Najpopularniejszy w Polsce portal o finansach i biznesie
Money.plTechnologie dla biznesuPrzemysłPatentyEP 1753713 T3
Wyszukiwarka patentów
  • od
  • do
Patent EP 1753713 T3


EP 1753713 T3

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 20.05.2005 05779988.4 (19) PL (11) PL/EP (13) (51) 1753713 T3 Int.Cl. C07C 233/26 (2006.01) A61K 31/65 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (54) (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 27.07.2016 Europejski Biuletyn Patentowy 2016/30 EP 1753713 B1 A61P 31/04 (2006.01) Tytuł wynalazku: Synteza tetracyklin oraz ich analogów (30) (43) Pierwszeństwo: 21.05.2004 US 573623 P 11.03.2005 US 660947 P Zgłoszenie ogłoszono: 21.02.2007 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2007/08 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 28.02.2017 Wiadomości Urzędu Patentowego 2017/02 (73) Uprawniony z patentu: President and Fellows of Harvard College, Cambridge, US PL/EP 1753713 T3 (72) Twórca(y) wynalazku: ANDREW G. MYERS, Boston, US MARK G. CHAREST, Bringhton, US CHRISTIAN D. LERNER, Binningen, CH JASON D. BRUBACKER, Cheshire, US DIONICIO R. SIEGEL, New York, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Piotr Godlewski JWP RZECZNICY PATENTOWI DOROTA RZĄŻEWSKA SP. J. ul. Żelazna 28/30 Sienna Center 00-833 Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich). 28139/16/ZWA/PG EP 1 753 713 Synteza tetracyklin oraz ich analogów Opis Tło Wynalazku [0001] Tetracykliny są środkami przeciwdrobnoustrojowymi o szerokim spektrum, które są powszechnie stosowane w medycynie ludzkiej i weterynaryjnej (Schappinger i wsp., ?Tetracyclines: Antibiotic Action, Uptake, and Resistance Mechanisms? Arch. Microbiol. 165:359-69, 1996; Mitscher, Medicinal Research Series, Vol. 9, The Chemistry of the Tetracycline Antibiotics, Marcel Dekker Inc. New York, 1978). Całkowita produkcja tetracyklin przez fermentację lub półsyntezę jest mierzona w tysiącach ton rocznie. Pierwszą tetracyklinę, chlorotetracyklinę (1) (Aureomycin?), wyizolowano z bakterii gleby Streptomyces aureofaciens przez Lederle Laboratories (Wyeth-Ayerst Research) w 1945 (Duggar, Ann. N.Y. Acad. Sci. 51:177-181, 1948; Duggar, Aureomycin and Preparation of Some, Patent US 2,482,055, 1949). Oksytetracyklinę (2) wyizolowano wkrótce potem z S. rimosus przez naukowców z laboratoriów firmy Pfizer (Finlay i wsp. Science 111:85, 1950). Struktury chlorotetracykliny i oksytetracykliny zostały ustalone przez naukowców w firmie Pfizer we współpracy z R. B. Woodward i współpracownikami na Harvard University (Hochstein i wsp. J. Am. Chem. Soc. 74:3708-3709, 1952; Hochstein i wsp. J. Am. Chem. Soc. 75:5455-75, 1953; Stephens i wsp. J. Am. Chem. Soc. 74:4976-77, 1952; Stephens i wsp. J. Am. Chem. Soc. 76:3568-75, 1954). Tetracyklinę (3) później wytworzono przez hydrogenolizę chlorotetracykliny i stwierdzono, że zachowuje aktywność przeciwdrobnoustrojową chlorotetracykliny i oksytetracykliny i miała większa stabilność (Boothe i wsp. J. Am. Chem. Soc. 75:4621, 1953; Conover i wsp. J. Am. Chem. Soc. 75:4622-23, 1953). Tetracyklina później okazała się być naturalnym produktem S. aureofaciens, S. viridofaciens, i S. rimosus. [0002] Głównymi tetracyklinami ważnymi z klinicznego punktu dzisiaj to tetracyklina (3) (Boothe i wsp. J. Am. Chem. Soc. 75:4621, 1953), oksytetracyklina (2, Terramycin?) -2- (Finlay i wsp. Science 111:85, 1950), doksycyklina (Stephens i wsp. J. Am. Chem. Soc. 85:2643, 1963) i minocyklina (Martell i wsp. J. Med. Chem. 10:44, 1967; Martell i wsp. J. Med. Chem. 10:359, 1967). Tetracykliny wywierają swoją aktywność przeciwdrobnoustrojową przez hamowanie syntezy białka bakteryjnego (Bentley i O'Hanlon, Eds., AntiInfectives: Recent Advances in Chemistry and Structure-Activity Relationships The Royal Society of Chemistry: Cambridge, UK, 1997). Większość tetracyklin jest raczej bakteriostatyczna niż bakteriobójcza (Rasmussen i wsp. Antimicrob. Agents Chemother. 35:2306-11, 1991; Primrose i Wardlaw, Ed. ?The Bacteriostatic and Bacteriocidal Action of Antibiotics? Sourcebook of Experiments for the Teaching of Microbiology Society for General Microbiology, Academic Press Ltd., London, 1982). Zaproponowano, że po przejściu przez tetracyklinę błony cytoplazmatycznej bakterii, chelatuje ona Mg+2, a ten kompleks tetracyklina-Mg+2 wiąże się z podjednostką 30S rybosomu bakteryjnego (Goldman i wsp. Biochemistry 22:359-368, 1983). Wiązanie kompleksu do rybosomu hamuje wiązanie aminoacylo-tRNA, skutkując hamowaniem syntezy białka (Wissmann i wsp. Forum Mikrobiol. 292-99, 1998; Epe i wsp. EMBO J. 3:121-26, 1984). Tetracykliny także okazały się wiązać z podjednostką 40S rybosomu eukariotycznego; jednak nie osiągają one wystarczającego stężenia w komórkach eukariotycznych aby wpływać na syntezę białek, ponieważ nie są aktywnie transportowane w komórkach eukariotycznych (Epe i wsp. FEBS Lett. 213:443-47, 1987). [0003] Zależności struktura-aktywność dla antybiotyków z grupy tetracyklin zostały ustalone empirycznie z 50 lat półsyntetycznej modyfikacji struktury macierzystej (Sum i wsp. Curr. Pharm. Design 4:119-32, 1998). Permutacje górnej części po lewej stronie produktu naturalnego, znanej również jako domena hydrofobowa, dostarczyły nowych środków terapeutycznie czynnych, natomiast modyfikacje polarnej domeny hydrofobowej prowadzą do utraty aktywności. Jednak półsynteza ze swej natury ma ograniczoną liczbę analogów tetracykliny, które mogą zostać przygotowane i zbadane. [0004] Tetracykliny złożone są z czterech liniowo skondensowanych pierścieni sześcioczłonowych o wysokiej gęstości funkcjonalności polarnej i złożoności stereochemicznej. W 1962, Woodward i współpracownicy opisali pierwszą totalną syntezę racemicznej 6-desmetylo-6-deoksytetracykliny (sancyklina, 4), najprostszej biologicznie aktywnej tetracykliny (Conover i wsp. J. Am. Chem. Soc. 84:3222-24, 1962). Droga syntezy był niezwykłym osiągnięciem w tamtym czasie i zachodziła przez stopniową budowę pierścieni w liniowej sekwencji 22 etapów (całkowita wydajność ?0.003%). Pierwsza enancjoselektywna synteza (-)-tetracykliny (3) z prekursora pierścienia A D-glukozaminy (34 -3- etapy, 0.002% całkowitej wydajności) została opisana przez Tatsuda i współpracowników w 2000 (Tatsuta i wsp. Chem. Lett. 646-47, 2000). Inne podejścia do syntezy antybiotyków z grupy tetracyklin, które również zachodziły przez stopniowy montaż układu pierścieniowego ABCD począwszy od prekursorów D lub CD, obejmują syntezę Shemyakina z (?)-12adeoksy-5a,6-anhydrotetracykliny (Gurevich i wsp. Tetrahedron Lett. 8:131, 1967) i syntezę Muxfeldta z (?)-5-oksytetracykliny (terramycyna, 22 etapów, 0.06% wydajności) (Muxfeldt i wsp. J. Am. Chem. Soc. 101:689, 1979). Ze względu na długość oraz słabą wydajność z kilku istniejących dróg na tetracykliny, które nigdy nie były zaprojektowane pod kątem zmienności syntetycznej, synteza analogów tetracykliny jest nadal ograniczona. [0005] Pozostaje zapotrzebowanie na praktyczną i skuteczną drogę syntezy analogów tetracykliny, która jest podatna na szybkie przygotowanie specyficznych analogów, które mogą być badane pod kątem zwiększonej aktywności przeciwbakteryjnej i potencjalnie przeciwnowotworowej. Taka droga umożliwiłaby wytwarzanie analogów tetracykliny, które nie zostały wcześniej otrzymane. Streszczenie Wynalazku Wynalazek jest zdefiniowany w załączonych zastrzeżeniach patentowych. [0006] Niniejszy wynalazek skupia się wokół nowatorskich podejść syntetycznych do wytwarzania analogów tetracyklin. Te syntetyczne podejścia są szczególnie przydatne do wytwarzania 6-deoksytetracyklin, które są bardziej stabilne wobec kwasu i zasady niż 6hydroksytetracykliny. Doksycyklina i minocyklina, dwie najbardziej istotne klinicznie tetracykliny, jak również tygecyklina, zaawansowany kandydat kliniczny, są członkami klasy 6-deoksytetracyklin. -4- Podejścia są również przydatne do wytwarzania 6-hydroksytetracyklin, pentacyklin, heksacyklin, C5-podstawnionych tetracyklin, C5-niepodstawnionych tetracyklin, tetracyklin z heterocyklicznymi pierścieniami D i innych analogów tetracykliny. [0007] Te nowe podejście do syntezy analogów tetracykliny obejmują syntezę zbieżną w układzie pierścieniowym tetracykliny, wykorzystując wysoce sfunkcjonalizowany chiralny enon (5) jako kluczowy związek pośredni. Pierwsze podejście polega na reakcji enonu z anionem utworzonym przez deprotonowanie toluenianu (6) lub metalację halogenku benzylu, jak pokazano niżej. Deprotonowanie toluenianu jest szczególnie przydatne do wytwarzania 6deoksytetracyklin z lub bez C5-podstawnika. Metalacja (np. wymiana metal-halogen (np. wymiana lit-halogen), wymiana metal-metaloid (np. wymiana lit-metaloid)) jest szczególnie przydatna do wytwarzania 6-deoksytetracyklin z lub bez C5-podstawnika oraz pentacyklin. W procesie cyklizacji można stosować dowolny odczynnik metaloorganiczny. Szczególnie użyteczne odczynniki mogą obejmować odczynniki litowe, odczynniki Grignarda, odczynniki metali zero-wartościowych i kompleksy ate. W niektórych przykładach wykonania mogą być korzystne łagodniejsze warunki reakcji cyklizacji. -5- [0008] Drugie podejście obejmuje reakcję enonu (5) w reakcji typu Dielsa-Aldera z dienem (7) lub benzocyklobutenolem (8). W obu podejściach, chiralny enon zapewnia funkcjonalizowane pierścienie A i B rdzenia tetracykliny i pierścień D pochodzi z toluenianu (6), halogenku benzylu lub benzocyklobutenolu (8). Przy wprowadzaniu tych dwóch części cząsteczki razem w sposób stereoselektywny wytwarza się pierścień C. Podejścia te pozwalają nie tylko na stereoselektywną i wydajniejszą syntezę różnych analogów tetracykliny nigdy wcześniej nieprzygotowanych, ale umożliwiają one również wytwarzanie analogów tetracykliny, w których pierścień D zastępuje się przez heterocykl, 5-członowy pierścień lub inny układ pierścieniowy. Pozwalają one również na wytwarzanie różnych pentacyklin lub wyższych cyklin zawierających aromatyczne i niearomatyczne karbocykle i heterocykle. [0009] Przez utlenianie przy C6 analogów 6-deoksytetracykliny, można wytworzyć analogi 6deoksytetracykliny jak to przedstawiono na poniższym schemacie: -6- 6-Deoksytetracyklinę przekształca się w aromatyczny naftolowy związek pośredni, który spontaniczne ulega samorzutnemu utlenieniu do utworzenia wodoronadtlenku. Hydrogenoliza tego wodoronadtlenku daje 6-oksytetracyklinę. To utlenianie analogów 6-deoksytetracykliny może być stosowane do wytwarzania tetracyklin, w których pierścień D zastępuje się z heterocyklem, 5-członowym pierścieniem lub innym układem pierścieniowym, jak również policyklin i innych pentacyklin zawierających aromatyczne i niearomatyczne karbocykle i heterocykle. [0010] Niniejszy wynalazek nie tylko zapewnia syntetyczne sposoby wytwarzania tych analogów tetracykliny, lecz także związków pośrednich, w tym chiralnych enonów (5), tolueanianów (6), dienów (7), halogenków benzylowych i benzocyklobutenolu (8), stosowanych w tych syntezach i nowych pochodnych dostępnych z nich. [0011] Niektóre z ogólnych klas związków dostępne w nowych metodach i uważane za część niniejszego wynalazku obejmują tetracykliny i różne analogi. Ważne podklasy tetracyklin obejmują 6-deoksytetracykliny z lub bez grupy C5-hydroksylowej i 6-hydroksytetracykliny z lub bez grupy C5-hydroksylowej. Wiele z analogów dostępnych przez te nowe podejścia nie zostało nigdy zsyntetyzowanych wcześniej, biorąc pod uwagę ograniczenia metod półsyntetycznych i wcześniejszą syntezę totalną. Na przykład, pewne podstawienia wokół pierścienia D stają się dostępne stosując nowe metodologie według niniejszego wynalazku. W pewnych klasach związków według wynalazku, pierścień D analogu tetracykliny, który jest zwykle pierścieniem fenylowym, jest zastąpiony ugrupowaniem heterocyklicznym, które może być bicykliczne lub tricykliczne. W pozostałych klasach, pierścień D zastępuje się niearomatycznym pierścieniem. Wielkość pierścienia D nie jest także ograniczona do sześcioczłonowych pierścieni, lecz może on zamiast tego być trójczłonowy, czteroczłonowy, pięcioczłonowy, siedmioczłonowy lub większy. W przypadku pentacyklin, pięć pierścieni może być lub może nie być w liniowym układzie. Każdy z pierścieni D i E może być karbocykliczny lub heterocykliczny, może być aromatyczny lub niearomatyczny i może zawierać dowolną liczbę atomów w zakresie od trzech do dziesięciu atomów. Ponadto można wytworzyć wyższe cykliny jak heksacykliny. W niektórych klasach, pierścień C może nie być w pełni uformowany, co prowadzi do dicyklin z układem pierścieniowym A-B nienaruszonym. Związki według wynalazku obejmują izomery, stereoizomery, enancjomery, diastereoizomery, tautomery, postacie zabezpieczone i sole konkretnego związku. -7- [0012] Niniejszy wynalazek obejmuje także związki pośrednie użyteczne w syntezie związków według niniejszego wynalazku. Te związki pośrednie obejmują chiralne enony, tolueaniany, halogenki benzylowe i benzocyklobutenol. Związki pośrednie obejmują różne podstawione postacie, izomery, tautomery, stereoizomery i ich sole. [0013] Związki do zastosowania w sposobach leczenia i kompozycji farmaceutycznej mogą zawierać nowe związki według niniejszego wynalazku. Kompozycje farmaceutyczne mogą również zawierać farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę. Sposoby i kompozycje farmaceutyczne mogą być stosowane do leczenia dowolnego zakażenia, w tym cholery, grypy, zapalenia oskrzeli, trądziku, malarii, infekcji dróg moczowych, chorób przenoszonych drogą płciową, w tym kiły i rzeżączki, choroby legionistów, boreliozy, gorączki plamistej Gór Skalistych, gorączki Q, tyfusu, dżumy, zgorzeli gazowej, leptospirozy, krztuśca i wąglika. W pewnych przykładach wykonania, zakażenia są wywoływane przez organizmy odporne na tetracyklinę. W pewnych przykładach, związki według wynalazku wykazują aktywność przeciwnowotworową i antyproliferacyjną, przy czym związki te mogą być przydatne w leczeniu chorób takich jak nowotwór, choroby autoimmunologiczne, choroby zapalne, -8- retinopatia cukrzycowa. Związki do zastosowania w sposobach i kompozycjach mogą być stosowane do leczenia chorób u ludzi i innych zwierząt, w tym zwierząt domowych. Można zastosować każdy tryb podawania, w tym podawanie doustne i pozajelitowe kompozycji farmaceutycznych. [0014] Biorąc pod uwagę dotychczasowe prace w syntezie tetracyklin, obecne strategie według wynalazku stanowią przełom, dostarczając nowych dróg syntetycznych dla tetracyklin i różnych analogów. Zdolność do wytwarzania wielu różnych analogów tetracykliny i zastosowanie niektórych z tych związków w leczeniu chorób takich, jak nowotwór i choroby zakaźne, zaznacza postęp nie tylko w syntetycznej chemii organicznej, ale także w dziedzinie medycyny. Klasa tetracyklin antybiotyków odgrywa ważną rolę w leczeniu chorób zakaźnych w medycynie ludzkiej i weterynaryjnej w ciągu ostatnich 50 lat; jednak wraz z wysokim wykorzystywaniem tych antybiotyków w ciągu wielu lat, poważnym problemem stała się oporność. Niniejszy wynalazek pozwala jednak na rozwój analogów tetracykliny o aktywności wobec organizmów odpornych na tetracyklinę. Dlatego wydarzenia opisane w niniejszym dokumencie pozwolą klasie antybiotyków tetracyklin pozostać częścią arsenału lekarza przeciwko chorobom zakaźnym. Definicje [0015] Definicje konkretnych grup funkcyjnych i określeń chemicznych są opisane bardziej szczegółowo poniżej. Dla celów niniejszego wynalazku, pierwiastki chemiczne są identyfikowane zgodnie z układem okresowym pierwiastków chemicznych, wersja CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., wewnętrzna część okładki, a konkretne grupy funkcyjne są ogólnie zdefiniowane ta, jak opisano w tym dokumencie. Dodatkowo ogólne zasady chemii organicznej, jak również konkretne grupy funkcyjne i reaktywności, są opisane w ?Organic