej, immunoterapii, chemioterapii lub ich kombinacji. Ostra białaczka szpikowa [0096] Niektóre realizacje wykorzystane są do leczenie ostrej białaczki szpikowej (AML), korzystnie ostrej białaczki promielocytowej we krwi obwodowej. AML rozpoczyna się w szpiku kostnym, ale może rozprzestrzeniać się do innych części organizmu, obejmując węzły chłonne, wątrobę, śledzionę, centralny układ nerwowy oraz jądra. Jest ostra, co oznacza że rozwija się szybko i może być śmiertelna jeżeli nie jest leczona przez kilka miesięcy. AML charakteryzuje się niedojrzałymi komórkami szpiku kostnego, zazwyczaj granulocytami lub monocytami, które kontynuują reprodukcję i kumulują się. [0097] AML może być leczona poprzez immunoterapię, terapię radiologiczną, chemioterapię, transplantację szpiku kostnego lub hemocytoblastów krwi obwodowej lub ich kombinację. Terapia radiologiczna obejmuje napromienianie wiązkami zewnętrznymi i może powodować skutki uboczne. Leki przeciwnowotworowe, które mogą być stosowane w chemioterapii do leczenia AML, obejmują cytarabinę, antracyklinę, antracenodion, idarubicynę, daunorubicynę, idarubicynę, mitoksantron, tioguaninę, winkrystynę, prednizon, etopozyd lub ich kombinację. [0098] Do leczenia pacjentów z AML może być stosowana terapia przeciwciałami monoklonalnymi. Do tych przeciwciał mogą być przyłączane małe cząsteczki lub radioaktywne związki chemiczne przed podawaniem pacjentowi, w celu zapewnienia środków do zabijania komórek białaczki w organizmie. Przeciwciało monoklonalne, gemtuzumab-ozomazycyna, które wiąże CD33 na komórkach AML, może być stosowane do leczenia pacjentów z AML niezdolnych do tolerancji poprzednich reżimów chemioterapii. [0099] Do leczenia pacjentów z AML można stosować przeszczep szpiku kostnego lub hemocytoblastów krwi obwodowej. Niektórymi możliwymi procedurami transplantacyjnymi są przeszczep allogeniczny lub przeszczep autogeniczny. [0100] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mogą zapewniać korzystny wpływ u pacjentów z białaczką, przez podawanie związku nitrobenzamidu lub połączenie podawania związku nitrobenzamidu oraz leczenia operacyjnego, terapii radiologicznej, chemioterapii lub leczenia transplantacyjnego. [0101] Istnieją inne typy białaczek, które również mogą być leczone kompozycjami zapewnionymi przez wynalazek, obejmują ale nie ograniczają sie do ostrej białaczki limfocytowej, ostrej białaczki szpikowej, przewlekłej białaczki limfocytowej, przewlekłej białaczki szpikowej, białaczki włochatokomórkowej, mielodysplazji oraz zaburzeń mieloproliferacyjnych. Rak płuc [0102] Niektóre realizacje wykorzystane są do leczenia raka płuc. Najbardziej powszechnym rodzajem raka płuc jest rak niedrobnokomórkowy (NSCLC), który stanowi w przybliżeniu 80-85% raków płuc 15 EP 2 121 139 B1 oraz dzieli się na raki kolczystokomórkowe, raki gruczołowe oraz raki niezróżnicowane z komórek dużych. Drobnokomórkowy rak płuc stanowi 15-20% raków płuc. [0103] Opcje leczenia raka płuc obejmują leczenie operacyjne, immunoterapię, terapię radiologiczną, chemioterapię, terapię fotodynamiczną lub ich kombinację. Niektóre możliwe opcje leczenia operacyjnego w terapii raka płuc stanowią resekcję segmentową lub resekcję klinową, lobektomie lub pneumonektomię. Terapię radiologiczną może stanowić leczenie napromienianiem wiązkami zewnętrznymi lub brachyterapia. [0104] Niektóre leki przeciwnowotworowe, które mogą być stosowane w chemioterapii do leczenia raka płuc obejmują cisplatynę, karboplatynę, paklitaksel, docetaksel, gemcytabinę, winorelbinę, irynotekan, etopozyd, winblastynę, gefitynib, ifosfamid, metotreksat lub ich kombinację. Do leczenia pacjentów z rakiem płuc może być stosowana terapia fotodynamiczna (PDT). [0105] Opisane tu kompozycje mogą zapewniać korzystny wpływ u pacjentów z rakiem płuc, przez podawanie związku nitrobenzamidu lub połączenie podawania związku nitrobenzamidu oraz leczenia operacyjnego, terapii radiologicznej, chemioterapii, terapii fotodynamicznej lub ich kombinacji. Rak skóry [0106] Niektóre realizacje wykorzystane są do leczenia raka skóry. Istnieje kilka rodzajów raka, które rozpoczynają się od skóry. Najbardziej powszechne rodzaje stanowią rak podstawnokomórkowy i rak kolczystokomórkowy, które są nieczerniakowymi rakami skóry. Keratoza aktyniczna jest stanem skóry, z którego czasem rozwija się rak kolczystokomórkowy. Nieczerniakowe raki skóry rzadko rozprzestrzeniają się do innych części organizmu. Czerniak, najrzadziej spotykana postać raka skóry, ma większą tendencję do atakowania sąsiadujących tkanek oraz rozprzestrzeniania się do innych części organizmu. Różne rodzaje leczenia są dostępne dla pacjentów z nieczerniakowymi rakami i czerniakiem skóry oraz keratozą aktyniczną, obejmując leczenie operacyjne, terapię radiologiczną, chemioterapię i terapię fotodynamiczną. Niektóre możliwe opcje leczenia operacyjnego w terapii raka skóry stanowi chirurgia mikrograficzna metodą Mohsa, wycięcie proste, wypalanie małych zmian skórnych jednobiegunowym prądem elektrycznym oraz łyżeczkowanie, kriochirurgia, chirurgia laserowa. Terapię radiologiczną może stanowić leczenie napromienianiem wiązkami zewnętrznymi lub brachyterapia. Innymi rodzajami leczenia, które testowano podczas badań klinicznych, są terapia biologiczna lub immunoterapia, chemoimmunoterapia, chemioterapia miejscowa fluorouracylem oraz terapia fotodynamiczna. [0107] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mogą zapewniać korzystny wpływ u pacjentów z rakiem skóry, przez podawanie związku nitrobenzamidu lub połączenie podawania związku nitrobenzamidu oraz leczenia operacyjnego, terapii radiologicznej, chemioterapii, terapii fotodynamicznej lub ich kombinacji. Rak oka, glejak siatkówki [0108] Niektóre warianty są stosowane do leczenia glejaka siatkówki oka. Glejak siatkówki jest złośliwym guzem siatkówki oka. Chociaż glejak siatkówki może występować w każdym wieku, 16 EP 2 121 139 B1 najczęściej występuje u młodszych dzieci, zazwyczaj przed 5 rokiem życia. Guz może występować tylko w jednym oku lub w obydwu oczach. Glejak siatkówki jest zazwyczaj ograniczony do oka i nie rozprzestrzenia się do sąsiednich tkanek lub innych części organizmu. Opcje terapii, stanowiące próby