Chemistry?, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999. [0016] Pewne związki według niniejszego wynalazku mogą występować w poszczególnych postaciach geometrycznych lub stereoizomerycznych. Niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie takie związki, w tym izomery cis- i trans-, enancjomery R- i S-, diastereoizomery, (D)-izomery, (L)-izomery, ich mieszaniny racemiczne i inne ich mieszaniny, jako mieszczące się w zakresie wynalazku. Dodatkowe asymetryczne atomy węgla mogą występować w podstawniku takim, jak grupa alkilowa. Wszystkie takie izomery, jak również ich mieszaniny mają być objęte wynalazkiem. [0017] Mieszaniny izomeryczne zawierające dowolny z różnych stosunków izomerów mogą być stosowane zgodnie z niniejszym wynalazkiem. Na przykład, gdy połączy się tylko dwa izomery, w niniejszym wynalazku są rozważane mieszaniny zawierające stosunki izomerów 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1, lub 100:0. Znawcy w tej dziedzinie z łatwością zauważą, że podobne stosunki są rozważane dla bardziej złożonych mieszanin izomerów. [0018] Jeżeli na przykład pożądany jest szczególny enancjomer związku według niniejszego wynalazku, można go wytworzyć na drodze syntezy asymetrycznej lub przez derywatyzację chiralnym związkiem pomocniczym, przy czym otrzymaną mieszaninę diastereoizomerów -9- rozdziela się i grupę pomocniczą odszczepia otrzymując czyste żądane enancjomery. Alternatywnie, gdy cząsteczka zawiera zasadową grupę funkcyjną taką, jak grupa aminowa, lub kwasową grupę funkcyjną taką, jak grupa karboksylowa, wytwarza się sole diastereoizomeryczne z odpowiedniego optycznie czynnego kwasu lub zasady, a następnie rozdziela diastereoizomery tak utworzone sposobami krystalizacji frakcyjnej lub chromatografii dobrze znanymi w dziedzinie, a następnie odzyskuje czyste enancjomery. [0019] Znawca w dziedzinie zauważy, że syntetyczne sposoby, jak tu opisane, stosują wiele grup zabezpieczających. Przez stosowane tu określenie ?grupa zabezpieczająca?, rozumie się, że dana grupa funkcjonalna, np. O, S lub N, jest chwilowo blokowana tak, że można prowadzić reakcję selektywnie w innym reaktywnym miejscu w wielofunkcyjnym związku. W korzystnych przykładach wykonania, grupa zabezpieczająca reaguje selektywnie z dobrą wydajnością, z wytworzeniem zabezpieczonego substratu, który jest stabilny w planowanych reakcjach; grupa zabezpieczająca powinna dać się selektywnie usunąć z dobrą wydajnością z użyciem łatwo dostępnych, korzystnie nietoksycznych odczynników, które nie atakują innych grup funkcyjnych; grupa zabezpieczająca tworzy łatwo dającą się oddzielić pochodną (bardziej korzystnie bez wytwarzania nowych centrów stereogennych); oraz grupa zabezpieczająca ma minimum dodatkowych funkcji, aby uniknąć dalszych miejsc reakcji. Jak wyszczególniono w niniejszym opisie można wykorzystać grupy zabezpieczające tlenu, siarki, azotu i węgla. Grupy zabezpieczające grupę hydroksylową obejmują metyl, metoksylometyl (MOM), metylotiometyl (MTM), t-butylotiometyl, (fenylodimetylosililo)metoksymetyl (SMOM), benzyloksymetyl (BOM), pmetoksybenzyloksymetyl (PMBM), (4-metoksyfenoksy)metyl (p-AOM), guajakolometyl (GUM), t-butoksymetyl, 4-pentenyloksymetyl (POM), siloksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl (MEM), 2,2,2-trichloroetoksymetyl, bis(2-chloroetoksy)metyl, 2-(trimetylosililo)etoksymetyl (SEMOR), tetrahydropiranyl (THP), 3-bromotetrahydropiranyl, tetrahydrotiopiranyl, 1metoksycykloheksyl, 4-metoksytetrahydropiranyl (MTHP), 4-metoksytetrahydrotiopiranyl, S,S-ditlenek 4-metoksytetrahydrotiopiranylu, 1-[(2-chloro-4-metylo)fenylo]-4metoksypiperydyn-4-yl (CTMP), 1,4-dioksan-2-yl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofuranyl, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahydro-7,8,8-trimetylo-4,7-metanobenzofuran-2-yl, 1-etoksyetyl, 1-(2chloroetoksy)etyl, 1-metylo-1-metoksyetyl, 1-metylo-1-benzyloksyetyl, 1-metylo-1benzyloksy-2-fluoroetyl, 2,2,2-trichloroetyl, 2-trimetylosililoetyl, 2-(fenyloselenylo)etyl, tbutyl, allil, p-chlorofenyl, p-metoksyfenyl, 2,4-dinitrofenyl, benzyl, p-metoksybenzyl, 3,4dimetoksybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-halobenzyl, 2,6-dichlorobenzyl, pcyjanobenzyl, p-fenylobenzyl, 2-pikolil, 4-pikolil, N-tlenek 3-metylo-2-pikolilu, difenylometyl, p,p'-dinitrobenzhydryl, 5-dibenzosuberyl, trifenylometyl, ?naftylodifenylometyl, p-metoksyfenylodifenylometyl, di(p-metoksyfenylo)fenylometyl, tri(pmetoksyfenylo)metyl, 4-(4'-bromofenacyloksyfenylo)difenylometyl, 4,4',4?-tris(4,5dichloroftalimidofenylo)metyl, 4,4',4?-tris(lewulinoiloksyfenylo)metyl, 4,4',4?tris(benzoiloksyfenylo)metyl, 3-(imidazol-1-ilo)bis(4',4?-dimetoksyfenylo)metyl, 1,1-bis(4metoksyfenylo)-1'-pirenylometyl, 9-antryl, 9-(9-fenylo)ksantenyl, 9-(9-fenylo-10-okso)antryl, 1,3-benzoditiolan-2-yl, S,S-ditlenek benzizotiazolilu, trimetylosilil (TMS), trietylosilil (TES), triizopropylosilil (TIPS), dimetyloizopropylosilil (IPDMS), dietyloizopropylosilil (DEIPS), - 10 - dimetyloteksylosililo, t-butylodimetylosilil (TBDMS), t-butylodifenylosilil (TBDPS), tribenzylosililo, tri-p-ksylilosililo, trifenylosililo, difenylometylosilil (DPMS), tbutylometoksyfenylosilil (TBMPS), mrówczan, benzoilmrówczan, octan, chlorooctan, dichlorooctan, trichlorooctan, trifluorooctan, metoksyoctan, trifenylometoksyoctan, fenoksyoctan, p-chlorofenoksyoctan, 3-fenylopropionian, 4-oksopentanian (lewulinian), 4,4(etylenoditio)pentanian (lewulinoiloditioacetal), piwalonian, adamantian, krotonian, 4metoksykrotonian, benzoesan, p-fenylobenzoesan, 2,4,6-trimetylobenzoesan (mezytoesan), metylowęglan alkilu, 9-fluorenylometylowęglan (Fmoc), etylowęglan alkilu, 2,2,2trichloroetylowęglan (Troc), 2-(trimetylosililo)etylowęglan (TMSEC), 2(fenylosulfonylo)etylowęglan (Psec), 2-(trifenylofosfonio)etylowęglan (Peoc), izobutylowęglan alkilu, winylowęglan alkilu, allilowęglan alkilu, p-nitrofenylowęglan alkilu, benzylowęglan alkilu, p-metoksybenzylowęglan alkilu, 3,4-dimetoksybenzylowęglan alkilu, o-nitrobenzylowęglan alkilu, p-nitrobenzylowęglan alkilu, S-benzylotiowęglan alkilu, 4etoksy-1-naftylowęglan, ditiowęglan metylu, 2-jodobenzoesan, 4-azydomaślan, 4-nitro-4metylopentanian, o-(dibromometylo)benzoesan, 2-formylobenzenosulfonian, 2(metylotiometoksy)etyl, 4-(metylotiometoksy)maślan, 2(metylotiometoksymetylo)benzoesan, 2,6-dichloro-4-metylofenoksyoctan, 2,6-dichloro-4(1,1,3,3-tetrametylobutylo)fenoksyoctan, 2,4-bis(1,1-dimetylopropylo)fenoksyoctan, chlorodifenyloctan, izomaślan, monobursztynian, (E)-2-metylo-2-butenian, o(metoksykarbonylo)benzoesan, ?-naftoesan, azotan, N,N,N',N'-tetrametylodiamidofosforan alkilu, N-fenylokarbaminian alkilu, boran, dimetylofosfinotioil, 2,4-dinitrofenylosulfenian alkilu, siarczan, metanosulfonian (mesylan), benzylosulfonian, i tosylan (Ts). Dla zabezpieczania 1,2- lub 1,3-dioli, grupy zabezpieczające obejmują acetal metylenu, acetal etylidenu, ketal 1-t-butyletylidenu, ketal 1-fenyloetylidenu, acetal (4metoksyfenylo)etylidenu, acetal 2,2,2-trichloroetylidenu, acetonid, ketal cyklopentylidenu, ketal cykloheksylidenu, ketal cykloheptylidenu, acetal benzylidenu, acetal pmetoksybenzylidenu, ketal 2,4-dimetoksybenzylidenu, acetal 3,4-dimetoksybenzylidenu, acetal 2-nitrobenzylidenu, acetal metoksymetylenu, acetal etoksymetylenu, ortoester dimetoksymetylenu, ortoester 1-metoksyetylidenu, ortoester 1-etoksyetylidyny, ortoester 1,2dimetoksyetylidenu, ortoester ?-metoksybenzylidenu, pochodną 1-(N,Ndimetyloamino)etylidenu, pochodną ?-(N,N'-dimetyloamino)benzylidenu, ortoester 2oksacyklopentylidenu, grupę di-t-butylosililoenu (DTBS), pochodną 1,3-(1,1,3,3tetraizopropylodisiloksanylideno) (TIPDS), pochodną tetra-t-butoksydisiloksano-1,3diylidenu (TBDS), cykliczne węglany, cykliczne boroniany, boronian etylu, i boronian fenylu. Grupy zabezpieczające grupę aminową obejmują metylokarbaminian, etylokarbaminian, 9-fluorenylometylokarbaminian (Fmoc), 9-(2sulfo)fluorenylometylokarbaminian, 9-(2,7-dibromo)fluoroenylometylokarbaminian, 2,7-di-tbutylo-[9-(10,10-diokso-10,10,10,10-tetrahydrotioksantylo)]metylokarbaminian (DBDTmoc), 4-metoksyfenacylokarbaminian (Phenoc), 2,2,2-trichloroetylokarbaminian (Troc), 2trimetylosililoetylokarbaminian (Teoc), 2-fenyloetylokarbaminian (hZ), 1-(1-adamantylo)-1metyloetylokarbaminian (Adpoc), 1,1-dimetylo-2-haloetylokarbaminian, 1,1-dimetylo-2,2dibromoetylokarbaminian (DB-t-BOC), 1,1-dimetylo-2,2,2-trichloroetylokarbaminian - 11 - (TCBOC), 1-metylo-1-(4-bifenylylo)etylokarbaminian (Bpoc), 1-(3,5-di-t-butylofenylo)-1metyloetylokarbaminian (t-Bumeoc), 2-(2'- i 4'-pirydylo)etylokarbaminian (Pyoc), 2-(N,Ndicykloheksylokarboksamido)etylokarbaminian, t-butylokarbaminian (BOC), 1adamantylokarbaminian (Adoc), winylokarbaminian (Voc), allilokarbaminian (Alloc), 1izopropyloallilookarbaminian (Ipaoc), cynnamylokarbaminian (Coc), 4nitrocynnamylokarbaminian (Noc), 8-chinolilokarbaminian, Nhydroksypiperydynylokarbaminian, alkiloditiokarbaminian, benzylokarbaminian (Cbz), pmetoksybenzylokarbaminian (Moz), p-nitobenzylokarbaminian, p-bromobenzylokarbaminian, p-chlorobenzylokarbaminian, 2,4-dichlorobenzylokarbaminian, 4metylosulfinylobenzylokarbaminian (Msz), 9-antrylometylokarbaminian, difenylometylokarbaminian, 2-metylotioetylokarbaminian, 2metylosulfonyloetylokarbaminian, 2-(p-toluenosulfonylo)etylokarbaminian, [2-(1,3ditianylo)]metylokarbaminian (Dmoc), 4-metylotiofenylokarbaminian (Mtpc), 2,4dimetylotiofenylokarbaminian (Bmpc), 2-fosfonioetylokarbaminian (Peoc), 2trifenylofosfonioizopropylokarbaminian (Ppoc), 1,1-dimetylo-2-cyjanoetylokarbaminian, mchloro-p-acyloksybenzylokarbaminian, p-(dihydroksyborylo)benzylokarbaminian, 5benzizoksazolilometylokarbaminian, 2-(trifluorometylo)-6-chromonylometylokarbaminian (Tcroc), m-nitrofenylokarbaminian, 3,5-dimetoksybenzylokarbaminian, onitrobenzylokarbaminian, 3,4-dimetoksy-6-nitrobenzylokarbaminian, fenylo(onitrofenylo)metylokarbaminian, pochodną fenotiazynylo-(10)-karbonylową, pochodną N'-ptoluenosulfonyloaminokarbonylową, pochodną N'-fenyloaminotiokarbonylową, tamylokarbaminian, S-benzylotiokarbaminian, p-cyjanobenzylokarbaminian, cyklobutylokarbaminian, cykloheksylokarbaminian, cyklopentylokarbaminian, cyklopropylometylokarbaminian, p-decyloksybenzylokarbaminian, 2,2dimetoksykarbonylowinylokarbaminian, o-(N,N-dimetylokarboksamido)benzylokarbaminian, 1,1-dimetylo-3-(N,N-dimetylokarboksamido)propylokarbaminian, 1,1dimetylopropynylokarbaminian, di(2-pirydylo)metylokarbaminian, 2furanylometylokarbaminian, 2-jodoetylokarbaminian, izoborynlokarbaminian, izobutylokarbaminian, izonikotynylokarbaminian, p-(p'metoksyfenyloazo)benzylokarbaminian, 1-metylocyklobutylokarbaminian, 1metylocykloheksylokarbaminian, 1-metylo-1-cyklopropylometylokarbaminian, 1-metylo-1(3,5-dimetoksyfenylo)etylokarbaminian, 1-metylo-1-(p-fenyloazofenylo)etylokarbaminian, 1metylo-1-fenyloetylokarbaminian, 1-metylo-1-(4-pirydylo)etylokarbaminian, fenylokarbaminian, p-(fenyloazo)benzylokarbaminian, 2,4,6-tri-t-butylofenylokarbaminian, 4(trimetyloammonio)benzylokarbaminian, 2,4,6-trimetylobenzylokarbaminian, formamid, acetamid, chloroacetamid, trichloroacetamid, trifluoroacetamid, fenyloacetamid, 3fenylopropanamid, pikolinamid, 3-pirydylokarboksamid, pochodną Nbenzoilofenyloalanylową, benzamid, p-fenylobenzamid, o-nitofenyloacetamid, onitrofenoksyacetamid, acetoacetamid, (N'-ditiobenzyloksykarbonyloamino)acetamid, 3-(phydroksyfenylo)propanamid, 3-(o-nitrofenylo)propanamid, 2-metylo-2-(onitrofenoksy)propanamid, 2-metylo-2-(o-fenyloazofenoksy)propanamid, 4-chlorobutanamid, 3-metylo-3-nitrobutanamid, o-nitrocynnamid, pochodną N-acetylometioniny, o- - 12 - nitrobenzamid, o-(benzoiloksymetylo)benzamid, 4,5-difenylo-3-oksazolin-2-on, N-ftalimid, N-ditiasukcynimid (Dts), N-2,3-difenylomaleimid, N-2,5-dimetylopirol, addukt N-1,1,4,4tetrametylodisililoazacyklopentanu (STABASE), 5-podsatwiony 1,3-dimetylo-1,3,5triazacykloheksan-2-on, 5-podstawniony 1,3-dibenzylo-1,3,5-triazacykloheksan-2-on, 1podstawniony 3,5-dinitro-4-pirydon, N-metyloaminę, N-alliloaminę, N-[2(trimetylosililo)etoksy]metyloaminę (SEM), N-3-acetoksypropyloaminę, N-(1-izopropylo-4nitro-2-okso-3-piroolin-3-ylo)aminę, czwartorzędowe sole amoniowe, N-benzyloaminę, Ndi(4-metoksyfenylo)metyloaminę, N-5-dibenzosuberyloaminę, N-trifenylometyloaminę (Tr), N-[(4-metoksyfenylo)difenylometylo]aminę (MMTr), N-9-fenylofluorenyloaminę (PhF), N2,7-dichloro-9-fluorenylometylenoaminę, N-ferrocenylometyloaminę (Fcm), N'-tlenek N-2pikolilaminy, N-1,1-dimetylotiometylenoaminę, N-benzylidenoaminę, N-pmetoksybenzylidenoaminę, N-difenylometylenoaminę, N-[(2pirydylo)mezytylo]metylenoaminę, N-(N',N'-dimetyloaminometyleno)aminę, N,N'izopropylidenodiaminę, N-p-nitrobenzylidenoaminę, N-salicylidenoaminę, N-5chlorosalicylidenoaminę, N-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)fenylometylenoaminę, Ncykloheksylidenoaminę, N-(5,5-dimetylo-3-okso-1-cykloheksenylo)aminę, pochodną Nboranową, pochodną kwasu N-difenyloborynowego, N-[fenylo(pentakarbonylochrom- lub wolfram)karbonylo]aminę, chelat N-miedzi, chelat N-cynku, N-nitroaminę, N-nitrozoaminę, N-tlenek aminy, difenylofosfinamid (Dpp), dimetylotiofosfinamid (Mpt), difenylotiofosfinamid (Ppt), amidofosforany dialkilu, amidofosforan dibenzylu, amidofosforan difenylu, benzenosulfenamid, o-nitrobenzenosulfenamid (Nps), 2,4dinitrobenzenosulfenamid, pentachlorobenzenosulfenamid, 2-nitro-4metoksybenzenosulfenamid, trifenylometylosulfenamid, 3-nitropirydynosulfenamid (Npys), p-toluenosulfonamid (Ts), benzenosulfonamid, 2,3,6,-trimetylo-4-metoksybenzenosulfonamid (Mtr), 2,4,6-trimetoksybenzenosulfonamid (Mtb), 2,6-dimetylo-4-metoksybenzenosulfonamid (Pme), 2,3,5,6-tetrametylo-4-metoksybenzenosulfonamid (Mte), 4metoksybenzenosulfonamid (Mbs), 2,4,6-trimetylobenzenosulfonamid (Mts), 2,6-dimetoksy4-metylobenzenosulfonamid (iMds), 2,2,5,7,8-pentametylochromano-6-sulfonamid (Pmc), metanosulfonamid (Ms), ?