wyleczenia pacjenta i zachowania wzroku, obejmują wyłuszczenie (leczenie operacyjne z usunięciem oka), terapię radiologiczną, Terapię krioterapię, fotokoagulację, stanowić immunoterapię, leczenie termoterapię oraz chemioterapię. radiologiczną może napromienianiem wiązkami zewnętrznymi lub brachyterapia. [0109] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mogą zapewniać korzystny wpływ u pacjentów z glejakiem siatkówki oka, przez podawanie związku nitrobenzamidu lub połączenie podawania związku nitrobenzamidu oraz leczenia operacyjnego, terapii radiologicznej, krioterapii, fotokoagulacji, termoterapii oraz chemioterapii lub ich kombinacji. Rak oka, czerniak wewnątrzgałkowy [0110] Niektóre realizacje wykorzystane są do leczenia czerniaka wewnątrzgałkowego (oka). Czerniak wewnątrzgałkowy, rzadki rak, jest chorobą, w której komórki rakowe znajdują się w części oka nazywanej jagodówką. Jagodówka obejmuje tęczówkę oka, ciałko rzęskowe oraz naczyniówkę oka. Czerniak wewnątrzgałkowy występuje najczęściej u osób w średnim wieku. Leczenie czerniaka wewnątrzgałkowego obejmuje leczenie operacyjne, immunoterapię, terapię radiologiczną oraz laseroterapię. Leczenie operacyjne stanowi najbardziej powszechną terapię czerniaka wewnątrzgałkowego. Niektóre możliwe opcje leczenia operacyjnego stanowią wycięcie tęczówki, usunięcie części tęczówki i towarzyszących tkanek wokół rogówki, usunięcie części tęczówki i ciała rzęskowego, usunięcie części naczyniówki, wyłuszczenie oraz wytrzewienie oczodołu. Terapię radiologiczną może stanowić leczenie napromienianiem wiązkami zewnętrznymi lub brachyterapia. Laseroterapię może stanowić bardzo silna wiązka światła, która niszczy guza, termoterapia lub fotokoagulacja. [0111] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mogą zapewniać korzystny wpływ u pacjentów z czerniakiem wewnątrzgałkowym, przez podawanie związku nitrobenzamidu lub połączenie podawania związku nitrobenzamidu oraz leczenia operacyjnego, terapii radiologicznej oraz laseroterapii lub ich kombinacji. Rak endometrium [0112] Niektóre realizacje wykorzystane są do leczenie raka endometrium. Rak endometrium jest rakiem, który rozpoczyna się w endometrium, wewnętrznej wyściółce macicy. Niektóre z przykładów raka macicy i endometrium obejmują, ale nie są ograniczone do raków gruczołowych, gruczolakokolcowiaków, gruczolakorakowców, gruczolaków brodawkowatych surowiczych, raków gruczołowych z komórek jasnych, mięsaków macicy, mięsaków podścieliskowych, złośliwych mieszanych guzów mezodermalnych oraz mięśniakomięsaków gładkokomórkowych. [0113] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mogą zapewniać korzystny wpływ u pacjentów z rakiem endometrium, przez podawanie związku nitrobenzamidu lub połączenie podawania związku 17 EP 2 121 139 B1 nitrobenzamidu oraz leczenia operacyjnego, terapii radiologicznej, chemioterapii, terapii genowej, terapii fotodynamicznej, terapii antyangiogennej i immunoterapii lub ich kombinacji. Rak wątroby [0114] Niektóre realizacje wykorzystane są do leczenia pierwotnego raka wątroby (rak który rozpoczyna się w wątrobie). Pierwotny rak wątroby może występować zarówno u dorosłych jak i dzieci. Różne rodzaje leczenia są dostępne dla pacjentów z pierwotnym rakiem wątroby. Obejmują one leczenie operacyjne, immunoterapię, terapię radiologiczną, chemioterapię oraz przezskórne iniekcje etanolu. Rodzajami leczenia operacyjnego, które mogą być stosowane, są kriochirurgia, częściowe wycięcie wątroby, całkowite wycięcie wątroby oraz ablacja prądem o częstotliwości radiowej. Terapię radiologiczną może stanowić leczenie napromienianiem wiązkami zewnętrznymi, brachyterapia, środki radiouczulające oraz radioznakowane przeciwciała. Inne typy terapii obejmują leczenie hipertermią oraz immunoterapię. [0115] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mogą zapewniać korzystny wpływ u pacjentów z rakiem wątroby, przez podawanie związku nitrobenzamidu lub połączenie podawania związku nitrobenzamidu oraz leczenia operacyjnego, terapii radiologicznej, chemioterapii, przezskórnych iniekcji etanolu, leczenia hipertermią oraz immunoterapii lub ich kombinacji. Rak nerki [0116] Niektóre realizacje wykorzystane są do leczenia raka nerki. Rak nerki (nazywany również rakiem komórek nerkowych lub rakiem gruczołowym nerki) jest chorobą, w której komórki złośliwe występują w wyściółce kanalików nerkowych. Rak nerki może być leczony poprzez chirurgię, terapię radiologiczną, chemioterapię oraz immunoterapię. Niektórymi możliwymi opcjami leczenia operacyjnego w terapii raka nerki jest częściowe wycięcie nerki, proste wycięcie nerki oraz radykalne wycięcie nerki. Terapię radiologiczną może stanowić leczenie napromienianiem wiązkami zewnętrznymi lub brachyterapia. W leczeniu raka nerki można stosować przeszczep hemocytoblastów. [0117] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mogą zapewniać korzystny wpływ u pacjentów z rakiem nerki przez podawanie związku nitrobenzamidu lub połączenie podawania związku nitrobenzamidu oraz leczenia operacyjnego, terapii radiologicznej, chemioterapii oraz immunoterapii lub ich kombinacji. Rak tarczycy [0118] Niektóre realizacje wykorzystane są do leczenia raka tarczycy. Rak tarczycy jest chorobą, w której (złośliwe) komórki raka znajdują się w tkankach gruczołu tarczycy. Czterema głównymi typami raka tarczycy są brodawkowaty, pęcherzykowy, rdzeniowy oraz anaplastyczny. Rak tarczycy może być leczony poprzez leczenie operacyjne, immunoterapię, terapię radiologiczną, terapię hormonami i chemioterapię. Leczenie operacyjne stanowi najbardziej powszechną terapię raka tarczycy. Niektórymi możliwymi opcjami leczenia operacyjnego w terapii raka tarczycy jest lobektomia, prawie 18 EP 2 121 139 B1 całkowite wycięcie tarczycy, całkowite wycięcie tarczycy oraz dyssekcja węzłów chłonnych. Terapię radiologiczną może stanowić zewnętrzna terapia radiologiczna lub może ona wymagać przyjęcia płynu zawierającego jod radioaktywny. Terapia hormonami wykorzystuje hormony do hamowania wzrostu komórek rakowych. W leczeniu raka tarczycy, można stosować hormony w celu hamowania wytwarzania w organizmie innych hormonów, które mogą powodować wzrost komórek rakowych. [0119] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mogą zapewniać korzystny wpływ u pacjentów z rakiem tarczycy, przez podawanie związku nitrobenzamidu lub połączenie podawania związku nitrobenzamidu oraz leczenia operacyjnego, terapii radiologicznej, terapii hormonami oraz chemioterapii lub ich kombinacji. Raki związane z AIDS Chłoniak związany z AIDS [0120] Niektóre realizacje wykorzystane są do leczenie chłoniaka związanego z AIDS. Chłoniak związany z AIDS jest chorobą, w której komórki złośliwe tworzą się w układzie limfatycznym u pacjentów z nabytym zespołem upośledzenia odporności (AIDS). AIDS jest powodowany przez ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), który atakuje i osłabia układ immunologiczny organizmu. Układ immunologiczny jest wówczas niezdolny do zwalczania infekcji oraz chorób, które atakują organizm. Osoby z HIV mają podwyższone ryzyko rozwoju infekcji, chłoniaka i innych typów raka. Chłoniaki są rakami atakującymi białe ciałka krwi układu limfatycznego. Chłoniaki dzieli się na 2 ogólne typy: chłoniaki Hodgkina oraz chłoniaki nie-Hodgkina.U pacjentów z AIDS może występować zarówno chłoniak Hodgkina jak i chłoniak nie-Hodgkina, ale bardziej powszechny jest chłoniak nieHodgkina. Gdy osoba z AIDS ma chłoniaka nie-Hodgkina, jest on nazywany chłoniakiem związanym z AIDS. ChłoniakI nie-Hodgkina mogą rozwijać się powoli (wolno rosnące) lub być agresywne (szybko rosnące). Chłoniak związany z AIDS jest zazwyczaj agresywny. Trzy główne typy chłoniaka związanego z AIDS stanowią chłoniak nieziarniczny z dużych komórek typu B, chłoniak immunoblastyczny z dużych komórek typu B oraz chłoniak z małych komórek bez wpuklonego jądra komórkowego. [0121] Leczenie chłoniaka związanego z AIDS łączy leczenie chłoniaka z leczeniem AIDS. Pacjenci z AIDS mają osłabiony układ immunologiczny i leczenie może powodować Dalsze wyniszczenie. Z tego powodu, pacjenci z chłoniakiem związanym z AIDS są zazwyczaj leczeni niższymi dawkami leków niż pacjenci z chłoniakiem którzy nie mają AIDS. Wysoce aktywna terapia antyretrowirusowa (HAART) jest stosowana do spowolnienia progresji HIV. Ponadto stosuje się środek leczniczy do zapobiegania i leczenia infekcji, które mogą być poważne. Chłoniaki związane z AIDS mogą być leczone chemioterapią, immunoterapią, terapią radiologiczną oraz chemioterapią w wysokich dawkach z przeszczepem hemocytoblastów. Terapią radiologiczną może być leczenie napromienianiem wiązkami zewnętrznymi lub brachyterapia. Chłoniaki związane z AIDS mogą być leczone poprzez terapię przeciwciałami monoklonalnymi. [0122] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mogą zapewniać korzystny wpływ u pacjentów z chłoniakiem związanym z AIDS, przez podawanie związku nitrobenzamidu lub połączenie podawania związku nitrobenzamidu oraz chemioterapii, terapii radiologicznej oraz chemioterapii w wysokich dawkach lub ich kombinacji. 19 EP 2 121 139 B1 Mięsak Kaposiego [0123] Niektóre realizacje wykorzystane są do leczenie mięsaka Kaposiego. Mięsak Kaposiego jest chorobą, w której komórki rakowe znajdują się w tkankach pod skórą lub błonach śluzowych wyściełających jamę ustną, nos i odbyt. Klasyczny mięsak Kaposiego zazwyczaj występuje u starszych mężczyzn o żydowskich, włoskich lub śródziemnomorskich cechach dziedzicznych . Ten typ mięsaka Kaposiego postępuje powoli, czasem powyżej 10 do 15 lat. Mięsak Kaposiego może występować u osób które przyjmują immunosupresanty. Mięsak Kaposiego u pacjentów z nabytym zespołem upośledzenia odporności (AIDS) jest nazywany epidemicznym mięsakiem Kaposiego. Mięsak Kaposiego u osób z AIDS zazwyczaj rozprzestrzenia się szybciej niż inne rodzaje mięsaka Kaposiego i często znajduje się w wielu częściach organizmu. Mięsak Kaposiego może być leczony poprzez chirurgię, chemioterapię, terapię radiologiczną oraz immunoterapię. Zewnętrzna terapia radiologiczna jest powszechną terapią mięsaka Kaposiego. Niektóre możliwe opcje leczenia chirurgicznego Mięsaka Kaposiego stanowią wycięcie miejscowe, elektrokoagulacja oraz łyżeczkowanie i krioterapia. [0124] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mogą zapewniać korzystny wpływ na mięsaka Kaposiego, przez podawanie związku nitrobenzamidu lub połączenie podawania związku nitrobenzamidu oraz leczenia operacyjnego, chemioterapii, terapii radiologicznej oraz immunoterapii lub ich kombinacji. Raki indukowane wirusami [0125] Niektóre realizacje wykorzystane są do leczenie raków indukowanych wirusami. Kilka powszechnych wirusów w sposób wyraźny lub prawdopodobnie stanowi czynniki przyczynowe w etiologii określonych nowotworów złośliwych. Te wirusy albo naturalnie występują w stanie utajonym albo kilka może się przerodzić w infekcje przewlekłe. Onkogeneza jest prawdopodobnie związana ze zwiększonym poziomem aktywacji wirusowej u zakażonego gospodarza, będącej wynikiem dużej ilości wirusa lub upośledzonej kontroli immunologicznej. Główne układy wirusowo-nowotworowe obejmują wirus zapalenia wątroby typu B (HBV), wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) oraz raka wątrobowokomórkowego; ludzkiego wirusa T-limfotropowego typu 1 oraz wirusa ludzkiej białaczki z komórek T u dorosłych; wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV) oraz raka szyjki macicy. Ogólnie, te nowotwory złośliwe występują w stosunkowo wczesnym okresie życia, zazwyczaj osiągając maksimum w wieku średnim lub wcześniej. Indukowany wirusem rak wątrobowokomórkowy [0126] Powiązanie przyczynowe zarówno pomiędzy HBV jak i HCV oraz rakiem wątrobowo komórkowym i rakiem wątroby jest ustalone poprzez istotne dowody epidemiologiczne. Obydwa wydają się działać przez przewlekłą replikację w wątrobie poprzez powodowanie śmierci komórek, a następnie ich regeneracji. Dla pacjentów z rakiem wątroby są dostępne różne rodzaje leczenia. 