-trimetylosililoetanosulfonamid (SES), 9-antracenosulfonamid, 4(4',8'-dimetoksynaftylometylo)benzenosulfonamid (DNMBS), benzylosulfonamid, trifluorometylosulfonamid i fenacylosulfonamid. Przykładowe grupy zabezpieczające są opisane w niniejszym dokumencie, natomiast należy przyjąć, że wynalazek nie ma być ograniczony do tych grup zabezpieczających; raczej różne dodatkowe równoważne grupy zabezpieczające można łatwo zidentyfikować stosując powyższe kryteria wykorzystywane w sposobie według niniejszego wynalazku. Dodatkowo, wiele grup zabezpieczających jest opisanych w Protective Groups in Organic Synthesis, Third Ed. Greene, T.W. i Wuts, P.G., Eds., John Wiley & Sons, New York: 1999. [0020] Będzie zrozumiałym, że związki opisane w niniejszym dokumencie, mogą być podstawione dowolną liczbą podstawników lub grup funkcyjnych. W ogólności, określenie ?podstawiony?, poprzedzony określeniem ?ewentualnie? lub nie, i podstawniki zawarte we wzorach według niniejszego wynalazku, odnoszą się do zastąpienia rodników wodorowych w danej strukturze rodnikiem określonego podstawnika. W przypadku gdy więcej niż jedna - 13 - pozycja w dowolnej danej strukturze może być podstawiona więcej niż jednym podstawnikiem wybranym z konkretnej grupy, podstawnik może być albo taki sam, albo różny w każdej pozycji. Stosowane tu określenie ?podstawiony? jest rozważane jako obejmujące wszystkie możliwe podstawniki występujące w związkach organicznych. W szerokim aspekcie, dopuszczalne podstawniki obejmują acykliczne i cykliczne, rozgałęzione i nierozgałęzione, karbocykliczne i heterocykliczne, aromatyczne i niearomatyczne podstawniki związków organicznych. Dla celów niniejszego wynalazku, heteroatomy takie, jak azot mogą mieć podstawniki wodorowe i/lub jakiekolwiek dopuszczalne podstawniki związków organicznych tu opisane, które wysycają wartościowości heteroatomów. Ponadto, wynalazek ten nie ma być ograniczany w jakikolwiek sposób przez dopuszczalne podstawniki związków organicznych. Kombinacje podstawników i zmiennych przewidywanych przez wynalazek korzystnie są takie, które prowadzą do wytworzenia stabilnych związków przydatnych w leczeniu, na przykład, chorób zakaźnych i chorób związanych z proliferacją. Określenie ?stabilny?, w znaczeniu stosowanym w niniejszym dokumencie, korzystnie odnosi się do związków, które wykazują stabilność wystarczającą, aby mogły zostać wytworzone i które utrzymują integralność związku przez wystarczający czas w celu wykrycia i korzystnie przez wystarczający czasu, by być użytecznymi dla celów wymienionych w niniejszym. [0021] Stosowane tu określenie ?alifat?, obejmuje zarówno nasycone jak i nienasycone, prostołańcuchowe (tj. nierozgałęzione), rozgałęzione, acykliczne, cykliczne, lub policykliczne węglowodory alifatyczne, które ewentualnie są podstawione przez jedną lub więcej grup funkcyjnych. Co zauważy znawca w dziedzinie, ?alifat? ma tu obejmować, bez ograniczania do wymienionych, ugrupowania alkilowe, alkenylowe, alkinylowe, cykloalkilowe, cykloalkenylowe i cykloalkinylowe. Zatem, stosowane tu określenie ?alkil? obejmuje proste, rozgałęzione i cykliczne grupy alkilowe. Analogiczną konwencję stosuje się do innych ogólnych określeń takich, jak ?alkenyl?, ?alkinyl? i tym podobnych. Ponadto, stosowane tu określenia ?alkil?, ?alkenyl?, ?alkinyl?, i tym podobne obejmują zarówno grupy podstawione i niepodstawione. W pewnych przykładach wykonania, stosowane tu określenie ?niższy alkil? jest stosowane do wskazania tych grup alkilowych (cyklicznych, acyklicznych, podstawionych, niepodstawionych, rozgałęzionych lub nierozgałęzionych) mających 1-6 atomów węgla. [0022] W pewnych przykładach wykonania, grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe stosowane w wynalazku zawierają 1-20 alifatycznych atomów węgla. W pewnych przykładach wykonania, grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe stosowane w wynalazku zawierają 1-10 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze innych przykładach wykonania, grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe stosowane w wynalazku zawierają 1-8 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze innych przykładach wykonania, grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe stosowane w wynalazku zawierają 1-6 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze innych przykładach wykonania, grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe stosowane w wynalazku zawierają 1-4 atomy węgla. Ilustracyjne grupy alifatyczne zatem obejmują, bez ograniczania do wymienionych, na przykład, ugrupowania metylowe, etylowe, n-propylowe, izopropylowe, cyklopropylowe, -CH2-cyklopropyl, winylowe, allilowe, n-butylowe, secbutylowe, izobutylowe, tert-butylowe, cyklobutylowe, -CH2-cyklobutyl, n-pentylowe, sec- - 14 - pentylowe, izopentylowe, tert-pentylowe, cyklopentylowe, -CH2-cyklopentyl, n-heksylowe, sec-heksylowe, cykloheksylowe, -CH2-cykloheksyl i tym podobne, które z kolei mogą mieć jeden lub więcej podstawników. Grupy alkenylowe obejmują bez ograniczania do wymienionych, na przykład, etenyl, propenyl, butenyl, 1-metylo-2-buten-1-yl, i tym podobne. Reprezentatywne grupy alkinylowe obejmują bez ograniczania do wymienionych, etynyl, 2propynyl (propargil), 1-propynyl i tym podobne. [0023] Stosowane tu określenie ?alkoksy? lub ?tioalkil? odnoszą się do grupy alkilowej, jak tu zdefiniowanej poprzednio, przyłączonej do cząsteczki macierzystej przez atom tlenu lub przez atom siarki. W pewnych przykładach wykonania, grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe zawierają 1-20 alifatycznych atomów węgla. W pewnych przykładach wykonania, grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe zawierają 1-10 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze innych przykładach wykonania, grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe stosowane w wynalazku zawierają 1-8 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze innych przykładach wykonania, grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe zawierają 1-6 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze innych przykładach wykonania, grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe zawierają 1-4 alifatycznych atomów węgla. Przykłady alkoksy, obejmują bez ograniczania do wymienionych, metoksy, etoksy, propoksy, izopropoksy, n-butoksy, tert-butoksy, neopentoksy, i n-heksoksy. Przykłady tioalkilu obejmują bez ograniczania do wymienionych, metylotio, etylotio, propylotio, izopropylotio, n-butylotio, i tym podobne. [0024] Określenie ?alkiloamino? odnosi się do grupy o strukturze -NHR', przy czym R' jest alifatem, jak tu zdefiniowanym. W pewnych przykładach wykonania, grupa alifatyczna zawiera 1-20 alifatycznych atomów węgla. W pewnych przykładach wykonania, grupa alifatyczna zawiera 1-10 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze innych przykładach wykonania, grupa alifatyczna stosowane w wynalazku zawierają 1-8 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze innych przykładach wykonania, grupa alifatyczna zawiera 1-6 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze innych przykładach wykonania, grupa alifatyczna zawiera 1-4 alifatycznych atomów węgla. Przykłady grup alkiloamino obejmują bez ograniczania do wymienionych, metyloamino, etyloamino, n-propyloamino, izo-propyloamino, cyklopropyloamino, n-butyloamino, tert-butyloamino, neopentyloamino, n-pentyloamino, heksyloamino, cykloheksyloamino, i tym podobne. [0025] Określenie ?dialkiloamino? odnosi się do grupy o strukturze -NRR', przy czym R i R' oznaczają każda grupę alifatyczną, jak tu zdefiniowaną. R i R' mogą być takie same lub różne w ugrupowaniu dialkiloaminowym. W pewnych przykładach wykonania, grupy alifatyczne zawierają 1-20 alifatycznych atomów węgla. W pewnych przykładach wykonania, grupy alifatyczne zawierają 1-10 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze innych przykładach wykonania, grupy alifatyczne stosowane w wynalazku zawierają 1-8 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze innych przykładach wykonania, grupy alifatyczne zawierają 1-6 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze innych przykładach wykonania, grupy alifatyczne zawierają 1-4 alifatycznych atomów węgla. Przykłady grup dialkiloamino obejmują bez ograniczania do wymienionych, dimetyloamino, metyloetyloamino, dietyloamino, metylopropyloamino, di(n-propylo)amino, di(izopropylo)amino, di(cyklopropylo)amino, di(n- - 15 - butylo)amino, di(tert-butylo)amino, di(neopentylo)amino, di(n-pentylo)amino, di(heksylo)amino, di(cykloheksylo)amino, i tym podobne. W pewnych przykładach wykonania, R i R' są połączone tworząc strukturę cykliczną. Otrzymana struktura cykliczna może być aromatyczna lub niearomatyczna. Przykłady cyklicznych grup diaminoalkilowych obejmują, bez ograniczania do wymienionych, azyrydynyl, pirolidynyl, piperydynyl, morfolinyl, pirolil, imidazolil, 1,3,4-trianolil i tetrazolil. [0026] Niektóre przykłady podstawników opisanych powyżej (i innych) ugrupowań alifatycznych związków według wynalazku obejmują bez ograniczania do wymienionych alifat; heteroalifat; aryl; heteroaryl; aryloalkil; heteroaryloalkil; alkoksy; aryloksy; heteroalkoksy; heteroaryloksy; alkilotio; arylotio; heteroalkilotio; heteroarylotio; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2;-CH2SO2CH3; C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2;-N(Rx)2; -S(O)2Rx; NRx(CO)Rx, przy czym każde wystąpienie Rx niezależnie obejmuje, bez ograniczania do wymienionych, alifat, heteroalifat, aryl, heteroaryl, aryloalkil, lub heteroaryloalkil, przy czym dowolny z podstawników alifatycznych, heteroalifatycznych, aryloalkilowych, lub heteroaryloalkilowych opisanych powyżej i w niniejszym dokumencie może być podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony, cykliczny lub acykliczny, i przy czym dowolny z podstawników arylowych lub heteroarylowych opisanych powyżej i w niniejszym dokumencie, może być podstawiony lub niepodstawiony. Dodatkowe przykłady powszechnie stosowanych podstawników są zilustrowane za pomocą konkretnych przykładów wykonania pokazanych w Przykładach, które są tu opisane. [0027] W ogólności, stosowane tu określenia ?aryl? i ?heteroaryl?, odnoszą się do stabilnych mono- lub policyklicznych, heterocyklicznych, policyklicznych i poliheterocyklicznych ugrupowań nienasyconych mających korzystnie 3-14 atomów węgla, z których każdy może być podstawiony lub niepodstawiony. Podstawniki obejmują bez ograniczania do wymienionych, każdy z wyżej wymienionych podstawników, tj. podstawniki wymienione dla ugrupowań alifatycznych lub dla innych ugrupowań, jak tu ujawnionych, prowadzących do utworzenia stabilnego związku. W pewnych przykładach wykonania według niniejszego wynalazku, ?aryl? odnosi się do mono- lub bicyklicznego karbocyklicznego układu pierścieniowego mającego jeden lub dwa pierścienie aromatyczne, w tym, bez ograniczania do wymienionych, fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl, i tym podobne. W pewnych przykładach wykonania według niniejszego wynalazku, stosowane tu określenie ?heteroaryl?, odnosi się do cyklicznego rodnika aromatycznego, zawierającego od pięciu do dziesięciu atomów w pierścieniu, z których jeden atom pierścieniowy jest wybrany spośród S, O, i N; zero, jeden lub dwa atomy pierścieniowe stanowią dodatkowe heteroatomy niezależnie wybrane spośród S, O, i N; a pozostałe atomy pierścienia są węglami, przy czym rodnik jest połączony z resztą cząsteczki przez dowolny z atomów w pierścieniu, taki, jak, na przykład, pirydyl, pirazynyl, pirymidynyl, pirolil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izooksazolil, tiadiazolil,oksadiazolil, tiofenyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, i tym podobne. - 16 - [0028] Należy zauważyć, że grupy arylowe i heteroarylowe mogą być niepodstawione lub podstawione, przy czym podstawienie obejmuje wymianę jednego, dwóch, trzech, lub więcej atomów wodoru na nich niezależnie przez jedno lub więcej z następujących ugrupowań, w tym, bez ograniczania do wymienionych: alifat; heteroalifat; aryl; heteroaryl; aryloalkil; heteroaryloalkil; alkoksy; aryloksy; heteroalkoksy; heteroaryloksy; alkilotio; arylotio; heteroalkilotio; heteroarylotio; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -NO2; -CN;-CF3; -CH2CF3; -CHCl2; CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; - CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)2Rx;-NRx(CO)Rx, przy czym każde wystąpienie Rx niezależnie obejmuje, bez ograniczania do wymienionych, alifat, heteroalifat, aryl, heteroaryl, aryloalkil, lub heteroaryloalkil, przy czym dowolny z podstawników alifatycznych, heteroalifatycznych, aryloalkilowych, lub heteroaryloalkilowych opisanych powyżej i w niniejszym dokumencie może być podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony, cykliczny lub acykliczny, i przy czym dowolny z podstawników arylowych lub heteroarylowych opisanych powyżej i w niniejszym dokumencie może być podstawiony lub niepodstawiony. Dodatkowe przykłady powszechnie stosowanych podstawników są zilustrowane za pomocą konkretnych przykładów wykonania pokazanych w Przykładach, które są tu opisane. [0029] Stosowane tu określenie ?cykloalkil?, w szczególności odnosi się do grup zawierających od trzech do siedmiu, a korzystnie od trzech do dziesięciu atomów węgla. Odpowiednie cykloalkile obejmują bez ograniczania do wymienionych cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl i tym podobne, które, tak jak w przypadku pozostałych ugrupowań alifatycznych, heteroalifatycznych, lub heterocyklicznych, mogą być ewentualnie podstawione przez podstawniki w tym, bez ograniczania do wymienionych alifat; heteroalifat; aryl; heteroaryl; aryloalkil; heteroaryloalkil; alkoksy; aryloksy; heteroalkoksy; heteroaryloksy; alkilotio; arylotio; heteroalkilotio; heteroarylotio; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; - CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; - OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx, przy czym każde wystąpienie Rx niezależnie obejmuje, bez ograniczania do wymienionych, alifat, heteroalifat, aryl, heteroaryl, aryloalkil, lub heteroaryloalkil, przy czym dowolny z podstawników alifatycznych, heteroalifatycznych, aryloalkilowych, lub heteroaryloalkilowych opisanych powyżej i w niniejszym dokumencie może być podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony, cykliczny lub acykliczny, i przy czym dowolny z podstawników arylowych lub heteroarylowych opisanych powyżej i w niniejszym dokumencie może być podstawiony lub niepodstawiony. Dodatkowe przykłady powszechnie stosowanych podstawników są zilustrowane za pomocą konkretnych przykładów wykonania pokazanych w Przykładach, które są tu opisane. [0030] Stosowane tu określenie ?heteroalifat?, odnosi się do ugrupowań alifatycznych, które zawierają jeden lub więcej atomów tlenu, siarki, azotu, fosforu lub krzemu, np. zamiast atomów węgla. Ugrupowania heteroalifatyczne mogą być rozgałęzione, nierozgałęzione, cykliczne lub acykliczne i obejmują nasycone i nienasycone heterocykle takie, jak morfolino, pirolidynyl, itd. W pewnych przykładach wykonania, ugrupowania heteroalifatyczne są podstawione przez niezależne zastąpienie jednego lub więcej atomów wodoru na nich jednym - 17 - lub więcej ugrupowań, w tym, bez ograniczania do wymienionych alifat; heteroalifat; aryl; heteroaryl; aryloalkil; heteroaryloalkil; alkoksy; aryloksy; heteroalkoksy; heteroaryloksy; alkilotio; arylotio; heteroalkilotio; heteroarylotio; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -NO2; -CN; -CF3;CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx;-CO2(Rx); CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)2Rx;-NRx(CO)Rx, przy czym każde wystąpienie Rx niezależnie obejmuje, bez ograniczania do wymienionych, alifat, heteroalifat, aryl, heteroaryl, aryloalkil, lub heteroaryloalkil, przy czym dowolny z podstawników alifatycznych, heteroalifatycznych, aryloalkilowych, lub heteroaryloalkilowych opisanych powyżej i w niniejszym dokumencie może być podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony, cykliczny lub acykliczny, i przy czym dowolny z podstawników arylowych lub heteroarylowych opisanych powyżej i w niniejszym dokumencie może być podstawiony lub niepodstawiony. Dodatkowe przykłady powszechnie stosowanych podstawników są zilustrowane za pomocą konkretnych przykładów wykonania pokazanych w Przykładach, które są tu opisane. [0031] Stosowane tu określenia ?halo? i ?halogen? odnoszą się do atomu wybranego spośród fluoru, chloru, bromu i jodu. [0032] Określenie ?haloalkil? oznacza grupę alkilową, jak zdefiniowaną powyżej, zawierającą jeden, dwa, lub trzy atomy halogenu przymocowane do niej i przykładem takich grup są chlorometyl, bromoetyl, trifluorometyl, i tym podobne. [0033] Stosowane tu określenie ?heterocykloalkil? lub ?heterocykl?, odnosi się do niearomatycznego 5-, 6-, lub 7-członowego pierścienia lub policyklicznej grupy, w tym, bez ograniczania do wymienionych bi- lub tri-cyklicznej grupy zawierającej skondensowane sześcioczłonowe pierścienie mające od jednego do trzech heteroatomów niezależnie wybranych spośród tlenu, siarki i azotu, przy czym (i) każdy 5-członowy pierścień ma 0 do 1 wiązań podwójnych i każdy 6-członowy pierścień ma 0 do 2 wiązań podwójnych, (ii) heteroatomy azotu i siarki mogą być ewentualnie utlenione, (iii) heteroatom azotu może być ewentualnie czwartorzędowany, i (iv) dowolny z powyższych pierścieni heterocyklicznych może być skondensowany z pierścieniem benzenowym. Reprezentatywne heterocykle obejmują bez ograniczania do wymienionych, pirolidynyl, pirazolinyl, pirazolidynyl, imidazolinyl, imidazolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, oksazolidynyl, izoksazolidynyl, morfolinyl, tiazolidynyl, izotiazolidynyl i tetrahydrofuryl. W pewnych przykładach wykonania, ?podstawiona grupa heterocykloalkilowa lub heterocykliczna? jest stosowana i w niniejszym opisie, odnosi się do grupy heterocykloalkilowej lub heterocyklicznej, jak zdefiniowanej powyżej, podstawionej przez niezależne zastąpienie jednego, dwóch albo trzech z atomów wodoru na niej za pomocą, bez ograniczania do wymienionych, alifatu; heteroalifatu; arylu; heteroarylu; aryloalkilu; heteroaryloalkilu; alkoksy; aryloksy; heteroalkoksy; heteroaryloksy; alkilotio; arylotio; heteroalkilotio; heteroarylotio; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3;-CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); - CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx, przy czym każde wystąpienie Rx niezależnie obejmuje, bez ograniczania do wymienionych, alifat, heteroalifat, aryl, heteroaryl, aryloalkil, lub - 18 - heteroaryloalkil, przy czym dowolny z podstawników alifatycznych, heteroalifatycznych, aryloalkilowych, lub heteroaryloalkilowych opisanych powyżej i w niniejszym dokumencie może być podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony, cykliczny lub acykliczny, i przy czym dowolny z podstawników arylowych lub heteroarylowych opisanych powyżej i w niniejszym dokumencie może być podstawiony lub niepodstawiony. Dodatkowe przykłady powszechnie stosowanych podstawników są zilustrowane za pomocą konkretnych przykładów wykonania pokazanych w Przykładach, które są tu opisane. [0034] ?Karbocykl?: Stosowane tu określenie ?karbocykl?, odnosi się do aromatycznego lub niearomatycznego pierścienia, w którym każdy atom pierścienia jest atomem węgla. [0035] ?Niezależnie wybrany?: Określenie ?niezależnie wybrany? stosowane jest w celu wskazania, że grupy R mogą być takie same lub różne. [0036] ?Znakowany?: Stosowane tu określenie ?znakowany? ma oznaczać, że związek zawiera co najmniej jeden pierwiastek, izotop lub związek chemiczny dołączony w celu umożliwienia wykrywania związku. Ogólnie rzecz biorąc, znaczniki zazwyczaj dzielą się na trzy klasy: a) znaczniki izotopowe, które mogą być radioaktywnymi izotopami ciężkimi, albo w tym, bez ograniczania do wymienionych, 2H, 3H, 32P, 35S, 67Ga, 99mTc (Tc-99m), 111In, 123I, 125 I, 169Yb i 186Re; b) znaczniki immunologiczne, które mogą być przeciwciałami lub antygenami, które mogą być związane z enzymami (takimi, jak peroksydaza chrzanowa), które wytwarzają czynniki wykrywalne; i c) barwniki kolorowe, świecące, fosforyzujące lub fluorescencyjne. Należy zauważyć, że znaczniki mogą być włączone do związku w powolnej pozycji, która nie wpływa na aktywność biologiczną lub charakterystykę związku, który jest wykrywany. W pewnych przykładach wykonania, atomy wodoru w związku są zastąpione atomami deuteru (2H) aby spowolnić rozkład związku in vivo. Ze względu na efekty izotopowe można zmniejszyć enzymatyczną degradację deuterowanych tetracyklin zwiększając tym samym okres półtrwania związku in vivo. W pewnych przykładach wykonania według wynalazku, wykorzystuje się znakowanie fotopowinowactwem do bezpośredniego wyjaśniania oddziaływań w układach biologicznych. Można stosować różne znane fotofory, przy czym większość opiera się na fotokonwersji związków dwuazowych, azydków lub diazirydyn do karbenów lub nitrenów (Patrz, Bayley, H., Photogenerated Reagents in Biochemistry and Molecular Biology (1983), Elsevier, Amsterdam.). W pewnych przykładach wykonania według wynalazku, wykorzystanymi znacznikami fotopowinowactwa są o-, m- i p-azydobenzoile, podstawione jedną lub więcej grupami halogenowymi, w tym, bez ograniczania do wymienionych kwas 4-azydo-2,3,5,6-tetrafluorobenzowy. [0037] ?Tautomery?: Stosowane tu określenie ?tautomery? oznacza szczególne izomery związku, w których atom wodoru i wiązanie podwójne zmieniły położenie w odniesieniu do innych atomów w cząsteczce. Aby istniała para tautomerów musi istnieć mechanizm dla wzajemnej konwersji. Przykłady tautomeryzmu obejmują postacie keto-enolowe, postacie imina-enamina, postacie amid-iminoalkohol, postacie amidyna-aminidyna, postacie nitrozooksym, postacie tioketon-enetiol, postacie N-nitrozo-hydroksyazo, postacie nitro-aci-nitro, i postacie pirydyon-hydroksypirydyna. - 19 - [0038] Definicje określeń innych niż chemiczne stosowanych w niniejszym opisie obejmują: [0039] ?Zwierzę?: Stosowane tu określenie zwierzę, odnosi się do ludzi, jak i zwierząt innych niż ludzie, w tym, na przykład, ssaków, ptaków, gadów, płazów i ryb. Korzystnie, zwierzęciem innym niż człowiek jest ssak (np. gryzoń, mysz, szczur, królik, małpa, pies, kot, naczelny lub świnia). Zwierzę inne niż człowiek może być zwierzęciem transgenicznym. [0040] ?Związany z?: Gdy dwa podmioty są ?związane ze? sobą, jak opisano w niniejszym dokumencie, są one połączone za pomocą oddziaływania bezpośredniego lub pośredniego kowalencyjnego lub niekowalencyjnego. Korzystnie, połączenie jest kowalencyjne. Pożądane oddziaływania niekowalencyjne obejmują wiązania wodorowe, oddziaływania van der Waalsa, oddziaływania hydrofobowe, oddziaływania magnetyczne, oddziaływania elektrostatyczne, itd. [0041] ?Skuteczna ilość?: Na ogół ?skuteczna ilość? środka czynnego lub mikrocząstki odnosi się do ilości wystarczającej do wywołania żądanej odpowiedzi biologicznej. Co zauważą znawcy w tej dziedzinie, skuteczna ilość związku według wynalazku może zmieniać się w zależności od takich czynników, jak pożądany biologiczny punkt końcowy, farmakokinetyka związku, leczona choroba, tryb podawania i pacjent. Na przykład, skuteczna ilość antybiotyku analogu tetracykliny to ilość, która prowadzi do wystarczającego stężenia w miejscu zakażenia, w celu zabicia mikroorganizmu powodującego zakażenie (działanie bakteriobójcze) lub w celu hamowania rozmnażania tych mikroorganizmów (działanie bakteriostatyczne). W innym przykładzie, skuteczna ilość antybiotyku analogu tetracykliny to ilość wystarczająca, aby cofnąć kliniczne objawy zakażenia, w tym gorączkę, zaczerwienienie, ciepło, ból, dreszcze, hodowle i produkcję ropy. Krótki Opis Rysunku [0042] Figura 1 przedstawia syntezę modułową tetracykliny i analogów tetracykliny wychodząc z kwasu benzoesowego. Figura 2 przedstawia totalną syntezę (-)-tetracykliny wychodząc z kwasu benzoesowego i obejmującą reakcję Diels-Aldera o-chinonodimetydu pomiędzy chiralnym enonem 10 i benzocyklobutenolem 11. Całkowita wydajność dla syntezy 17 etapowej wynosiła 1.1%. Figura 3 to totalna synteza (-)-doksycykliny w 18 etapach (całkowita wydajność 8.2%). Synteza obejmuje reakcję chiralnego enonu 23 z anionem 24 z wytworzeniem rdzenia tetracykliny. Siedem pierwszych etapów jest identycznych do pierwszych siedmiu etapów w syntezie (-)-tetracykliny pokazanych na Figurze 2. Figura 4 przedstawia syntezę pierwszej i drugiej generacji izoksazolu 4 stosowanego w syntezie (-)-tetracykliny i (-)-doksycykliny, jak pokazanej na Figurze 2. Figura 5 przedstawia syntezę benzocyklobutenolu 11 stosowanego w syntezie (-)tetracykliny jak pokazanej na Figurze 2. - 20 - Figura 6 przedstawia syntezę dicyklin. Dicykliny zachowują hydrofilowy region, który uważano za ważny dla aktywności przeciwdrobnoustrojowej tetracyklin. Figura 7 przedstawia syntezę tricyklin za pomocą reakcji Dielsa-Aldera z chiralnym enonem 10 i dienem (41). Tricykliny zachowują region hydrofobowy, który uważano za ważny dla aktywności przeciwdrobnoustrojowej. Figura 8 przedstawia syntezę pentacyklin. Figura 9 przedstawia syntezę mostkowych pentacyklin przez reakcję anionu 47 z chiralnym enonem. Figura 10 przedstawia pięć związków, które mogą być stosowane jako platformy analogów dla syntezy analogów tetracykliny. Figura 11 stanowi schemat przedstawiający pirydonowego/hydroksypirydynowego sancykliny. syntezę analogu Figura 12 przedstawia syntezę totalną 6-deoksytetracykliny z kwasu benzoesowego w 14 etapach (całkowita wydajność 8%). Pierwsze dziesięć etapów jest identycznych z pierwszymi 10 etapami w syntezie (-)-tetracykliny pokazanej na Figurze 2. Figura 13A przedstawia syntezę analogu pirydynowego sancykliny, 7-aza-10deoksysancykliny. Figura 13B przedstawia syntezę 10-deoksysancykliny. Figura 14A i 14B pokazuje szereg przykładów heterocyklin, analogów tetracykliny, pentacyklin i policyklin potencjalnie dostępnych za pośrednictwem sposobu według wynalazku. Figura 15 przedstawia strukturę chemiczną różnych antybiotyków tetracyklinowych. (-)-Tetracyklina (1) została po raz pierwszy wyprodukowana półsyntetycznie, przez hydrogenolizę produktu fermentacji aureomycyny (7-chlorotetracykliny), ale później została odkryta jako produkt naturalny i jest obecnie wytwarzana przez fermentację (M. Nelson, W. Hillen, R. A. Greenwald, Eds., Tetracyclines in Biology, Chemistry and Medicine (Birkhauser Verlag, Boston, 2001). (-)-Doksycyklina (2) i minocyklina (3) to klinicznie istotne nienaturalne antybiotyki i oba są produkowane przez wieloetapowe przemiany chemiczne produktów fermentacji (półsynteza) (M. Nelson, W. Hillen, R. A. Greenwald, Eds., Tetracyclines in Biology, Chemistry and Medicine (Birkhauser Verlag, Boston, 2001). Struktury 4-6 są reprezentatywne dla cząsteczek podobnych do tetracykliny, które nie mogą być wytwarzane z zastosowaniem dowolnej znanej drogi półsyntetycznej, ale które są teraz dostępne przez zbieżne składanie przedstawione na Figurze 15B. Figura 15B przedstawia uogólnioną sekwencję reakcji Michaela-Dieckmanna, która tworzy pierścień C tetracyklin przez sprzęganie strukturalnie zróżnicowanych karbanionowych prekursorów pierścienia D z prekursorami AB 7 albo 8. Figura 16 pokazuje przemianę kwasu benzoesowego w 7 etapach do kluczowego bicyklicznego związku pośredniego 14. Produkt ten stosuje się następnie do przygotowania enonu prekursora AB 7 przez pokazaną sekwencję 4-etapową, lub do - 21 - enonu 8, prekursora AB do pochodnych 6-deoksy-5-hydroksytetracykliny, przez pokazaną sekwencję 8-etapową. Figura 17 przedstawia syntezę klinicznie istotnego antybiotyku (-)-doksycykliny (2) przez zbieżne sprzęganie anionu o-toluenianu pochodzącego z 18 i enonu prekursora AB 8. Figura 18 przedstawia syntezę strukturalnie zróżnicowanych 6-deoksytetracyklin przez sprzęganie zróżnicowanych strukturalnie prekursorów pierścienia D i prekursorów AB 7 lub 8. Ilość etapów i całkowite wydajności z kwasu benzoesowego są pokazane w nawiasach poniżej każdej zsyntetyzowanej struktury. Wartości MIC (?g/mL) pokazano także dla badania antybakteryjnego na całych komórkach każdego analogu przeciw 5 Gram-dodatnim i 5 Gram-ujemnym mikroorganizmom. Odpowiednie MIC dla tetracykliny (1), kontroli badania, pojawiają się na dole. Figura 19 przedstawia krystaliczny addukt Michaela produktu anionu litowego i chiralnego enonu. Figura 20 przedstawia syntezę pentacykliny w sekwencji reakcji MichaelaDieckmanna. Figura 21 przedstawia syntezę różnych nowych analogów tetracykliny i odpowiadającego im prekursora pierścienia D. Związki te stanowią istotne luki w dziedzinie tetracyklin, których prawdopodobnie brak w literaturze ze względu na brak dającej się przeprowadzić syntezy. Figura 22 pokazuje alternatywne sekwencje do prekursorów enonu AB z kwasu 1S,2R-cis-dihydroksybenzoesowego. Figura 23 przedstawia nowe drogi do prekursorów AB. Drogi te nie obejmują mikrobiologicznej dihydroksylacji kwasu benzoesowego. Szczegółowy Opis Pewnych Korzystnych Przykładów Wykonania według Wynalazku [0043] Niniejszy wynalazek zapewnia wysoce sfunkcjonalizowany chiralny enon 9 jak pokazany niżej: lub jego sól lub tautomer; przy czym R3 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORC; -C(=O)RC; -CO2RC; -CN; -SCN; - - 22 - SRC; -SORC; -SO2RC; -NO2; -N(RC)2; -NHC(O)RC; lub -C(RC)3; przy czym każde wystąpienie RC oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio; R4 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORD; -C(=O)RD; -CO2RD; -CN; -SCN; SRD; -SORD; -SO2RD; -NO2; -N(RD)2; -NHC(O)RD; lub -C(RD)3; przy czym każde wystąpienie RD oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio; R5 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony, acyl; podstawiony lub niepodstawiony, aryl; podstawiony lub niepodstawiony, heteroaryl; -ORE; -CN; -SCN; -SRE; lub -N(RE)2; przy czym każde wystąpienie RE oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio; R6 jest wybrany z grupy składającej się z wodoru, halogenu, podstawionego lub niepodstawionego alifatu, podstawionego lub niepodstawionego heteroalifatu, podstawionego lub niepodstawionego alkoksy, -OH, -CN, -SCN, -SH, alkilotio, arylotio, -NO2, grup amino, alkiloamino, i dialkiloamino, lub SAr, przy czym Ar to podstawiony lub niepodstawiony aryl, lub podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; i każde wystąpienie P' oznacza niezależnie wodór lub grupę zabezpieczającą. Niniejsze ujawnienie zapewnia również strategię dla syntezy analogów tetracykliny poprzez zbieżną syntezę stosując jako związek pośredni, wysoce sfunkcjonalizowany chiralny enon 9. Chiralny enon 9 można poddać reakcji z anionami ftalidów, anionami tolueanianów, benzocyklobutenolem, lub dienami dając analogi tetracykliny, w tym heterocykliczne tetracykliny, dicykliny, tricykliny, pentacykliny, heterocykliczne pentacykliny, policykliny, i heterocykliczne policykliny. Te nowe związki są badane pod kątem aktywności przeciwdrobnoustrojowej wobec drobnoustrojów, w tym tradycyjnych organizmów wrażliwych na tetracyklinę oraz organizmów o których wiadomo, że są odporne na tetracyklinę. Związki, które okazały się być bakteriobójcze - 23 - lub bakteriostatyczne, są stosowane do formułowania środków farmaceutycznych do leczenia zakażeń w medycynie ludzkiej i weterynaryjnej. Związki te są również badane pod kątem aktywności antyproliferacyjnej. Takie związki są użyteczne w leczeniu chorób antyproliferacyjnych, w tym nowotworu, chorób przeciwzapalnych, chorób autoimmunologicznych, łagodnych neoplazji, retinopatii cukrzycowej. Zgodne z wynalazkiem podejście do syntezy analogów tetracykliny pozwala na wydajniejszą syntezę wielu związków nigdy wcześniej nieprzygotowanych lub niedostępnych przy użyciu wcześniejszych dróg i technik półsyntetycznych. Związki [0044] Związki według niniejszego wynalazku obejmują analogi tetracykliny, heterocykliczne analogi tetracykliny, dicykliny, tricykliny, pentacykliny, heterocykliczne pentatcykliny, mostkowane pentacykliny, heterocykliczne policykliny, mostkowane policykliny, i inne policykliny. Szczególnie użyteczne związki według niniejszego wynalazku obejmują te mające aktywność biologiczną. W pewnych przykładach wykonania, związki według wynalazku wykazują aktywność przeciwdrobnoustrojową. Na przykład, związek może mieć średnie stężenie hamujące, w odniesieniu do konkretnej bakterii, mniejsze niż 50 ?g/mL, korzystnie mniejsze niż 25 ?g/mL, bardziej korzystnie mniejsze niż 5 ?g/mL, i najbardziej korzystnie mniejsze niż 1 ?g/mL. Na przykład związkami przeciwdrobnoustrojowymi według wynalazku można leczyć zakażenie spowodowane przez następujące organizmy: Gram-dodatnie-Staphylocococcus aureus, Streptococcus Grupa A, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae; Gram-ujemne-Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Bacteroides fragilis, inne Bacteroides; i Inne-Mycoplasma pneumoniae, Treponema pallidum, Rickettsia, i Chlamydia. W innych przykładach wykonania, związki według wynalazku wykazują aktywność antyproliferacyjną. [0045] W pewnych przykładach wykonania, analogi tetracykliny są reprezentowane przez wzór: Pierścień D 10 może zawierać jeden, dwa, lub trzy wiązania podwójne. W pewnych przykładach wykonania, pierścień D jest aromatyczny. W innych przykładach wykonania, pierścień D zawiera tylko jedno podwójne wiązanie, a w jeszcze innych przykładach wykonania, pierścień D