20 EP 2 121 139 B1 Obejmują one leczenie operacyjne, immunoterapię, terapię radiologiczną, chemioterapię oraz przezskórne iniekcje etanolu. Rodzajami leczenia operacyjnego, które mogą być stosowane, są kriochirurgia, częściowe wycięcie wątroby, całkowite wycięcie wątroby oraz ablacja prądem o częstotliwości radiowej. Terapię radiologiczną może stanowić leczenie napromienianiem wiązkami zewnętrznymi, brachyterapia, środki radiouczulające lub radioznakowane przeciwciała. Inne rodzaje terapii obejmują leczenie hipertermią oraz immunoterapię. [0127] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mogą zapewniać korzystny wpływ u pacjentów z indukowanym wirusem rakiem wątrobowokomórkowym, przez podawanie związku nitrobenzamidu lub połączenie podawania związku nitrobenzamidu oraz leczenia operacyjnego, terapii radiologicznej, chemioterapii, przezskórnych iniekcji etanolu, leczenia hipertermią oraz immunoterapii lub ich kombinacji. Indukowana wirusem białaczka z komórek T u dorosłych [0128] Związek pomiędzy HTLV-1 oraz białaczką z komórek T u dorosłych (ATL) jest zdecydowanie potwierdzony. W przeciwieństwie do innych występujących na świecie wirusów onkogennych, HTLV-1 jest ściśle ograniczony geograficznie, występując przede wszystkim w południowej Japoni, na Karaibach, w zachodniej i centralnej Afryce oraz na południowych wyspach Pacyfiku. Dowody związku przyczynowego obejmują integrację monoklonalną genomu wirusowego w prawie wszystkich przypadkach ATL u nosicieli. Czynnikami ryzyka choroby nowotworowej związanej z HTLV- 1 wydają się być zakażenie okołopordowe, wysokie obciążenie wirusem oraz płeć męska. [0129] Białaczka z komórek T u dorosłych jest rakiem krwi i szpiku kostnego. Standardowym leczeniem białaczki z komórek T u dorosłych jest terapia radiologiczna, immunoterapia oraz chemioterapia. Terapię radiologiczną może stanowić leczenie napromienianiem wiązkami zewnętrznymi lub brachyterapia. Inne sposoby leczenia białaczki z komórek T u dorosłych obejmują immunoterapię oraz chemioterapię w wysokich dawkach z przeszczepem hemocytoblastów. [0130] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mogą zapewnić korzystne działanie u pacjentów z białaczką z komórek T u dorosłych, przez podawanie związku nitrobenzamidu lub połączenie podawania związku nitrobenzamidu oraz terapii radiologicznej, chemioterapii oraz immunoterapii lub ich kombinacji. Indukowany wirusem rak szyjki macicy [0131] Zakażenie szyjki macicy ludzkim wirusem brodawczaka (HPV) jest najbardziej powszechną przyczyną raka szyjki macicy. Jednak nie u wszystkich kobiet z zakażeniem HPV będzie rozwijał się rak szyjki macicy. Rak szyjki macicy zazwyczaj rozwija się powoli. Zanim w szyjce macicy pojawi się rak, komórki szyjki macicy przechodzą zmiany znane jako dysplazja, w których w tkance szyjki macicy zaczynają się pojawiać komórki, które nie są normalne. Następnie zaczynają wzrastać komórki rakowe i rozprzestrzeniają się głębiej do macicy i otaczających obszarów. Standardowymi terapiami raka szyjki macicy są leczenie operacyjne, immunoterapia, terapia radiologiczna oraz chemioterapia. Rodzaje leczenia operacyjnego, które może być stosowane, stanowią: wycięcie stożka tkanki z szyjki 21 EP 2 121 139 B1 macicy, całkowite wycięcie macicy, obustronne usunięcie przydatków, radykalne wycięcie macicy, wytrzewienie miednicy, kriochirurgia, chirurgia laserowa oraz wycięcie fragmentu szyjki macicy. Terapię radiologiczną może stanowić leczenie napromienianiem wiązkami zewnętrznymi lub brachyterapia. [0132] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mogą zapewniać korzystny wpływ na raka szyjki macicy u dorosłych, przez podawanie związku nitrobenzamidu lub połączenie podawania związku nitrobenzamidu oraz terapii radiologicznej, chemioterapii lub ich kombinacji. Raki ośrodkowego układu nerwowego CNS [0133] Guzy mózgu i rdzenia kręgowego stanowią nieprawidłowe wzrosty tkanek występujących wewnątrz czaszki lub kręgosłupa, które stanowią główne elementy centralnego układu nerwowego (CNS). Łagodne guzy są nierakowe, a złośliwe guzy są rakowe. Centralny układ nerwowy mieści się w sztywnych przegrodach kostnych (to jest czaszka i kręgosłup), a więc wszystkie nieprawidłowe wzrosty, bez względu na to czy są łagodne czy złośliwe, mogą wywierać ciśnienie na tkanki wrażliwe i upośledzać ich funkcje. Guzy, które powstają w mózgu lub w rdzeniu kręgowym są nazywane guzami pierwotnymi. Najwięcej guzów pierwotnych jest powodowanych przez niekontrolowany wzrost wśród komórek, które otaczają i podpierają neurony. U niewielkiej liczby osób, pierwotne guzy mogą być powodowane specyficznymi chorobami genetycznymi (na przykład nerwiakowłókniakowatość, stwardnienie guzowate) lub ekspozycją na promieniowanie lub rakotwórcze środki chemiczne. Przyczyna większości guzów pierwotnych pozostaje zagadką. [0134] Pierwszym testem w celu diagnozy guzów mózgu i rdzenia kręgowego jest badanie neurologiczne. Ponadto, stosuje się specjalistyczne techniki obrazowania (tomografia komputerowa i obrazowanie rezonansem magnetycznym, tomografia emisyjna pozytronowa). Badania laboratoryjne obejmują EEG oraz punkcję lędźwiową. Biopsja, procedura chirurgiczna w której pobiera się próbkę tkanki z podejrzanego guza, pomaga lekarzom zdiagnozować typ guza. [0135] Guzy są klasyfikowane według typu komórek z których wydają się pochodzić. Najbardziej powszechny pierwotny guz mózgu u dorosłych pochodzi od znajdujących się w mózgu komórek zwanych astrocytami, które tworzą barierę krew-mózg oraz biorą udział w odżywianiu centralnego układu nerwowego. Te guzy są nazywane glejakami (gwiaździak, gwiaździak anaplastyczny, lub glejak wielopostaciowy) oraz stanowią 65% wszystkich guzów pierwotnych centralnego układu nerwowego. Niektórymi z guzów są, bez ograniczenia, chłoniak, nerwiak osłonowy oraz rdzeniak. Neuronabłonkowe guzy centralnego układu nerwowego [0136] Guzy wywodzące się z komórek gwiaździstych (astrocytów), takie jak gwiaździak; gwiaździak anaplastyczny (złośliwy), taki jak półkuli mózgu, międzymózgowia, nerwu wzrokowego, pnia mózgu, móżdżkowy; glejak wielopostaciowy; gwiaździak włoskowatokomórkowy, taki jak półkuli mózgu, międzymózgowia, nerwu wzrokowego, pnia mózgu, móżdżkowy; gwiaździak podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy oraz żółtakogwiaździak wielopostaciowy; Guzy wywodzące się z komórek skąpodrzewiak, wyściółczak, oponiak, 22 EP 2 121 139 B1 glejowych skąpowypustkowych, takie jak skąpodrzewiak oraz skąpodrzewiak anaplastyczny (złośliwy). Guzy wywodzące się z komórek wyściółkowych, takie jak wyściółczak; wyściółczak anaplastyczny; wyściółczak