zawiera dwa wiązania podwójne, które mogą być sprzężone lub mogą nie być sprzężone. Pierścień D może być podstawiony różnymi grupami R7, R6, i R8, jak zdefiniowanymi poniżej. [0046] W 10, R1 może oznaczać; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, - 24 - podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORA; =O; -C(=O)RA; -CO2RA; -CN; -SCN; -SRA; -SORA; SO2RA; -NO2; -N(RA)2;-NHC(O)RA; lub -C(RA)3; przy czym każde wystąpienie RA oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio. W pewnych przykładach wykonania, R1 oznacza wodór, W innych przykładach wykonania, R1 oznacza niższy alkil, alkenyl lub alkinyl. W jeszcze innych przykładach wykonania, R1 oznacza metyl, etyl, n-propyl, cyklopropyl, lub izopropyl. W jeszcze innych przykładach wykonania R1 oznacza metyl. [0047] R2 może oznaczać wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORB; =O; -C(=O)RB;-CO2RB; -CN; -SCN; -SRB; -SORB; SO2RB; -NO2; -N(RB)2; -NHC(O)RB; lub -C(RB)3; przy czym każde wystąpienie RB oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio. W pewnych przykładach wykonania, R2 oznacza wodór. W innych przykładach wykonania, R2 oznacza hydroksyl lub zabezpieczoną grupę hydroksylową. W pewnych przykładach wykonania, R2 oznacza alkoksy. W jeszcze innych przykładach wykonania, R2 oznacza niższą grupę alkilową, alkenylową lub alkinylową. W pewnych przykładach wykonania, R1 oznacza metyl, i R2 oznacza hydroksyl. W innych przykładach wykonania, R1 oznacza metyl, i R2 oznacza wodór. W pewnych przykładach wykonania, R1 i R2 bierze się razem tworząc karbocykliczny i heterocykliczny układ pierścieniowy spiro-związany do 10. [0048] R3 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORC; =O; -C(=O)RC;-CO2RC; -CN; -SCN; -SRC; -SORC; SO2RC; -NO2; -N(RC)2; -NHC(O)RC; lub -C(RC)3; przy czym każde wystąpienie RC oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio. W pewnych przykładach wykonania, R3 oznacza wodór. W innych przykładach wykonania, R3 oznacza grupę hydroksylową lub zabezpieczoną grupę hydroksylową. W jeszcze innych przykładach wykonania, R3 oznacza alkoksy. W jeszcze innych przykładach wykonania, R3 oznacza niższy alkil, alkenyl lub alkinyl. - 25 - [0049] R4 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORD; =O; -C(=O)RD;-CO2RD; -CN; -SCN; -SRD; -SORD; SO2RD; -NO2; -N(RD)2; -NHC(O)RD; lub -C(RD)3; przy czym każde wystąpienie RD oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio. W pewnych przykładach wykonania, R4 oznacza wodór. W innych przykładach wykonania, R4 oznacza grupę hydroksylową lub zabezpieczoną grupę hydroksylową. W jeszcze innych przykładach wykonania, R4 oznacza alkoksy. W jeszcze innych przykładach wykonania, R4 oznacza niższy alkil, alkenyl lub alkinyl. W pewnych przykładach wykonania, oba R3 i R4 oznaczają wodór. W innych przykładach wykonania, R3 i R4 bierze się razem tworząc karbocykliczny i heterocykliczny układ pierścieniowy spirozwiązany do pierścienia B 10. [0050] R5 może oznaczać wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORE; -CN; -SCN; -SRE; lub -N(RE)2; przy czym każde wystąpienie RE oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio. W pewnych przykładach wykonania, R5 oznacza amino, alkiloamino, lub dialkiloamino; korzystnie dimetyloamino, dietyloamino, metylo(etylo)amino, dipropyloamino, metylo(propylo)amino, lub etylo(propylo)amino. W innych przykładach wykonania, R5 oznacza hydroksyl, zabezpieczony hydroksyl, lub alkoksy. W jeszcze innych przykładach wykonania, R5 oznacza sulfhydryl, zabezpieczony sulfhydryl, lub alkilotioksy. [0051] R7 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORG; =O; -C(=O)RG;-CO2RG; -CN; -SCN; -SRG; -SORG; SO2RG; -NO2; -N(RG)2; -NHC(O)RG; lub -C(RG)3; przy czym każde wystąpienie RG oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio. W pewnych przykładach wykonania, R7 oznacza hydroksyl, zabezpieczony hydroksyl, alkoksy, niższy alkil, niższy alkenyl, niższy alkinyl, lub halogen. - 26 - [0052] R6 i R8 są nieobecne, jeśli linia przerywana pomiędzy atomami węgla, do których R6 i R8 są dołączone, oznacza wiązanie, lub są każdy niezależnie wybrany z grupy składającej się z wodoru, halogenu, podstawionego lub niepodstawionego alifatu, podstawionego lub niepodstawionego heteroalifatu, podstawionego lub niepodstawionego alkoksy, -OH, -CN, SCN, - SH, alkilotio, -NO2, grup amino, alkiloamino, i dialkiloamino. W pewnych przykładach wykonania, R6 i R8 są nieobecne. W innych przykładach wykonania, R6 lub R8 jest nieobecny. [0053] Zmienna n jest liczbą całkowitą w zakresie 0 do 8, włącznie. Co zauważy znawca w dziedzinie, gdy pierścień D jest aromatyczny n jest liczbą całkowitą pomiędzy 0 i 4, korzystnie pomiędzy 1 i 3, bardziej korzystnie pomiędzy 1 i 2. W pewnych przykładach wykonania, gdy n oznacza 2, podstawniki R7 są w konfiguracji orto. W innych przykładach wykonania, gdy n oznacza 2, podstawniki R7 są w konfiguracji para. A w jeszcze innych przykładach wykonania, gdy n oznacza 2, podstawniki R7 są w konfiguracji meta. [0054] Linia przerywana we wzorze 10 może oznaczać wiązanie lub brak wiązania. [0055] Co zauważy znawca w tej dziedzinie, związki o wzorze 10 obejmują znakowane postacie, sole, izomery i tautomery. Sole obejmują wszelkie farmaceutycznie dopuszczalne sole, w tym HCl, HBr, HI, octan, i sole kwasu tłuszczowego (np. mleczan, cytrynian, mirystoleinian, oleinian, walerianian). W pewnych przykładach wykonania, związek występuje w postaci jonu obojnaczego, przy obojętnym pH z R5 w postaci protonowanej grupy amino i grupy C-3 hydroksylowej deprotonowanej jak pokazano we wzorze 10a. Izomery obejmują izomery geometryczne, diastereoizomery i enancjomery. Tautomery obejmują zarówno postacie keto i enolowe ugrupowań karbonylowych oraz rozmaitych postaci tautomerycznych podstawionych i niepodstawionych heterocykli. Na przykład, pierścień B jak pokazano we wzorze 10 zawiera ugrupowanie enolu jak narysowane, ale enol może istnieć w postaci ketonowej w pewnych związkach jak pokazano niżej we wzorze 10b i 10c: - 27 - Inne postacie tautomeryczne zostaną zauważone przez znawcę w dziedzinie i będą zależały od wzorca podstawienia struktury rdzenia pierścieniowego. Narysowane wzory są podane jedynie jako przykłady i w żaden sposób nie stanowią pełnego zakresu tautomerów, które mogą występować dla danego związku. [0056] Różne podklasy związków o wzorze 10, które zawierają podstawiony lub niepodstawiony aromatyczny pierścień D, są pokazane poniżej. Te podklasy obejmują niepodstawiony, monopodstawiony, dipodstawiony oraz tripodstawiony pierścień D. - 28 - , przy czym definicje R1, R2, R3, R4, i R5 mają wyżej podane znaczenia, i R7 oznacza halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORG; =O; -C(=O)RG; CO2RG; -CN; -SCN;-SRG; -SORG; -SO2RG; -NO2; -N(RG)2; -NHC(O)RG; lub -C(RG)3; przy czym każde wystąpienie RG oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio. W pewnych przykładach wykonania, R7 oznacza hydroksyl, zabezpieczony hydroksyl, alkoksy, niższy alkil, niższy alkenyl, niższy alkinyl, lub halogen. W innych przykładach wykonania, R7 oznacza cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; lub cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat. W jeszcze innych przykładach wykonania, R7 oznacza amino, alkiloamino, lub dialkiloamino. W innych przykładach wykonania, R7 oznacza podstawiony lub niepodstawiony cykl, heterocykl, aryl, lub heteroaryl. W pewnych przykładach wykonania, R7 oznacza acyl. [0057] Pokazane są różne podklasy związków o wzorze 10, które zawierają grupę hydroksylową w C10: - 29 - - 30 - , przy czym definicje R1, R2, R3, R4, R5, RE, i R7 mają wyżej podane znaczenia. W pewnych przykładach wykonania, związkami są 6-deoksytetracykliny, jak pokazane na wzorach poniżej: - 31 - , przy czym R2 oznacza wodór, i definicje R1, R3, R4, R5, RE, i R7 mają wyżej podane znaczenia. [0058] W innym aspekcie, karbocykliczny pierścień D tetracykliny zastępuje się ugrupowaniem heterocyklicznym lub karbocyklicznym jak pokazano we wzorze (11): - 32 - Definicje R1, R2, R3, R4, i R5 mają wyżej podane znaczenia dla wzoru 10. Pierścień D przedstawiony przez może oznaczać podstawione lub niepodstawione ugrupowanie arylowe, heteroarylowe, karbocykliczne, lub heterocykliczne, w którym każde wystąpienie X jest wybrane z grupy składającej się z -O-, -S-, -NR7-, -C(R7)2-; n jest liczbą całkowitą w zakresie 1 do 5, włącznie; i wiązania pomiędzy sąsiednimi grupami X są wiązaniami albo pojedynczymi albo podwójnymi. W pewnych przykładach wykonania, oznacza policykliczny układ pierścieniowy taki, jak ugrupowanie bicykliczne lub tricykliczne. W innych przykładach wykonania, oznacza ugrupowanie monocykliczne. W jeszcze innych przykładach wykonania, oznacza podstawione lub niepodstawione ugrupowanie heterocykliczne. W pewnych przykładach wykonania, nie oznacza podstawionego lub niepodstawionego pierścienia fenylowego. W innych przykładach wykonania, oznacza ugrupowanie pirydynylowe jak pokazane: - 33 - W innym przykładzie wykonania, jest wybrane z grupy składającej się z W jeszcze innym przykładzie wykonania, oznacza pięcioczłonowy pierścień heterocykliczny wybrany z grupy składającej się z: Różne tetracykliny (heterocykliny) według wynalazku są również przedstawione na Figurze 14. [0059] Inne związki obejmują pentacykliny o wzorze: - 34 - , przy czym R1, R2, R3, R4, R5, i mają zdefiniowane powyżej znaczenie. W pewnych przykładach wykonania, pierścienie związku są liniowe. W innych przykładach wykonania, układ pierścieniowy nie jest liniowy. Każde wystąpienie pierścienia w pewnych przykładach wykonania, oznacza monocykliczny układ pierścieniowy. Każde wystąpienie jest heterocykliczne lub karbocykliczne. jest trójczłonowy, czteroczłonowy, pięcioczłonowy, sześcioczłonowy, lub siedmioczłonowy; korzystnie, pięcioczłonowy lub sześcioczłonowy. Inne klasy pentacyklin obejmują związki o wzorach (12), (13), i (14): - 35 - , przy czym R1, R2, R3, R4, R5, i R7 mają zdefiniowane powyżej znaczenie. We wzorach 12, 13, i 14, reprezentuje podstawione lub niepodstawione ugrupowanie arylowe, heteroarylowe, karbocykliczne, lub heterocykliczne, w którym każde wystąpienie X jest wybrane z grupy składającej się z -O-, -S-, -NR8-, -C(R8)2-; n jest liczbą całkowitą w zakresie 1 do 5, włącznie; i wiązania pomiędzy sąsiednimi grupami X są wiązaniami albo pojedynczymi albo podwójnymi. W pewnych przykładach wykonania, oznacza policykliczny układ pierścieniowy taki, jak ugrupowanie bicykliczne lub tricykliczne. W innych przykładach wykonania, oznacza ugrupowanie monocykliczne. W innych przykładach wykonania, oznacza podstawione lub niepodstawione, aromatyczne lub niearomatyczne ugrupowanie karbocykliczne, na przykład, pierścień fenylowy. W jeszcze innych przykładach wykonania, oznacza podstawione lub niepodstawione ugrupowanie heterocykliczne. W pewnych przykładach wykonania, nie oznacza podstawionego lub niepodstawionego pierścienia fenylowego. W innych przykładach wykonania, - 36 - oznacza ugrupowanie pirydynylowe jak pokazane: W innym przykładzie wykonania, jest wybrane z grupy składającej się z W jeszcze innym przykładzie wykonania, oznacza pięcioczłonowy pierścień heterocykliczny wybrany z grupy składającej się z: - 37 - [0060] Różne podklasy o wzorze (12) obejmują: i [0061] Różne podklasy o wzorze (13) obejmują: - 38 - i [0062] Różne podklasy o wzorze (14) obejmują: - 39 - i Różne pentacykliny według wynalazku są również przedstawione na Figurze 14. [0063] W pewnych przykładach wykonania, analogi tetracykliny są reprezentowane przez wzór: - 40 - , przy czym X oznacza azot, siarkę i tlen, i R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, mają zdefiniowane powyżej znaczenie, przy czym gdy X oznacza S lub O, R1 jest nieobecny. [0064] Inne klasy związków obejmują dicykliny o wzorze (15). , przy czym R3, R4, i R5 mają zdefiniowane powyżej znaczenie. P oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą. R9 oznacza wodór; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -OR1; -CN; -SCN; -SR1; lub -N(R1)2; przy czym każde wystąpienie R1 oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio. W pewnych przykładach wykonania, R9 oznacza wodór lub niższy (C1-C6) alkil, alkenyl lub alkinyl. W innych przykładach wykonania, R9 oznacza grupę winylową. W jeszcze innych przykładach wykonania, R9 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę arylową. W jeszcze innych przykładach wykonania, R9 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę heterocykliczną. [0065] R10 oznacza cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony aryl; lub podstawione lub niepodstawione ugrupowanie heteroarylowe. W pewnych przykładach wykonania, R10 oznacza podstawiony lub niepodstawiony pierścień fenylowy. W pewnych przykładach wykonania, R10 oznacza podstawiony lub niepodstawiony pierścień heterocykliczny. W pewnych przykładach wykonania, R10 oznacza podstawiony lub niepodstawiony pierścień arylowy. W innych przykładach wykonania, R10 oznacza niższą grupę (C1-C6) alkilową, alkenylową, lub alkinylową. Sposoby Syntezy [0066] Niniejszy wynalazek obejmuje również wszystkie etapy i metodologie stosowane w przygotowaniu związków według wynalazku, jak również związki pośrednie wzdłuż drogi - 41 - syntetycznej. Niniejszy wynalazek zapewnia syntezę modułową tetracyklin i jej różnych analogów przyłączając wysoce sfunkcjonalizowany chiralny enon, który stanie się pierścieniami A i B rdzenia tetracykliny, z cząsteczką, która stanie się pierścieniem D rdzenia tetracykliny. Łączenie tych dwóch związków pośrednich spowoduje tworzenie pierścienia C, korzystnie w sposób enancjoselektywny. Metodologia ta pozwala również na syntezę pentacyklin, heksacyklin, lub wyższych układów pierścieniowych, jak również wprowadzenie heterocykli do układu pierścieniowego. W szczególności, połączenie tych dwóch fragmentów obejmuje różne reakcje podstawienia nukleofilowego i reakcje cykloaddycji z enonem (9) opisanym powyżej. [0067] Synteza rozpoczyna się od przygotowania enonu (9) wychodząc z kwasu benzoesowego. Jak pokazano na Figurze 2, Pierwszy etap syntezy polega na mikrobiologicznym dihydroksylowaniu kwasu benzoesowego za pomocą Alcaligenes eutrophus. Diol (1 na Figurze 2), który jest korzystnie optycznie czynny, potem ulega kierowanemu grupą hydroksylową epoksydowaniu z wytworzeniem epoksydu allilowego (2 na Figurze 2). Zabezpieczenie i przegrupowanie allilowego epoksydu 2 dało izomeryczny allilowy epoksyd (3 na Figurze 2). Metalowany izoksazol (4 na Figurze 2) przyłączono do izomerycznego allilowego epoksydu otrzymując 5 (Figura 2), który następnie został poddany metalacji aby zamknąć sześcioczłonowy pierścień poprzez atak nukleofilowy epoksydu. Związek pośredni 6 (Figura 2) następnie przegrupowano, odblokowano i utleniano z wytworzeniem chiralnego enonu 9 (Figura 2). Co zauważy znawca w tej dziedzinie, funkcjonalizacja i przegrupowanie związków pośrednich 6, 7, 8, i 9 na Figurze 2 umożliwi wytwarzanie różnej klasy związków według wynalazku. [0068] W jednym przykładzie wykonania, enon (9) poddaje się reakcji z anionem powstającym z deprotonowania toluenianu (6). Toluenian o wzorze: , przy czym R1 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORA; -C(=O)RA; -CO2RA; -CN; -SCN; SRA; -SORA; -SO2RA; -NO2; -N(RA)2; -NHC(O)RA; lub -C(RA)3; przy czym każde wystąpienie RA oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio; - 42 - każde wystąpienie R7 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORG;-C(=O)RG; -CO2RG; -CN; -SCN; SRG; -SORG; -SO2RG; -NO2; -N(RG)2; -NHC(O)RG; lub -C(RG)3; przy czym każde wystąpienie RG oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio; i n jest liczbą całkowitą w zakresie 0 do 3, włącznie; R9 oznacza -ORI; -CN; -SCN; -SRI; lub -N(RI)2; przy czym każde wystąpienie RI oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione ugrupowanie alifatyczne; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione ugrupowanie alifatyczne heteroalifatyczne; podstawione lub niepodstawione ugrupowanie arylowe; lub podstawione lub niepodstawione ugrupowanie heteroarylowe; i P jest wybrane z grupy składającej się z wodoru, niższej grupy (C1-C6) alkilowej, grupy acylowej, i grupy zabezpieczającej; poddaje się deprotonowaniu w warunkach zasadowych (np. LDA, HMDS), i powstały anion poddaje się reakcji z enonem o wzorze: lub jego solą lub tautomerem; przy czym R3 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORC; -C(=O)RC; -CO2RC; -CN; -SCN; SRC; -SORC; -SO2RC; -NO2; -N(RC)2; -NHC(O)RC; lub -C(RC)3; przy czym każde wystąpienie RC oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio; R4 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, - 43 - podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORD; -C(=O)RD; -CO2RD; -CN; -SCN; SRD; -SORD; -SO2RD; -NO2; -N(RD)2; -NHC(O)RD; lub -C(RD)3; przy czym każde wystąpienie RD oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio; R5 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORE; -CN; -SCN; -SRE; lub -N(RE)2; przy czym każde wystąpienie RE oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub heteroarylotio; R6 oznacza wodór; i każde wystąpienie P' oznacza niezależnie wodór lub grupę zabezpieczającą; z wytworzeniem produktu: lub jego soli lub tautomeru; przy czym R1, R3, R4, R5, R7, P, P', i n mają zdefiniowane powyżej znaczenie; R2 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORB; =O; -C(=O)RB;-CO2RB; -CN; SCN; -SRB; -SORB; -SO2RB; -NO2; -N(RB)2; -NHC(O)RB; lub -C(RB)3; przy czym każde wystąpienie RB oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio. Co zauważy znawca w tej dziedzinie, toluenian może być dodatkowo podstawiony w - 44 - pewnych przykładach wykonania. Ponadto, pierścień fenylowy toluenianu może być zastąpiony przez aromatyczny pierścień heterocykliczny taki, jak pierścień pirydyny jak pokazano na Figurach 11 i 13. Inne przykłady karbocyklicznych i heterocyklicznych analogów toluenianu (6) obejmują: Inne tolueaniany są pokazane na Figura 21. W pewnych przykładach wykonania, policykliczne tolueaniany stosuje się w sekwencji reakcji Michaela-Dieckmanna w celu wytworzenia pentacyklin, heksacyklin, lub wyższych cyklin. Tolueaniany użyteczne w wytwarzaniu pentacyklin są zilustrowane za pomocą wzoru: , przy czym R1 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORA; =O; -C(=O)RA;-CO2RA; -CN; - - 45 - SCN; -SRA; -SORA; -SO2RA; -NO2; -N(RA)2; -NHC(O)RA; lub -C(RA)3; przy czym każde wystąpienie RA oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio; każdy R7 oznacza niezależnie wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORG; =O; -C(=O)RG; -CO2RG; -CN; SCN; -SRG; -SORG; -SO2RG; -NO2; -N(RG)2;-NHC(O)RG; lub -C(RG)3; przy czym każde wystąpienie RG oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio; reprezentuje podstawione lub niepodstawione ugrupowanie arylowe, heteroarylowe, karbocykliczne, lub heterocykliczne, w którym każde wystąpienie X jest wybrane z grupy składającej się z -O-, -S-, -NR8-, -C(R8)2-; R8 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORH; =O; -C(=O)RH;-CO2RH; -CN; SCN; -SRH; -SORH; -SO2RH; -NO2; -N(RH)2; -NHC(O)RH; lub -C(RH)3; przy czym każde wystąpienie RH oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio; n jest liczbą całkowitą w zakresie 1 do 5, włącznie; i wiązania pomiędzy sąsiednimi grupami X są wiązaniami albo pojedynczymi albo podwójnymi; i R9 jest wybrane z grupy składającej się z podstawionych lub niepodstawionych grup arylowych lub heteroarylowych. - 46 - [0069] W innym przykładzie wykonania, enon (9) poddaje się reakcji z anionem, który jest generowany przez metalację (np. wymiana metal-halogen, wymiana metal-metaloid, wymiana lit-halogen, wymiana lit-cyna, itd. przez poddanie reakcji toluenianu z odpowiednim odczynnikiem metalicznym) toluenianu o następującym wzorze: , przy czym R1 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony, acyl; podstawiony lub niepodstawiony, aryl; podstawiony lub niepodstawiony, heteroaryl; -ORA; -C(=O)RA; - CO2RA; -CN; -SCN; -SRA; -SORA; -SO2RA; -NO2; -N(RA)2; -NHC(O)RA; lub -C(RA)3; przy czym każde wystąpienie RA oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio; alkiloamino, dialkiloamino, każde wystąpienie R7 oznacza niezależnie wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORG; -C(=O)RG; -CO2RG; -CN; SCN; -SRG; -SORG; -SO2RG; -NO2;-N(RG)2; -NHC(O)RG; lub -C(RG)3; przy czym każde wystąpienie RG oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio; n jest liczbą całkowitą w zakresie 0 do 3, włącznie; R9 jest wybrane z grupy składającej się z podstawionych lub niepodstawionych grup arylowych lub heteroarylowych; i Y oznacza halogen lub Sn(RY)3, przy czym RY oznacza alkil. Wygenerowany anion poddaje się reakcji z enonem o wzorze: - 47 - , lub jego solą lub tautomerem; przy czym R3 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORC; C(=O)RC; -CO2RC; -CN; -SCN; -SRC; -SORC; -SO2RC; -NO2; -N(RC)2; NHC(O)RC; lub -C(RC)3; przy czym każde wystąpienie RC oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio; R4 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORD; C(=O)RD; -CO2RD; -CN; -SCN; -SRD; -SORD; -SO2RD; -NO2; -N(RD)2; -NHC(O)RD; lub -C(RD)3; przy czym każde wystąpienie RD oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio; R5 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORE; -CN; -SCN; -SRE; lub -N(RE)2; przy czym każde wystąpienie RE oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio; - 48 - R6 oznacza wodór; i każdy P' oznacza niezależnie wodór lub grupę zabezpieczającą; w celu wytworzenia produktu o wzorze: lub jego soli lub tautomeru; przy czym R1, R3, R4, R5, R7, P, P' i n mają zdefiniowane powyżej znaczenie; i R2 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORB; =O; C(=O)RB;-CO2RB; -CN; -SCN; -SRB; -SORB; -SO2RB; -NO2; -N(RB)2; NHC(O)RB; lub -C(RB)3; przy czym każde wystąpienie RB oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio. [0070] Dowolny metal można zastosować w reakcji metalacji w celu wygenerowania anionowego odczynnika metalicznego do reakcji z enonem. W pewnych przykładach wykonania, metalem jest pierwiastek Grupy I w układzie okresowym. W innych przykładach wykonania, metalem jest pierwiastek Grupy II w układzie okresowym. W innych przykładach wykonania, metalem jest metal przejściowy. Metale przykładowe użyteczne w reakcji metalacji obejmują sód, lit, wapń, glin, kadm, miedź, beryl, arsen, antymon, cynę, magnez, tytan, cynk, mangan, żelazo, kobalt, nikiel, cynk, platynę, pallad, rtęć i ruten. W pewnych korzystnych przykładach wykonania, metal jest wybrany spośród litu, magnezu, tytanu, cynku i miedzi. W jeszcze innych przykładach wykonania, metalem jest magnez, lit, sód, beryl, cynk, rtęć, arsen, antymon lub cyna. W pewnych szczególnych przykładach wykonania, stosowana jest wymiana lit-halogen. Wymianę lit-halogen można przeprowadzać in situ w obecności enonu. Wymianę lit-halogen można przeprowadzać stosując dowolny odczynnik litowy w tym, na przykład, odczynniki alkilolitowe, n-butylolit, t-butylolit, fenylolit, mezytylolit, i metylolit. W pewnych przykładach wykonania, wytwarza się inne odczynniki metaloorganiczne i poddaje reakcji z enonem. Przykłady obejmują odczynniki Grignarda, kompleksy metali zero-wartościowych, kompleksy ate, itd. W pewnych przykładach wykonania, odczynnikiem metalicznym jest odczynnik magnezowy w tym, bez ograniczania do wymienionych, metaliczny magnez, antracenomagnez, aktywowane wiórki magnezowe, itd. W pewnych przykładach wykonania, odczynnik jest oparty na cynku. Odczynnik może - 49 - być generowany in situ w obecności enonu, lub odczynnik może być wytwarzany oddzielnie, a następnie kontaktowany z enonem. W pewnych przykładach wykonania, stosuje się łagodniejsze warunki cyklizacji (np. odczynnik cynkowy). [0071] Co zauważy znawca w tej dziedzinie, toluenian może być dodatkowo podstawiony w pewnych przykładach wykonania. Ponadto, pierścień fenylowy toluenianu może być zastąpiony przez aromatyczny pierścień heterocykliczny lub układ pierścieniowy taki, jak pierścień pirydynowy. Przykłady karbocyklicznych i heterocyklicznych analogów toluenianu obejmują: W pewnych przykładach wykonania, halogen Y oznacza brom. W innych przykładach wykonania, Y oznacza jod. W jeszcze innych przykładach wykonania, Y oznacza chlorek. W pewnych przykładach wykonania, Y jest metaloidem (np. cyna, selen, tellur, itd.). W pewnych przykładach wykonania, Y oznacza -SnR3, przy czym każde wystąpienie R niezależnie oznacza alkil (np. -Sn(CH3)3). Po reakcji metalacji, Y oznacza metal taki, jak lit, magnez, cynk, miedź, antymon, sód, itd. W pewnych przykładach wykonania, R1 oznacza wodór lub niższy alkil (C1-C6). W pewnych szczególnych przykładach wykonania, R1 oznacza wodór. Inne tolueaniany są pokazane na Figurze 21. - 50 - [0072] W innych przykładach wykonania, policykliczne tolueaniany mogą być stosowane do wytwarzania pentacyklin, heksacyklin, lub wyższych cyklin. Tolueaniany użyteczne w wytwarzaniu takich cyklin mają wzór: , przy czym R1 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORA; -C(=O)RA; -CO2RA; -CN; -SCN; SRA; -SORA; -SO2RA; -NO2; -N(RA)2; -NHC(O)RA; lub -C(RA)3; przy czym każde wystąpienie RA oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio; każdy R7 oznacza niezależnie wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORG;-C(=O)RG; -CO2RG; -CN; -SCN; SRG; -SORG; -SO2RG; -NO2; -N(RG)2; -NHC(O)RG; lub -C(RG)3; przy czym każde wystąpienie RG oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio; reprezentuje podstawione lub niepodstawione ugrupowanie arylowe, heteroarylowe, karbocykliczne, lub heterocykliczne, w którym każde wystąpienie X jest wybrane z grupy składającej się z -O-, -S-, -NR8-, -C(R8)2-; R8 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORH; -C(=O)RH; -CO2RH; -CN; -SCN; SRH; -SORH; -SO2RH; -NO2; -N(RH)2; -NHC(O)RH; lub -C(RH)3; przy czym każde wystąpienie RH oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie - 51 - alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio; m jest liczbą całkowitą w zakresie 1 do 5, włącznie; i wiązania pomiędzy sąsiednimi grupami X są wiązaniami albo pojedynczymi albo podwójnymi; R9 jest wybrane z grupy składającej się z podstawionych lub niepodstawionych grup arylowych lub heteroarylowych; i Y oznacza halogen lub Sn(RY)3, przy czym RY oznacza alkil. W pewnych przykładach wykonania, halogen Y oznacza brom. W pewnych przykładach wykonania, halogen Y oznacza brom. W innych przykładach wykonania, Y oznacza jod. W jeszcze innych przykładach wykonania, Y oznacza chlorek. W pewnych przykładach wykonania, Y jest metaloidem (np. cyna, selen, tellur, itd.). W pewnych przykładach wykonania, Y oznacza -SnR3, przy czym każde wystąpienie R niezależnie oznacza alkil (np. Sn(CH3)3). Po reakcji metalacji, Y oznacza metal taki, jak lit, magnez, cynk, miedź, sód, rtęć, antymon, itd. W pewnych przykładach wykonania, R1 oznacza wodór lub niższy alkil (C1-C6). W pewnych szczególnych przykładach wykonania, R1 oznacza wodór. W pewnych przykładach wykonania, R9 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. W pewnych przykładach wykonania, orto-R7 oznacza alkoksy taki, jak metoksy. W innych przykładach wykonania, R7 oznacza wodór. Przykładowe policykliczne tolueaniany obejmują: - 52 - [0073] Związki o wzorze poniżej z heterocyklicznym pierścieniem C: można otrzymać poprzez zamknięcie Michaela-Dieckmanna prekursora pierścienia D pochodzącego z odpowiedniej aniliny, fenolu lub tiofenolu. Reprezentatywny przykład przy użyciu kwasu antranilowego (tj. anilidu jako nukleofilu w reakcji addycji Michaela) jest przedstawiony poniżej: [0074] W innym przykładzie wykonania, enon (9) poddaje się reakcji z benzocyklobutenolem w reakcji Dielsa-Aldera o-chinonodimetydu. Enon o wzorze: lub jego sól lub tautomer; przy czym R3 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORC; -C(=O)RC; -CO2RC; -CN; -SCN; SRC; -SORC; -SO2RC; -NO2; -N(RC)2; -NHC(O)RC; lub -C(RC)3; przy czym każde wystąpienie RC oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie - 53 - arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio; R4 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORD; -C(=O)RD; -CO2RD; -CN; -SCN; SRD; -SORD; -SO2RD; -NO2; -N(RD)2; -NHC(O)RD; lub -C(RD)3; przy czym każde wystąpienie RD oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio; R5 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORE; -CN; -SCN; -SRE; lub -N(RE)2; przy czym każde wystąpienie RE oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio; R6 jest wybrany z grupy składającej się z wodoru, halogenu, podstawionego lub niepodstawionego alifatu, podstawionego lub niepodstawionego heteroalifatu, podstawionego lub niepodstawionego alkoksy, -OH, -CN, -SCN, -SH, alkilotio, arylotio, -NO2, grup amino, alkiloamino, i dialkiloamino; każdy P' oznacza niezależnie wodór lub grupę zabezpieczającą; poddaje się reakcji w odpowiednich warunkach (np. ciepło) z benzocyklobutenolem o wzorze: , przy czym R1 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORA; C(=O)RA; -CO2RA; -CN; -SCN; -SRA; -SORA; -SO2RA; -NO2; -N(RA)2; NHC(O)RA; lub -C(RA)3; przy czym każde wystąpienie RA oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie - 54 - heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio; każde wystąpienie R7 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORG;-C(=O)RG; -CO2RG; -CN; -SCN; SRG; -SORG; -SO2RG; -NO2; -N(RG)2; -NHC(O)RG; lub -C(RG)3; przy czym każde wystąpienie RG oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio; każdy P? oznacza niezależnie wodór lub grupę zabezpieczającą; i n jest liczbą całkowitą w zakresie 0 do 3, włącznie; z wytworzeniem produktu o wzorze: lub jego soli lub tautomeru; przy czym R1, R3, R4, R5, R6, R7, i P' mają zdefiniowane powyżej znaczenie; i R2 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORB; =O; -C(=O)RB;-CO2RB; -CN; SCN; -SRB; -SORB; -SO2RB; -NO2; -N(RB)2; -NHC(O)RB; lub -C(RB)3; przy czym każde wystąpienie RB oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio. Co zauważy znawca w tej dziedzinie, odczynniki mogą być dalej podstawiane i nadal wchodzić w zakres zastrzeżonego wynalazku. Na przykład, pierścień fenylowy pierścienia benzocyklobutenolu może być dodatkowo podstawiony. - 55 - [0075] W innym przykładzie wykonania, enon poddaje się reakcji z dienem w reakcji DielsaAldera uzyskując tricyklinę. Enon o wzorze: lub jego sól lub tautomer; przy czym R3 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORC; -C(=O)RC; -CO2RC; -CN; -SCN; SRC; -SORC; -SO2RC; -NO2; -N(RC)2; -NHC(O)RC; lub -C(RC)3; przy czym każde wystąpienie RC oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio; R4 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORD; -C(=O)RD; -CO2RD; -CN; -SCN; SRD; -SORD; -SO2RD; -NO2; -N(RD)2; -NHC(O)RD; lub -C(RD)3; przy czym każde wystąpienie RD oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio; R5 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORE; -CN; -SCN; -SRE; lub -N(RE)2; przy czym każde wystąpienie RE oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio; R6 jest wybrany z grupy składającej się z wodoru, halogenu, podstawionego lub niepodstawionego alifatu, podstawionego lub niepodstawionego heteroalifatu, - 56 - podstawionego lub niepodstawionego alkoksy, -OH, -CN, -SCN, -SH, alkilotio, arylotioksy, -NO2, grup amino, alkiloamino, i dialkiloamino; mają zdefiniowane powyżej znaczenie; i każdy P? oznacza niezależnie wodór lub grupę zabezpieczającą; poddaje się reakcji w odpowiednich warunkach (np. ciepło) z