śluzakowobrodawczakowaty; oraz podwyściółczak. Glejaki mieszane, takie jak oligogwiaździak mieszany; oligogwiaździak anaplastyczny (złośliwy); i inne (na przykład wyściółczakogwiaździaki). Guzy neuronabłonkowe nieokreślonego pochodzenia, takie jak gąbczak biegunowy; gwiaździak zarodkowy; oraz glejakowatość mózgu. Guzy splotu naczyniówkowego, takie jak brodawczak splotu naczyniówkowego; oraz rak splotu naczyniówkowego (anaplastyczny brodawczak splotu naczyniówkowego). Guzy neuronalne oraz mieszane neuronalno-glejowe, takie jak zwojak; zwojak móżdżku dysplastyczny (Lhermitte-Duclos); zwojakoglejak; zwojakoglejak anaplastyczny (złośliwy); zwojakoglejaki desmoplastyczne wieku dziecięcego, takie jak gwiaździak desmoplastyczny wieku dziecięcego; komórkowy nerwiak ośrodkowy; dysembrioplastyczny guz neuroepiletialny; nerwiak węchowy zarodkowy (esthesionuroblastoma). Guzy szyszynkowo miąższowe, takie jak szyszyniak; szyszyniak zarodkowy oraz mieszany szyszyniak/szyszyniak zarodkowy. Guzy z elementami neuroblastycznymi lub glioblastycznymi (guzy embrionalne), takie jak nabłoniak rdzeniakowy; pierwotne guzy neuroektodermalne o multipotencjalnym różnicowaniu, takie jak rdzeniak; pierwotny neuroektodermalny guz mózgu; nerwiak niedojrzały; glejak siatkówki; oraz wyściółczak zarodkowy. Inne nowotwory centralnego układu nerwowego CNS [0137] Guzy okolicy nasiodłowej, takie jak gruczolak przysadki; rak przysadki; oraz czaszkogardlak. Nowotwory hematopoetyczne, takie jak pierwotne chłoniaki złośliwe; pozaszpikowa postać szpiczaka i mięsak granulocytowy. Nowotwory zarodkowe, takie jak zarodczak; rak zarodkowy; guz pęcherzyka żółtkowego (guz zatoki endodermalnej); nabłoniak kosmówkowy złośliwy; potworniak oraz mieszane nowotwory zarodkowe. Guzy opon mózgowych, takie jak oponiak; oponiak atypowy; i oponiak anaplastyczny (złośliwy). Nie-meningotelialne guzy opon mózgowych, takie jak łagodny guz mezenchymatyczny; złośliwy guz mezenchymatyczny; pierwotne zmiany barwnikowe; nowotwory hemopoetyczne oraz nowotwory o nieznanej histogenezie, takie jak hemangioblastoma (hemangioblastoma naczyń włosowatych). Guzy nerwów czaszkowych i rdzeniowych, takie jak nerwiak osłonkowy (neurinoma, neurilemoma); włókniakonerwiak; guz złośliwy z osłonki nerwów obwodowych (złośliwy nerwiak osłonkowy), taki jak nabłonkowy, o różnicowaniu dwukierunkowym mezenchymalnym lub nabłonkowym i barwnikowy. Lokalne rozszerzania nowotworów miejscowych; takie jak guz przyzwojowy (przyzwojak); struniak; struniakomięsak oraz rak. Nowotwory tworzące przerzuty, niesklasyfikowane guzy i torbiele oraz zmiany guzopodobne, takie jak torbiel kieszonki Rathkego; torbiel naskórkowa; torbiel skórzasta; torbiel koloidowa komory trzeciej; torbiel jelitopochodna; torbiel neuroglejowa; guz z komórek ziarnistych (odpryskowiak, pituicytoma); odpryskowiak [0138] z neuronów podwzgórza; herterotopia nosowo glejowa; oraz ziarniniak plazmatycznokomórkowy. Dostępne chemioterapeutyki stanowią bez ograniczenia, środki alkilujące takie jak Cyklofosfamid, Ifosfamid, Melfalan, Chlorambucyl, BCNU, CCNU, Dekarbazyna, Prokarbazyna, Busulfan oraz Tiotepa; antymetabolity takie jak Metotraksat, 5-Fluorouracyl, Cytarabina, Gemcytabina 23 EP 2 121 139 B1 (Gemzar?), 6-merkaptopuryna, 6-tioguanina, Fludarabina i Kladrybina; antracykliny takie jak Daunorubicyna. Doksorubicyna, Idarubicyna, Epirubicyna i Mitoksantron; antybiotyki takie jak Bleomycyna; kamptotecyny takie jak irynotekan i topotekan; taksany takie jak paklitaksel i docetaksel; oraz platyny takie jak Cisplatyna, karboplatyna i Oksaliplatyna. [0139] Terapie stanowią leczenie operacyjne, terapia radiologiczna, immunoterapia, hipertermia, terapia genowa, chemioterapia, oraz połączenie napromieniania i chemioterapii. Ponadto, lekarze mogą przepisywać steroidy w celu zmniejszenia puchnięcia (pęcznienia) w centralnym układzie nerwowym CNS. [0140] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mogą zapewniać korzystny wpływ w raku szyjki macicy u dorosłych, przez podawanie związku nitrobenzamidu lub połączenie podawania związku nitrobenzamidu oraz terapii radiologicznej, chemioterapii lub ich kombinacji. Raki obwodowego układu nerwowego [0141] Obwodowy układy nerwowy składa się z nerwów, które rozgałęziają się od mózgu i rdzenia kręgowego. Te nerwy tworzą sieć łączącą centralny układ nerwowy z częściami ciała. Obwodowy układy nerwowy jest ponadto podzielony na somatyczny układ nerwowy i autonomiczny układ nerwowy. Somatyczny układ nerwowy składa się z nerwów, które biegną do skóry i mięśni oraz jest zaangażowany w czynności świadome. Autonomiczny układ nerwowy składa się z nerwów, które łączą centralny układ nerwowy z narządami trzewnymi, takimi jak serce, żołądek, i jelita. Pośredniczy on w czynnościach nieświadomych. [0142] Nerwiaki nerwu słuchowego są łagodnymi włóknistymi nowotworami, wywodzącymi się z nerwu równowagi nazywanego nerwem przedsionkowo ślimakowym lub nerwem słuchowym. Te guzy są niezłośliwe co oznacza, że nie rozprzestrzeniają się i nie tworzą przerzutów do innych części organizmu. Umiejscowienie tych guzów jest głęboko wewnątrz czaszki, w sąsiedztwie podstawowych ośrodków w pniu mózgu. Gdy guzy się powiększają, zaczynają obejmować otaczające struktury, co musi mieć związek z podstawowymi funkcjami. W większości przypadków, guzy te rosną powoli przez okres lat. [0143] Guz złośliwy z osłonki nerwów obwodowych (MPNST) stanowi złośliwy odpowiednik łagodnych guzów tkanek miękkich, takich jak włókniakonerwiaki i nerwiaki osłonkowe. Najbardziej powszechnie występuje w tkance miękkiej głębokiej, zazwyczaj w pobliżu pnia nerwowego. Najbardziej powszechne miejsca obejmują nerw kulszowy, splot ramienny oraz splot krzyżowy. Najbardziej powszechnym objawem jest ból, który zazwyczaj skłania do wykonania biopsji. Jest to rzadki, agresywny i śmiertelny nowotwór obwodowy, który zwykle wywodzi się z gałęzi czuciowych zwoju trójdzielnego u dorosłych. Złośliwy guz obwodowego układu nerwowego rozprzestrzenia się wzdłuż nerwów z objęciem mózgu, i większość pacjentów umiera w ciągu 5 lat od diagnozy klinicznej. MPNST może być klasyfikowany na trzy główne kategorie o cechach epiletoildalnych, mezenchymatycznych lub gruczołowych. Niektóre z MPNST obejmują, ale nie są ograniczone do złośliwego podskórnego epiletoildalnego nerwiaka osłonkowego z różnicowaniem chrząstkowym, gruczołowego złośliwego nerwiaka osłonkowego, guza złośliwego z osłonki nerwów obwodowych z różnicowaniem przewodowym, skórnego złośliwego epiletoildalnego guza osłonek nerwowych o 24 EP 2 121 139 B1 cechach mięsaka prążkowanokomórkowego, powierzchownego epitelioildalnego MPNST, guza Trytona (MPNST z różnicowaniem rabdomioblastycznym), nerwiaka osłonkowego z różnicowaniem rabdomioblastycznym. Rzadkie przypadki MPNST obejmują różnorodne mięsakowate typy tkanek, w szczególności mięsaka kości, chrzęstniakomięsaka oraz mięsakonaczyniaka krwionośniego. Czasem są one trudne do odróżnienia od złośliwego guza mezenchymomalnego tkanek miękkich. [0144] Inne rodzaje raka obwodowego układu nerwowego obejmują, ale nie są ograniczone do, złośliwego włóknistego guza cytarnego, złośliwego włóknistego guza histiocytarnego, oponiaka złośliwego, międzybłoniaka złośliwego oraz złośliwego mieszanego guza Mullera. [0145] Leczenie stanowi leczenie chirurgiczne, terapię radiologiczną, immunoterapię, chemioterapię, oraz połączenie napromieniania i chemioterapii. [0146] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mogą zapewniać korzystny wpływ w rakach obwodowego układu nerwowego, przez podawanie związku nitrobenzamidu lub połączenie podawania związku nitrobenzamidu oraz terapii radiologicznej, chemioterapii lub ich kombinacji. Rak jamy ustnej i rak ustnej części gardła [0147] Prowadzenie pacjentów z rakami centralnego układu nerwowego (CNS) pozostaje poważnym przedsięwzięciem. Raki takie jak rak gardłowo-przełykowy, rak krtani, rak nosogardzieli, rak ustnej części gardła i tym podobne były dotychczas leczone poprzez leczenie operacyjne, immunoterapię, chemioterapię, połączenie chemioterapii i terapii radiologicznej. Etopozyd i aktynomycyna D, dwa powszechnie stosowane środki onkologiczne, które hamują topoizomerazę II, nie przekraczają bariery krew-mózg w użytecznych ilościach. [0148] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mogą zapewniać korzystny wpływ w raku jamy ustnej oraz raku ustnej części gardła, przez podawanie związku nitrobenzamidu lub połączenie podawania związku nitrobenzamidu oraz terapii radiologicznej, chemioterapii lub ich kombinacji. Rak żołądka [0149] Rak żołądka jest wynikiem zmian komórkowych w wyściółce żołądka. Istnieją trzy główne typy raków żołądka: chłoniaki, guzy zrębowe żołądka oraz guzy rakowate. Chłoniaki są rakami tkanki układu immunologicznego, które czasem występują w ścianie żołądka. Guzy zrębowe żołądka rozwijają się w tkance ściany żołądka. Guzy rakowate są guzami komórek produkujących hormony żołądka. [0150] Przyczyny raka żołądka są nadal poddawane dyskusji. Połączenia dziedziczności i warunków środowiskowych (dieta, palenie, itd.) są uważane za odgrywające rolę. Powszechne podejścia do terapii obejmują: leczenie operacyjne, immunoterapię, chemioterapię, terapię radiologiczną, połączenie chemioterapii i terapii radiologicznej lub terapii biologicznej. [0151] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mogą zapewniać korzystny wpływ w raku żołądka, przez podawanie związku nitrobenzamidu lub połączenie podawania związku nitrobenzamidu oraz terapii radiologicznej, chemioterapii lub ich kombinacji. 25 EP 2 121 139 B1 Rak jądra [0152] Rak jądra jest rakiem, który typowo rozwija się w jednym lub obydwu jądrach u młodych mężczyzn. Raki jądra rozwijają się w określonych komórkach znanych jako komórki generatywne. Dwoma głównymi typami nowotworów zarodkowych (GCTs), które występują u mężczyzn są nasieniaki (60%) i nienasieniaki (40%). Guzy mogą się również wywodzić z tkanek podtrzymujących i wytwarzających hormony lub z podścieliska jąder. Takie guzy są również znane jako gonadowe guzy zrębowe. Dwoma głównymi typami są guzy z komórek Leydiga oraz guzy z komórek Sertoliego. Wtórnymi guzami jądra są te, które wywodzą się z innego narządu, a następnie rozprzestrzeniają do jąder. Najbardziej powszechnym wtórnym rakiem jądra jest chłoniak. [0153] Powszechne podejścia do terapii obejmują leczenie operacyjne, immunoterapię, chemioterapię, terapię radiologiczną, połączenie chemioterapii i terapii radiologicznej lub terapii biologicznej. Do leczenia raka jądra jest zazwyczaj stosowanych kilka leków : Platinol (cisplatyna), Vepesid lub VP-16 (etopozyd) oraz Blenoxane (siarczan bleomycyny).Ponadto można stosować, Ifex (ifosfamid), Velban (siarczan winblastyny) i inne. [0154] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mogą zapewniać korzystny wpływ w raku żołądka, przez podawanie związku nitrobenzamidu lub połączenie podawania związku nitrobenzamidu oraz terapii radiologicznej, chemioterapii lub ich kombinacji. Rak grasicy [0155] Grasica jest małym organem, umiejscowionym w wyższej przedniej części klatki piersiowej, rozciągającym się od podstawy gardła do przedniej części serca. Grasica zawiera 2 główne typy komórek, Komórki nabłonkowe grasicy oraz limfocyty. Komórki nabłonkowe grasicy mogą dać początek grasiczakom oraz rakom grasicy. Limfocyty, zarówno w grasicy jak i w węzłach chłonnych, mogą stać się złośliwe oraz rozwinąć się w raki, nazywane chorobą Hodgkina oraz chłoniakami nieHodgkina. Grasica zawiera również inny, znacznie mniej powszechny typ komórek, nazywany komórkami Kulchitskiego lub komórkami neuroendokrynnymi, które normalnie wydzielają określone hormony. Te komórki mogą dawać wzrost rakom nazywanym rakowiakami lub guzami rakowatymi, które często wydzielają taki sam typ hormonów oraz są podobne do innych guzów wywodzących się z komórek neuroendokrynnych w innym miejscu organizmu. [0156] Powszechne podejścia do terapii obejmują leczenie operacyjne, immunoterapię, chemioterapię, terapię radiologiczną, połączenie chemioterapii i terapii radiologicznej lub terapii biologicznej. Lekami przeciwrakowymi, które stosowano w terapii grasiczaków oraz raków grasicy są doksorubicyna (adriamycyna), cisplatyna, ifosfamid oraz kortykosteroidy (prednizon). Często, te leki są podawane w kombinacji w celu zwiększenia ich skuteczności . Kombinacje stosowane do leczenia raka grasicy zawierają cisplatynę, doksorubicynę, etopozyd oraz cyklofosfamid, oraz cisplatyny, doksorubicyny, cyklofosfamidu i winkrystyny. [0157] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mogą zapewniać korzystny wpływ w raku żołądka, przez podawanie związku nitrobenzamidu lub połączenie podawania związku nitrobenzamidu oraz terapii radiologicznej, chemioterapii lub ich kombinacji. połączenie 26 EP 2 121 139 B1 PRZYKŁADY Przykład 1 Wyjściowa rozpuszczalność 4-jodo-3-nitrobenzamidu w wodzie, kwasie, zasadzie, oraz chlorku sodu [0158] Nadmiar 4-jodo-3-nitrobenzamidu ("BA") doprowadzano do stanu równowagi przez noc (>16 godzin) w 25° C, w oczyszczonej wodzie, 0,0 1 M HCl (pH 2), 0,01M NaOH (pH 13) oraz 0,9% NaCl. Po rozcieńczeniu, mierzono rozpuszczalność leku metodą HPLC. Wyniki dotyczące rozpuszczalności leku przedstawiono w tabeli 1. Tabela 1 Ośrodek Oczyszczona woda 0,01 M HCl (pH 2) 0,01M NaOH (pH 13) 0,9% NaCl 5% Glukoza (5GW) Rozpuszczalność (mg/ml) 0,182 0,179 0,181 0,164 0,173 [0159] Jak można zauważyć w Tabeli 1, rozpuszczalność BA w wodzie bez żadnego solubilizatora wynosi ? 0,2 mg/ml. W celu obliczenia wzrostu rozpuszczalności BA w wodzie, przyjęto 0,2 mg/ml jako rozpuszczalność wyjściową BA, w stosunku do której testowano różne środki solubilizujące. Przykład 2 Rozpuszczalność 4-jodo-3-nitrobenzamidu w wodzie z cyklodekstryną [0160] Nadmiar 4-jodo-3-nitrobenzamidu doprowadzano do stanu równowagi przez noc (>16 godzin) w 25° C w roztworach wody oczyszczonej zawierającej różne stężenia cyklodekstryn, obejmujących hydroksypropylo-?-cyklodekstrynę (Kleptose? od Roquette) (HPBCD), ? eter sulfobutylowy ?cyklodekstryny (Captisol? od Cydex) (SBEBCD) oraz hyroksypropylo-?-cyklodekstrynę (Cavamax W8? od Wacker) (HPGCD). Po rozcieńczeniu, mierzono rozpuszczalność leku metodą HPLC. Wyniki dotyczące rozpuszczalności leku przedstawiono w tabeli 2. Wykres rozpuszczalności leku względem stężenia HPBCD przedstawiono na figurze 1. 27 EP 2 121 139 B1 Tabela 2 Środek solubilizujący brak HPBCD HPBCD HPBCD HPBCD HPGCD SBEBCD Poziom Rozpuszczalność (mg/ml) 0% 10% 20% 25% 40% 25% 25% 0,182 4,860 9,965 11,465 12,769 0,272 11,036 Wzrost 1,0 26,7 54,8 63,0 70,2 1,5 60,6 Przykład 3 BADANIA FORMULACJI [0161] Dodatek środków regulujących toniczność: W badaniach początkowych na 10 ml objętościach roztworu badano zastosowanie chlorku sodu jako środka regulującego toniczność, ponieważ przypuszczano, że dodanie go może zmniejszyć poziom hemolizy związanej z zastosowaniem hydroksypropylo-?-cyklodekstryny (HP?CD). [0162] Pomiary osmolowości: Określanie osmolowości przeprowadzono przy użyciu osmometru do pomiaru obniżenia temperatury krzepnięcia Roebling. [0163] Ponieważ osmolowość 25% roztworu HP?CD już wynosiła 249 mOsmol/kg, dodatek środków regulujących toniczność spowodował wytworzenie roztworów hipertonicznych (patrz Tabela 6). Jednak można stosować dodatek niewielkich ilości środka regulującego toniczność w celu zmniejszenia poziomu rozkładu chemicznego, związanego z niektórymi rozczynnikami formulacji. Roztwory które są nieznacznie hipertoniczne są zazwyczaj w zadowalającym stopniu tolerowane przy podawaniu dożylnym. [0164] Określanie pH: Mierzono wartości pH formulacji, aby określić czy byłyby odpowiednie do zapewnienia dobrze tolerowanej formulacji. [0165] Badania dotyczące mieszania składników (partie 30 ml lub 50 ml) podsumowano w Tabeli 6: 28 EP 2 121 139 B1 Tabela 6: Formuła Substancja BA Kleptose HPB Chlorek sodu Oczyszczona woda Zawartość procentowa 1,0% wag./obj. 25% wag./obj. 0,6% wag./obj. do 100% obj./obj. [0166] Przeprowadzono dwie próby: 1. 300 mg BA dodano do 30 ml 25% HPBCD (zawierającego 0,6% roztworu soli) i mieszano przy użyciu mieszadła magnetycznego. Substancja leku rozpuściła się w ciągu 4 godzin. Uznano to za nieakceptowalnie długi okres czasu dla realnego procesu wytwarzania i zadecydowano się przeprowadzić ocenę procedury obejmującej rozpuszczanie substancji leku bezpośrednio w HPBCD. 2. W drugim badaniu 500 mg BA rozpuściło się w 50 ml nośnika 25% HPBCD (bez roztworu soli) w przybliżeniu w ciągu 90 minut. Szybkość rozpuszczania BA uznano za czas bardziej akceptowalny i zapewniający pewną szansę dla realnego procesu na szeroką skalę. Dalsze rozczynniki mogłyby być dodawane po rozpuszczeniu substancji leku. [0167] Te obserwacje razem wzięte sugerują, że roztwór soli może obniżać (kinetyczną) rozpuszczalność leku, prawdopodobnie w wyniku siły jonowej. Dalsze potwierdzenie obniżenia rozpuszczalności w obecności roztworu soli uzyskano z badania filtracji (poniżej). [0168] Filtracja: wyżej opisane roztwory mogłyby być w zadowalającym stopniu filtrowane przez 0,2 ?m filtr strzykawkowy. [0169] Niespodziewanie, kiedy opisany powyżej roztwór #2 rozpuszczalności BA. [0170] Zatem zbadano alternatywne środki regulujące toniczność (na przykład glukozę i bufory). [0171] Regulacja toniczności glukozą (10 ml - 25 ml objętości): przygotowano roztwory BA 25% HPBCD zawierające różne poziomy glukozy oraz 10 mM bufora (dodekahydrat wodorofosforanu disodowego, dihydrat diwodorofosforanu sodowego). pH oraz osmolowość określano jak opisano wyżej. Wyniki przedstawiono w Tabeli 7. [0172] Roztwory (w przybliżeniu 25 ml objętości) glukozy oraz roztworów buforowanych fosforanami mogły by być filtrowane w satysfakcjonującym stopniu przez 0.2 ?m PVDF filtr strzykawkowy. [0173] Zastosowanie układu buforów fosforanowych może zapewnić korzyść w porównaniu do układu nie buforowanego, ponieważ uzyskuje się bardziej stabilne pH. Kolejna zaletą jest to, że 10 mM poziom buforu fosforanowego zapewnia formulację, która jest faktycznie izotoniczna z krwią. filtrowano przez 0,2 ?m PVDF filtr tarczowy, nastąpiło wytrącanie. Sugeruje to, że zawartość roztworu soli spowodowała obniżenie 29 EP 2 121 139 B1 Badanie hemolizy [0174] Streszczenie procedury: Procedura obejmuje dodawanie 1 ml krwi owczej do próbki (0,1 ml oraz 0,25 ml) formulacji. Próbki mieszano na mieszadle typu vortex oraz rozcieńczano 0,9% roztworu soli, mieszano przez kolejny okres czasu i nastepnie odwirowano (1500 obrotów na minutę) oraz obserwowano pod kątem potwierdzenia w postaci czerwonego koloru, wskazującego występowanie hemoglobiny spowodowane lizą. 0,1 ml supernatantu rozcieńczano 2 ml 0,9% roztworu soli oraz wirowano przez kolejne 5 minut. Następnie porównywano roztwór z pozytywną próbką kontrolną ( 0.9% roztworu soli zapewniającego brak hemolizy) oraz z negatywną próbką kontrolną (woda aby zapewnić całkowitą hemolizę). [0175] Wyniki: żaden z roztworów buforowanych fosforanami lub regulowanych glukozą nie wykazał potwierdzenia hemolizy. Pomimo że w próbkach obserwowano bardzo słabe różowe zabarwienie, intensywność była podobna do pozytywnej próbki kontrolnej roztworu soli. Podczas stosowania tej procedury zauważono, że na stopień koloru w pozytywnej próbce kontrolnej może wpływać partia stosowanej krwi owczej Tabela 7: Podsumowanie wyników dla układów buforowanych fosforanami i glukozą Nośnik Osmolowość (mOsmol/kg) 25% HP?CD (bez środków regulujących toniczność lub buforów) 25% HP?CD + 2,5% glukozy+ bez buforu 25% HP?CD + 5% glukozy + bez buforu 25% HP?CD + bez glukozy+ 10 mM buforu fosforanowego 25% HP?CD + 2,5% glukozy + 10 mM buforu fosforanowego 25% HP?CD + 5% glukozy + 10 mM buforu fosforanowego 746 25% HP?CD + 0,45% roztworu soli 25% HP?CD + 0,6% roztworu soli 25% HP?CD + 0,9% roztworu soli Zacieniony obszar stanowi obecnie preferowana formulacja. ND = Nie oznaczono (wytrącanie przy filtracji roztworów soli). 617 494 430 7,40 N ND ND ND ND ND ND 503 7,44 N 466 703 296 8,03 N 8,18 N 7,45 N 249 8,54 N pH Hemoliza [0176] Wniosek: Szczególnie interesujący jest roztwór buforowany 10 mM fosforanów, ponieważ: (a) pH jest podobne do pH krwi; (b) pH roztworów powinno pozostawać bardziej stabilne podczas 30 EP 2 121 139 B1 przechowywania ; (c) ciśnienie osmotyczne formulacji buforowanej fosforanami (296 mOsmol/kg) jest podobne do krwi ; (d) Nie ma potrzeby włączania oddzielnego środka regulującego toniczność w celu uzyskania izotoniczności; (e) Formulacje buforowane fosforanami, bez środków regulujących toniczność wydają się być możliwe do filtracji bez ryzyka wytrącania; (t) Można uniknąć stosowania roztworu soli (powodującego wytrącanie) oraz glukozy (potencjalnie rozkładającej się z wytworzeniem 5-HMF podczas obróbki w autoklawie); Ujawniono, że fosforan nie jest przypuszczalnie kompleksowany przez CD, a zatem nie powinien mieć negatywnego wpływu na rozpuszczalność. Zastrzeżenia 1. Kompozycja w postaci roztworu wodnego zawierająca 4-jodo-3-nitrobenzamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, cyklodekstrynę którą jest hydroksypropylo-?-cyklodekstryna lub eter sulfobutylowy ?-cyklodekstryny, oraz fizjologicznie kompatybilny bufor do iniekcji, do zastosowania w terapii raka lub choroby wirusowej. 2. Kompozycja jak zastrzeżono w zastrzeżeniu 1, gdzie rak jest członkiem grupy składającej się z białaczki, raka piersi, raka jajnika, raka płuc, raka pęcherza, raka prostaty, raka trzustki oraz raka szyjki macicy. 3. Kompozycja jak zastrzeżono w którymkolwiek z poprzednich zastrzeżeń, gdzie rak jest członkiem grupy składającej się z raka piersi, raka jajnika, raka płuc oraz raka trzustki. 4. piersi. 5. Kompozycja jak zastrzeżono w którymkolwiek z zastrzeżeń 1 do 3, gdzie rakiem jest rak jajnika. 6. 7. Kompozycja jak zastrzeżono w którymkolwiek z zastrzeżeń 1 do 3, gdzie rakiem jest rak płuc. Kompozycja jak zastrzeżono w którymkolwiek z zastrzeżeń 1 do 3, gdzie rakiem jest rak trzustki. 8. Kompozycja w postaci roztworu wodnego do iniekcji, zawierająca 4-jodo-3-nitro-benzamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, fizjologicznie kompatybilny bufor oraz cyklodekstrynę, którą jest hydroksypropylo-?-cyklodekstryna lub eter sulfobutylowy-?-cyklodekstryny. 9. Kompozycja do zastosowania według zastrzeżenia 1 lub kompozycja jak zastrzeżono w zastrzeżeniu 8, w której cyklodekstryna jest obecna we wspomnianym wodnym roztworze w stężeniu od 25% do 40% (wag./obj.) kompozycji. Kompozycja jak zastrzeżono w którymkolwiek z poprzednich zastrzeżeń, gdzie rakiem jest rak 31 EP 2 121 139 B1 10. Kompozycja do zastosowania według zastrzeżenia 1 lub kompozycja jak zastrzeżono w zastrzeżeniu 8, w której cyklodekstryna jest obecna we wspomnianym wodnym roztworze w stężeniu 25% lub 40% (wag./obj.) kompozycji. 11. Kompozycja do zastosowania według zastrzeżenia 1 lub kompozycja jak zastrzeżono w zastrzeżeniu 8, w której cyklodekstryną jest hydroksypropylo-?-cyklodekstryna. 12. Kompozycja do zastosowania według zastrzeżenia 1 lub kompozycja według zastrzeżenia 8, przy czym cyklodekstryną jest 2-hydroksypropylo-?-cyklodekstryna. 13. Kompozycja do zastosowania według zastrzeżenia 1 lub kompozycja ? jak zastrzeżono w zastrzeżeniu 8, w której cyklodekstryną jest Kleptose . 14. Kompozycja do zastosowania według zastrzeżenia 1 lub kompozycja jak zastrzeżono w zastrzeżeniu 8, w której cyklodekstryna jest obecna w stężeniu 25% (wag./obj.). 15. Kompozycja pH 7,4. 16. Kompozycja do zastosowania według zastrzeżenia 1 lub kompozycja jak zastrzeżono w do zastosowania według zastrzeżenia 1 lub kompozycja jak zastrzeżono w zastrzeżeniu 8, w której cyklodekstryna jest obecna w stężeniu 25%, a buforem jest 10 mM fosforan o zastrzeżeniu 8, w której stosunek wagowy cyklodekstryny do 4-jodo-3-nitro-benzamidu wynosi od 1:100 do 5000: 1. 17. 7,4. 18. 7,4. Kompozycja jak zastrzeżono w zastrzeżeniu 8, w której cyklodekstryną jest 2Kompozycja do zastosowania według zastrzeżenia 1, w której cyklodekstryną jest 2- hydroksypropylo-?-cyklodekstryna i jest obecna w stężeniu 25%, a buforem jest 10 mM fosforan o pH hydroksypropylo-?-cyklodekstryna i jest obecna w stężeniu 25%, a buforem jest 10 mM fosforan o pH 32 EP 2 121 139 B1 Figura 1 Wykres rozpuszczalności faza HPBCD Rozpuszczalność (mg/ml) Stężenie (HPBCD) 33 EP 2 121 139 B1 ODNOŚNIKI CYTOWANE W OPISIE Cytowaną przez zgłaszającego listę odnośników zamieszczono jedynie dla wygody czytającego. Nie stanowi ona części dokumentu Patentu Europejskiego. Nawet przy dużej staranności w zestawieniu listy odnośników, nie można wykluczyć błędów i pominięć i EPO zrzeka się odpowiedzialności w tym względzie. Cytowane w opisie dokumenty patentowe ? ? ? ? US 5464871 A [0016] US 5670518 A [0016] US 6004978 A [0016] US 5595723 A [0046] Cytowane w opisie dokumenty patentowe 34




































ANKIETA

Jak oceniasz nowe technologie na mundialu?

Grupy dyskusyjne