dienem o wzorze: , przy czym R1 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORA; C(=O)RA; -CO2RA; -CN; -SCN; -SRA; -SORA; -SO2RA; -NO2; -N(RA)2; NHC(O)RA; lub -C(RA)3; przy czym każde wystąpienie RA oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio; i każdy P? oznacza niezależnie wodór lub grupę zabezpieczającą; aby uzyskać zabezpieczoną tricyklinę o wzorze: lub jej sól lub tautomer; przy czym R2 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORB; =O; -C(=O)RB;-CO2RB; -CN; SCN; -SRB; -SORB; -SO2RB; -NO2; -N(RB)2; -NHC(O)RB; lub -C(RB)3; przy czym każde wystąpienie RB oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; - 57 - ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio. Co zauważy znawca w tej dziedzinie, enon i dien może być dodatkowo podstawiony i nadal być objęty niniejszym wynalazkiem. [0076] W jeszcze innym przykładzie wykonania, enon poddaje się reakcji z anionem ftalidu lub cyjano-ftalidu. Enon o wzorze: lub jego sól lub tautomer; przy czym R3 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORC; -C(=O)RC; -CO2RC; -CN; -SCN; SRC; -SORC; -SO2RC; -NO2; -N(RC)2; -NHC(O)RC; lub -C(RC)3; przy czym każde wystąpienie RC oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio; R4 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORD; -C(=O)RD; -CO2RD; -CN; -SCN; SRD; -SORD; -SO2RD; -NO2; -N(RD)2; -NHC(O)RD; lub -C(RD)3; przy czym każde wystąpienie RD oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio; R5 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORE; -CN; -SCN; -SRE; lub -N(RE)2; przy czym każde wystąpienie RE oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; - 58 - arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio; R6 oznacza wodór; i każdy P? jest niezależnie wybrany z wodoru lub grupy zabezpieczającej; poddaje się reakcji w warunkach zasadowych (np. LDA, Ph3CLi) z anionem ftalidu o wzorze: , przy czym R1 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORA; -C(=O)RA; -CO2RA; -CN; -SCN; SRA; -SORA; -SO2RA; -NO2; -N(RA)2; -NHC(O)RA; lub -C(RA)3; przy czym każde wystąpienie RA oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio; każde wystąpienie R7 oznacza niezależnie wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORG; -C(=O)RG; -CO2RG; -CN; SCN; -SRG; -SORG; -SO2RG; -NO2;-N(RG)2; -NHC(O)RG; lub -C(RG)3; przy czym każde wystąpienie RG oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio; P oznacza wodór, niższą grupę alkilową, grupę acylową, lub grupę zabezpieczającą; i n jest liczbą całkowitą w zakresie 0 do 3, włącznie; uzyskując produkt o wzorze: - 59 - lub jego sól lub tautomer; przy czym R2 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORB; =O; -C(=O)RB;-CO2RB; -CN; SCN; -SRB; -SORB; -SO2RB; -NO2; -N(RB)2; -NHC(O)RB; lub -C(RB)3; przy czym każde wystąpienie RB oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio. [0077] Produkty z powyższych reakcji są dalej funkcjonalizowane, redukowane, utleniane, przegrupowywane, zabezpieczane i odbezpieczane z wytworzeniem żądanego produktu końcowego. Różne przykładowe reakcje stosowane w końcowej syntezie związków według wynalazku są pokazane na Figurze 2, 3, 11, 12 i 13. Co zauważy znawca w dziedzinie, w trakcie syntetyzowania związków według wynalazku można stosować różne techniki izolowania i oczyszczania w tym chromatografia typu flash, krystalizacja, destylacja, chromatografia HPLC, chromatografia cienkowarstwowa, ekstrakcja, sączenie, itd. Techniki te mogą być stosowane do wytwarzania i oczyszczania związków pośrednich, odczynników, produktów, materiałów wyjściowych i rozpuszczalników. Kompozycje Farmaceutyczne [0078] Związki według niniejszego wynalazku mogą być stosowane do otrzymywania preparatu farmaceutycznego zawierającego co najmniej jeden ze związków opisanych powyżej i w niniejszym dokumencie, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, które to związki hamują wzrost albo zabijają mikroorganizmy, i, w pewnych przykładach wykonania przedmiotem szczególnego zainteresowania jest hamowanie wzrostu lub zabijanie organizmów odpornych na tetracyklinę, w tym organizmów odpornych na chlorotetracyklinę, w tym organizmów odpornych na oksytetracyklinę, w tym organizmów odpornych na demeclocyklinę, w tym organizmów odpornych na doksycyklinę, w tym organizmów odpornych na minocyklinę, lub dowolnych organizmów opornych na antybiotyki z grupy tetracyklin stosowanych w medycynie lub weterynarii. W innych przykładach wykonania, związki te wykazują aktywność cytostatyczną lub cytotoksyczną w stosunku do komórek neoplazyjnych takich, jak komórki nowotworu. W jeszcze innych przykładach wykonania, - 60 - związki hamują wzrost lub zabijają szybko dzielące się komórki takie, jak stymulowane komórki zapalne. [0079] Jak omówiono powyżej, niniejszy wynalazek zapewnia nowe związki o aktywności przeciwdrobnoustrojowej i antyproliferacyjnej, a zatem, związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu różnych stanów chorobowych, w tym chorób zakaźnych, nowotworu, chorób autoimmunologicznych, chorób zapalnych, retinopatii cukrzycowej. Zgodnie z tym, można zapewnić kompozycje farmaceutyczne, przy czym te kompozycje zawierają dowolny z opisanych tu związków, oraz ewentualnie zawierają farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. W pewnych przykładach wykonania, te kompozycje ewentualnie zawierają ponadto jeden lub więcej dodatkowych środków terapeutycznych, np. inny środek przeciwdrobnoustrojowy lub inny środek antyproliferacyjny. W innych przykładach wykonania, takie kompozycje zawierają ponadto środek przeciwzapalny taki, jak aspiryna, ibuprofen, paracetamol, itd., lek przeciwbólowy lub lek przeciwgorączkowy. [0080] Należy także zauważyć, że pewne związki według niniejszego wynalazku mogą występować w wolnej postaci do leczenia, lub jeżeli to właściwe, w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli. [0081] Stosowane tu określenie ?farmaceutycznie dopuszczalna sól? odnosi się do tych soli, które są, w zakresie rozsądnej oceny medycznej, odpowiednie do zastosowania w kontakcie z tkankami ludzi i niższych zwierząt bez nadmiernej toksyczności, podrażnienia, odpowiedzi alergicznej i tym podobnych, i są współmierne do rozsądnego stosunku korzyść/ryzyko. Farmaceutycznie dopuszczalne sole są dobrze znane w tej dziedzinie. Na przykład, S. M. Berge, i wsp. opisują farmaceutycznie dopuszczalne sole szczegółowo w J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977. Sole można otrzymywać in situ podczas końcowej izolacji i oczyszczania związków według wynalazku, lub oddzielnie przez poddanie reakcji grupy funkcyjnej w postaci wolnej zasady z odpowiednim kwasem organicznym lub nieorganicznym. Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami nietoksycznymi to sole grupy aminowej utworzone z kwasami nieorganicznymi takimi, jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas siarkowy i kwas nadchlorowy albo z kwasami organicznymi takimi, jak kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas bursztynowy lub kwas malonowy, albo za pomocą innych metod używanych w dziedzinie takich, jak wymiana jonowa. Inne farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują sole adypinian, alginian, askorbinian, asparaginian, benzenosulfonian, benzoesan, wodorosiarczan, boran, maślan, kamforan, kamforosulfonian, cytrynian, cyklopentanopropionian, diglukonian, dodecylosiarczan, etanosulfonian, mrówczan, fumaran, glukoheptonian, glicerofosforan, glukonian, hemisiarczan, heptanian, heksanian, jodowodorek, 2-hydroksy-ethanosulfonian, laktobionian, mleczan, laurynian, laurylosiarczan, jabłczan, maleinian, malonian, metanosulfonian, 2-naftalenosulfonian, nikotynian, azotan, oleinian, szczawian, palmitynian, embonian, pektynian, nadsiarczan, 3fenylopropionian, fosforan, pikrynian, piwalan, propionian, stearynian, bursztynian, siarczan, winian, tiocyjanian, p-toluenosulfonian, undekanian, walerianian, i tym podobne. Reprezentatywne sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych obejmują sód, lit, - 61 - potas, wapń, magnez, i tym podobne. Dalsze farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują, w stosownych przypadkach, nietoksyczne kationy amonowe, czwartorzędowe amoniowe i amin utworzone z zastosowaniem przeciwjonów takich, jak halogenek, hydroksyl, karboksylan, siarczan, fosforan, azotan, niższy alkilosulfonian, i arylosulfonian. [0082] Dodatkowo, stosowane tu określenie ?farmaceutycznie dopuszczalny ester? odnosi się do estrów, które hydrolizują in vivo i obejmują te, które rozkładają się łatwo w organizmie człowieka z pozostawieniem macierzystego związku lub jego soli. Odpowiednie grupy estrowe obejmują, na przykład, te pochodzące z farmaceutycznie dopuszczalnych alifatycznych kwasów karboksylowych, szczególnie kwasów alkanowych, alkenowych, cykloalkanowych i alkanodikarboksylowych, w których każde ugrupowanie alkilowe lub alkenylowe korzystnie zawiera nie więcej niż 6 atomów węgla. Przykłady poszczególnych estrów obejmują mrówczany, octany, propioniany, maślany, akrylany i etylobursztyniany. W pewnych przykładach wykonania, estry są cięte enzymami takimi, jak esterazy. [0083] Jak opisano powyżej, kompozycje farmaceutyczne zawierają dodatkowo farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, który, jak tu stosowany, obejmuje dowolne i wszystkie rozpuszczalniki, rozcieńczalniki lub inne ciekłe podłoża, środki wspomagające tworzenie dyspersji lub zawiesin, środki powierzchniowo czynne, środki izotoniczne, środki zagęszczające lub emulgujące, konserwanty, stałe substancje wiążące, środki smarujące i tym podobne, jako odpowiednie do poszczególnej żądanej postaci dawkowanej. Remington's Pharmaceutical Sciences, Fifteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975) ujawnia różne nośniki stosowane w formułowaniu kompozycji farmaceutycznych i znane techniki ich wytwarzania. O ile dowolny typowy nośnik nie jest niezgodny ze związkami przeciwnowotworowymi według niniejszego wynalazku tak, jak przez wywoływanie wszelkich niepożądanych skutków biologicznych lub w inny sposób oddziałując w szkodliwy sposób z dowolnym innym składnikiem(-ami) kompozycji farmaceutycznej, jego stosowanie jest rozważane jako objęte zakresem niniejszego wynalazku. Niektóre przykłady materiałów, które mogą służyć jako farmaceutycznie dopuszczalne nośniki obejmują bez ograniczania do wymienionych, cukry takie, jak laktoza, glukoza i sacharoza; skrobie takie, jak skrobia kukurydziana i skrobia ziemniaczana; celuloza i jej pochodne takie, jak karboksymetyloceluloza sodowa, etyloceluloza i octan celulozy; sproszkowany tragakant; słód; żelatyna; talk; Cremophor; Solutol; zaróbki takie, jak masło kakaowe i woski do czopków; oleje takie, jak olej arachidowy, olej bawełniany; olej szafranowy; olej sezamowy; oliwa z oliwek; olej kukurydziany i olej sojowy; glikole takie, jak glikol propylenowy; estry takie, jak oleinian etylu i laurynian etylu; agar; środki buforujące takie, jak wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu; kwas alginowy; wolna od pirogenów woda; izotoniczny roztwór soli fizjologicznej; roztwór Ringera; alkohol etylowy, i roztwory buforu fosforanowego, jak również inne nietoksyczne kompatybilne substancje smarujące takie, jak laurylosiarczan sodu i stearynian magnezu, jak również środki barwiące, środki uwalniające, środki powlekające, środki słodzące, środki smakowe i zapachowe, środki konserwujące i przeciwutleniacze mogą również być obecne w kompozycji, zgodnie z osądem osoby formułującej. - 62 - Zastosowania Związków i Kompozycji Farmaceutycznych [0084] Związki według niniejszego wynalazku można stosować w sposobie leczenia zakażeń i hamowania wzrostu guza. Sposób obejmuje podawanie terapeutycznie skutecznej ilości związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli osobnikowi (w tym, bez ograniczania do wymienionych człowiekowi albo zwierzęciu), który tego potrzebuje. [0085] Opisane tutaj związki i kompozycje farmaceutyczne mogą być stosowane do leczenia lub zapobiegania dowolnych chorób lub stanów, w tym zakażeń (np. zakażeń skóry, zakażeń przewodu pokarmowego, zakażeń dróg moczowych, zakażeń układu moczowo-płciowego, zakażeń układowych), chorób proliferacyjnych (np. nowotworu), i chorób autoimmunologicznych (np. reumatoidalnego zapalenia stawów, tocznia). Związki i kompozycje farmaceutyczne mogą być podawane zwierzętom, korzystnie ssakom (np. udomowionym zwierzętom, kotom, psom, myszom, szczurom) i bardziej korzystnie ludziom. Każdy sposób podawania można wykorzystywać do dostarczania związku kompozycji farmaceutycznych zwierzęciu. W pewnych przykładach wykonania, związek lub kompozycję farmaceutyczną podaje się doustnie. W innych przykładach wykonania, związek lub kompozycję farmaceutyczną podaje się pozajelitowo. [0086] Związki według niniejszego wynalazku mogą być stosowane w sposobach leczenia, w których bakterie zabija się lub ich wzrost hamuje przez kontaktowanie bakterii ze związkami lub kompozycjami według wynalazku, jak opisanymi tutaj. Tak więc, w jeszcze innym aspekcie, można stosować związki według niniejszego wynalazku, sposób leczenia zakażenia obejmujący podawanie terapeutycznie skutecznej ilości związku według wynalazku, albo kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek według wynalazku, osobnikowi, który tego potrzebuje, w takiej ilości i przez taki czas, jaki jest konieczny do osiągnięcia pożądanego rezultatu. ?Terapeutycznie skuteczna ilość? związku lub kompozycji farmaceutycznej według wynalazku to ilość skuteczna do zabijania lub hamowania wzrostu bakterii. Związki i kompozycje można podawać stosując dowolną Ilość i dowolną drogę podawania skuteczną do zabijania lub hamowania wzrostu bakterii. Dokładna wymagana ilość będzie zmieniać się w zależności od osobnika, w zależności od gatunku, wieku i ogólnego stanu osobnika, nasilenia zakażenia, konkretnego związku, drogi jego podawania, jego sposobu działania i tym podobnych. Związki korzystnie formułuje się w postaci jednostek dawkowania w celu ułatwienia podawania i jednolitości dawkowania. Jest zrozumiałe, jednak, że całkowita dawka dobowa związków i kompozycji będzie określona przez lekarza prowadzącego w zakresie należytego osądu medycznego. Konkretny poziom skutecznej terapeutycznie dawki dla dowolnego konkretnego pacjenta lub organizmu będzie zależał od różnorodnych czynników obejmujących leczone zaburzenie i nasilenie zaburzenia; aktywność konkretnego wykorzystywanego związku; konkretną stosowaną kompozycję; wiek, masa ciała, ogólny stan zdrowia, płeć i dietę pacjenta; czas podawania, drogę podawania oraz szybkość wydalania konkretnego zastosowanego związku; czas trwania leczenia; leki stosowane w połączeniu lub równocześnie z konkretnym zastosowanym związkiem; i podobne czynniki dobrze znane w dziedzinie medycyny. - 63 - [0087] Ponadto, po sformułowaniu z odpowiednim farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem w pożądanym dawkowaniu, kompozycje farmaceutyczne mogą być podawane ludziom i innym zwierzętom doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo, do zbiornika podpajęczynówkowego, dopochwowo, dootrzewnowo, miejscowo (jako proszki, maści lub krople), dopoliczkowo, jako sprej doustny lub donosowy lub tym podobne, w zależności od stopnia nasilenia leczonego zakażenia. Związki mogą być podawane doustnie lub pozajelitowo w dawkach wystarczających do dostarczenia od około 0.001 mg/kg do około 100 mg/kg, od około 0.01 mg/kg do około 50 mg/kg, korzystnie od około 0.1 mg/kg do około 40 mg/kg, korzystnie od około 0.5 mg/kg do około 30 mg/kg, od około 0.01 mg/kg do około 10 mg/kg, od około 0.1 mg/kg do około 10 mg/kg, i bardziej korzystnie od około 1 mg/kg do około 25 mg/kg, masy ciała osobnika na dobę, jeden lub więcej razy na dobę, w celu uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego. Pożądane dawkowanie można podawać trzy razy na dobę, dwa razy na dobę, raz na dobę, co drugi dzień, co trzeci dzień, co tydzień, co dwa tygodnie, co trzy tygodnie lub co cztery tygodnie. Żądane dawkowanie może być dostarczone za pomocą wielokrotnego podawania (np. dwa, trzy, cztery, pięć, sześć, siedem, osiem, dziewięć, dziesięć, jedenaście, dwanaście, trzynaście, czternaście, lub więcej podań). [0088] Ciekłe postacie dawkowania do podawania doustnego i pozajelitowego obejmują bez ograniczania do wymienionych, farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, mikroemulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry. Oprócz związków czynnych, ciekłe postacie dawkowania mogą zawierać obojętne rozcieńczalniki powszechnie stosowane w dziedzinie takie, jak, na przykład, woda lub inne rozpuszczalniki, środki solubilizujące i emulgatory takie, jak alkohol etylowy, alkohol izopropylowy, węglan etylu, octan etylu, alkohol benzylowy, benzoesan benzylu, glikol propylenowy, glikol 1,3-butylenowy, dimetyloformamid, oleje (w szczególności, olej z nasion bawełny, arachidowy, kukurydziany, z kiełków, oliwa, rącznikowy, i sezamowy), glicerol, alkohol tetrahydrofurfurylowy, glikole polietylenowe i estry kwasów tłuszczowych z sorbitanem oraz ich mieszaniny. Poza obojętnymi rozcieńczalnikami kompozycje doustne mogą także zawierać adiuwanty takie, jak środki zwilżające, emulgujące i zawieszające, środki słodzące, smakowe i zapachowe. Do podawania pozajelitowego, związki mogą być mieszane ze środkami solubilizującymi takimi, jak Cremophor, alkohole, oleje modyfikowane glikole, polisorbaty, cyklodekstryny i polimery, oraz ich kombinacje. [0089] Preparaty do iniekcji, na przykład, sterylne wodne iniekcyjne lub olejowe zawiesiny mogą być formułowane według stanu techniki z użyciem odpowiednich środków dyspergujących lub środków zwilżających i zawieszających. Sterylnym preparatem do iniekcji może być również sterylny roztwór, zawiesina lub emulsja do iniekcji w nietoksycznym, pozajelitowo dopuszczalnym rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, na przykład jako roztwór w 1,3-butanodiolu. Wśród dopuszczalnych podłoży i rozpuszczalników, które można stosować, są woda, roztwór Ringera, USP i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto, sterylne, nielotne oleje są tradycyjnie stosowane jako rozpuszczalnik lub medium zawieszające. Do tego celu można zastosować dowolny obojętny nielotny olej włącznie z syntetycznymi mono- lub diglicerydami. Ponadto, kwasy tłuszczowe takie, jak kwas oleinowy, znajdują zastosowanie w wytwarzaniu preparatów do iniekcji. - 64 - [0090] Formulacje do iniekcji można sterylizować, na przykład przez sączenie przez filtr zatrzymujący bakterie lub przez włączenie środków sterylizujących w postaci sterylnych stałych kompozycji, które można rozpuszczać lub dyspergować w sterylnej wodzie lub innym sterylnym środowisku do iniekcji przed użyciem. [0091] W celu przedłużenia działania leku, często pożądane jest spowolnienie wchłaniania leku z iniekcji podskórnej lub domięśniowej. Można to osiągnąć poprzez zastosowanie ciekłej zawiesiny krystalicznej lub bezpostaciowej substancji o słabej rozpuszczalności w wodzie. Szybkość wchłaniania leku zależy wtedy od szybkości jego rozpuszczania, która z kolei może zależeć od wielkości kryształów i postaci krystalicznej. Alternatywnie, opóźnione wchłanianie podawanej pozajelitowo postaci leku osiąga się przez rozpuszczenie lub zawieszenie leku w podłożu olejowym. Postacie depotu do wstrzykiwania wytwarza się tworząc matryce mikrokapsułkowanego leku w biodegradowalnych polimerach takich, jak polilaktyd-poliglikolid. Zależnie od stosunku leku do polimeru i własności poszczególnego stosowanego polimeru, szybkość uwalniania leku może być kontrolowana. Przykłady innych biodegradowalnych polimerów obejmują poli(ortoestry) i poli(bezwodniki). Formulacje depot do wstrzykiwania wytwarza się także przez zamykanie leku w liposomach lub mikroemulsjach, które są zgodne z tkankami organizmu. [0092] Kompozycje do podawania doodbytniczego lub dopochwowego stanowią korzystnie czopki, które można wytworzyć przez zmieszanie związków według wynalazku z odpowiednimi niedrażniącymi zaróbkami lub nośnikami takimi, jak masło kakaowe, glikol polietylenowy lub wosk do czopków, które są stałe w temperaturze otoczenia, ale ciekłe w temperaturze ciała, a zatem topią się w odbycie lub jamie pochwy i uwalniają związek czynny. [0093] Stałe postacie dawkowania do podawania doustnego obejmują kapsułki, tabletki, pigułki, proszki i granulki. W takich stałych postaciach dawkowania, związek czynny miesza się z co najmniej jedną obojętną, farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką lub nośnikiem takimi, jak cytrynian sodu lub fosforan dwuwapniowy i/lub a) wypełniaczami lub rozcieńczalnikami takimi, jak skrobie, laktoza, sacharoza, glukoza, mannitol i kwas krzemowy, b) środkami wiążącymi takimi, jak, na przykład, karboksymetyloceluloza, alginiany, żelatyna, poliwinylopirolidynon, sacharoza i guma arabska, c) środkami utrzymującymi wilgoć takimi, jak glicerol, d) środkami rozsadzającymi takimi, jak agar agar, węglan wapnia, skrobia ziemniaczana lub z tapioki, kwas alginowy, niektóre krzemiany i węglan sodu, e) roztworem środka opóźniającego takiego, jak parafina, f) środkami przyspieszającymi absorpcję takimi, jak czwartorzędowe związki amoniowe, g) środkami zwilżającymi takimi, jak, na przykład, alkohol cetylowy i monostearynian glicerolu, h) absorbentami takimi, jak kaolin i glinka bentonitowa, oraz i) środkami smarującymi takimi, jak talk, stearynian wapnia, stearynian magnezu, stałe glikole polietylenowe, laurylosiarczan sodu i ich mieszaniny. W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek, dawkowanie może także zawierać środki buforujące. [0094] Stałe kompozycje podobnego typu mogą być również stosowane jako wypełniacze w miękkich i twardych kapsułkach żelatynowych, stosując takie zaróbki jak laktoza lub cukier - 65 - mleczny, jak również glikole polietylenowe o wysokiej masie cząsteczkowej i tym podobne. Stałe postacie dawkowania w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, pigułek i granulek można wytwarzać z powłoczkami i otoczkami takimi, jak powłoczki dojelitowe i inne powłoczki dobrze znane w dziedzinie formułowania farmaceutyków. Mogą one ewentualnie zawierać środki zmętniające i mogą także mieć taki skład, że będą uwalniać składnik(-i) czynne tylko, lub selektywnie, w pewnej części przewodu jelitowego, ewentualnie w sposób opóźniony. Przykłady kompozycji do zatapiania, które można stosować, obejmują substancje polimerowe i woski. Stałe kompozycje podobnego typu mogą być również stosowane jako wypełniacze w miękkich i twardych napełnianych kapsułkach żelatynowych przy użyciu takich zaróbek, jak laktoza lub cukier mleczny, jak również glikole polietylenowe o dużej masie cząsteczkowej i tym podobne. [0095] Związki czynne mogą być również w postaci mikrokapsułkowanej z jedną lub większą liczbą wyżej wymienionych zaróbek. Stałe postacie dawkowania w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, pigułek i granulek można wytwarzać z powłoczkami i otoczkami takimi, jak powłoczki jelitowe, powłoczki kontrolujące uwalnianie i inne powłoczki dobrze znane w dziedzinie formułowania farmaceutyków. W takich stałych postaciach dawkowania związek czynny można zmieszać z co najmniej jednym obojętnym rozcieńczalnikiem takim, jak sacharoza, laktoza lub skrobia. Takie postacie dawkowania mogą także zawierać, co jest powszechną praktyką, dodatkowe substancje inne niż obojętne rozcieńczalniki, na przykład środki smarujące do tabletkowania oraz inne dodatki do tabletkowania takie, jak stearynian magnezu i celuloza mikrokrystaliczna. W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek, postacie dawkowania mogą także zawierać środki buforujące. Mogą one ewentualnie zawierać środki zmętniające i mogą także mieć taki skład, że uwalniają składnik(-i) czynne tylko, lub selektywnie, w pewnej części przewodu jelitowego, ewentualnie w sposób opóźniony. Przykłady kompozycji do zatapiania, które można stosować, obejmują substancje polimerowe i woski. [0096] Postacie dawkowania do podawania miejscowego lub przezskórnego związku według wynalazku obejmują maści, pasty, kremy, lotiony, żele, proszki, roztwory, spreje, środki do inhalacji lub plastry. Składnik czynny miesza się w sterylnych warunkach z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i dowolnymi potrzebnymi konserwantami lub buforami, które mogą być wymagane. Formulacja okulistyczna, krople do uszu i krople do oczu są również rozważane, jako będące w zakresie niniejszego wynalazku. Dodatkowo mogą być stosowane plastry przezskórne, które mają dodatkową zaletę polegającą na zapewnianiu kontrolowanego dostarczania związku do organizmu. Takie postacie dawkowania można wytwarzać przez rozpuszczenie lub dozowanie związku w odpowiednim środowisku. Środki zwiększające absorpcję mogą być również stosowane w celu zwiększenia przepływu związku przez skórę. Szybkość może być kontrolowana albo przez zapewnienie membrany kontrolującej szybkość albo przez rozproszenie związku w matrycy polimerowej lub żelu. [0097] Związki i kompozycje farmaceutyczne mogą być stosowane w terapiach skojarzonych, oznacza to, że związki i kompozycje farmaceutyczne można podawać równocześnie z, przed lub po zastosowaniu jednego lub większej liczby pożądanych środków leczniczych lub - 66 - procedur medycznych. Przy wyborze konkretnego połączenia terapii (środków terapeutycznych lub procedur) do zastosowania w terapii skojarzonej uwzględni się zgodność pożądanych środków leczniczych i/lub procedur i pożądanego efektu terapeutycznego. Wykorzystane terapie mogą wywierać pożądane działanie na to samo zaburzenie (na przykład związek według wynalazku może być podawany równocześnie z innym środkiem przeciwnowotworowym) lub mogą wywierać inne działania (np. kontrola wszelkich działań niekorzystnych). [0098] Związek według niniejszego wynalazku może być również stosowany w opakowaniu farmaceutycznym lub zestawie zawierającym jeden lub więcej pojemników wypełnionych jednym lub więcej składnikami opisanych tu kompozycji farmaceutycznych, i w pewnych przykładach wykonania, zawiera dodatkowy środek terapeutyczny zatwierdzony do stosowania w terapii skojarzonej. Ewentualnie związana z tym pojemnikiem (pojemnikami) może być informacja w postaci przepisanej przez agencję rządową regulującą wytwarzanie, stosowanie lub sprzedaż produktów farmaceutycznych, która to informacja odzwierciedla dopuszczenie przez agencję wytwarzania, stosowania lub sprzedaży dla podawania ludziom. [0099] Te i inne aspekty według niniejszego wynalazku będą ponadto zauważone po zapoznaniu się z poniższymi Przykładami, które są przeznaczone do zilustrowania niektórych szczególnych przykładów wykonania według wynalazku, ale nie mają na celu ograniczenia jego zakresu, zdefiniowanego w zastrzeżeniach patentowych. Przykłady Przykład 1-Synteza (-)-Tetracykliny [0100] Procedury Ogólne. Wszystkie reakcje przeprowadzono w wysuszonych w płomieniu okrągłodennych lub zmodyfikowanych kolbach Schlenka (w kształcie Kjeldahla) wyposażonych w gumową septę, pod nadciśnieniem argonu, o ile nie zaznaczono inaczej. Wrażliwe na powietrze i wilgoć ciecze i roztwory przenoszono za pomocą strzykawki lub kaniuli ze stali nierdzewnej. W razie potrzeby (wówczas odnotowano), roztwory odtleniano przez naprzemienne cykle zamrażanie (ciekły azot)/poddawanie działania próżni/ rozmrażanie (? trzy powtórzenia). Roztwory organiczne zatężono przez odparowanie w wyparce obrotowej w ?25 Torr (własna próżnia). Chromatografię kolumnową typu flash przeprowadzano na żelu krzemionkowym (60 A, klasa standardowa), co zostało opisane przez Still i wsp. (Still, W. C.; Kahn, M.; Mitra, A. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925). Analityczną chromatografię cienkowarstwową prowadzono stosując płytki szklane wstępnie pokryte 0.25 mm 230-400 mesh żelem krzemionkowym impregnowanym wskaźnikiem fluorescencyjnym (254 nm). Płytki do chromatografii cienkowarstwowej wizualizowano przez wystawienie na działanie światła ultrafioletowego i/lub wystawienie na molibdenian cerowo-amonowy lub kwaśny roztwór aldehydu p-anyżowego, a następnie ogrzewanie na gorącej płytce. [0101] Materiały. Dostępne w handlu odczynniki i rozpuszczalniki były stosowane jak otrzymane z następującymi wyjątkami. Chlorotrimetylosilan, trietyloaminę, diizopropyloaminę, 2,2,6,6-tetrametylopiperydynę, N,N,N',N'-tetrametyloetylenodiaminę, - 67 - DMPU, HMPA, i N,N-diizopropyloetyloaminę destylowano znad wodorku wapniowego w atmosferze azotu. Benzen, dichlorometan, eter etylowy, metanol, pirydynę, tetrahydrofuran, heksan, acetonitryl, N,N- dimetyloformamid i toluen oczyszczono metodą Pangborn i wsp. (Pangborn, A. B.; Giardello, M. A.; Grubbs, R. H.; Rosen, R. K.; Timmers, F. J. Organometallics 1996, 15, 1518-1520). Molarność n-butylolitu, s-butylolitu, i t-butylolitu oznaczano przez miareczkowanie roztworem tetrahydrofuranu 2-butanolu stosując trifenylometan jako wskaźnik (Duhamel, L.; Palquevent, J.-C. J. Org. Chem. 1979, 44, 34043405). [0102] Oprzyrządowanie. Widma protonowego jądrowego rezonansu magnetycznego (1H NMR) i węglowego jądrowego rezonansu magnetycznego (13C NMR) zapisano za pomocą spektrometrów NMR Varian Unity/Inova 600 (600 MHz), Varian Unity/Inova 500 (500 MHz/125 MHz), lub Varian Mercury 400 (400 MHz/100 MHz) NMR. Przesunięcia chemiczne dla protonów podano w skali części na milion (skali ?) w dół pola od tetrametylosilanu i są odniesione do resztkowego protu w rozpuszczalnikach NMR (CHCl3: ? 7.26, C6D5H: ? 7.15, D2HCOD: ? 3.31, CDHCl2: ? 5.32, (CD2H)CD3SO: ? 2.49). Przesunięcia chemiczne dla węgla podano w częściach na milion (skala ?) w dół pola od tetrametylosilanu i są odniesione do rezonansów węglowych rozpuszczalnika (CDCl3: ? 77.0, C6D6: ? 128.0, D3COD: ? 44.9, CD2Cl2: ? 53.8, (CD3)2SO: ? 39.5). Dane są przedstawiane w następujący sposób: przesunięcie chemiczne, multipletowość (s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kwartet, m = multiplet, br = szeroki), całkowanie, stała sprzężenia w Hz, i przypisanie. Widma w podczerwieni (IR) otrzymano stosując spektrofotometr FT-IR PerkinElmer 1600 w odniesieniu do wzorca polistyrenu. Dane są przedstawiane w następujący sposób: częstotliwość absorpcji (cm-1), intensywność absorpcji (s = silna, sb = silna szeroka, m = umiarkowana, w = słaba, br =szeroki), i przypisanie (w stosownych przypadkach). Skręcalności optyczne oznaczano na cyfrowym polarymetrze JASCO DIP-370 wyposażonym w źródło światła sodowego stosując celę dla roztworów o objętości 200 ?L lub 2 mL. Widma masowe wysokiej rozdzielczości uzyskano w Harvard University Mass Spectrometry Facilities. Produkt Dihydroksylowania Mikrobiologicznego DRS1: [0103] Przygotowanie Roztworów Podstawowych w Glicerolu [0104] Komórki Alcaligenes eutrophus B9 (liofilizowany proszek, 20 mg, dostarczony dzięki uprzejmości prof. George D. Hegeman (Indiana University); Reiner, A. M.; Hegeman, G. D. Biochemistry 1971, 10, 2530.) zawieszono w bulionie odżywczym (5 mL, przygotowanym przez rozpuszczenie 8 g Difco Bacto? Nutrient Broth w 1 L wody nanopure, a następnie sterylizację w autoklawie w temperaturze 125 °C) w 20 mL sterylnej probówce do hodowli. Dodano wodny roztwór bursztynianu sodu (16.7 ?L 2.5 M roztworu wodnego, 5 mM stężenie - 68 - końcowe) i probówkę do hodowli wytrząsano w 250 rpm w 30 °C aż wzrost komórek stał się widoczny (3 d). Porcję (250 ?L) zawiesiny komórkowej następnie przeniesiono do 5 mL podstawowej pożywki mineralnej Hutnera (HMB, ang. Hutner's mineral base medium, patrz paragraf poniżej) zawierającej bursztynian sodu (16.7 ?L 2.5 M roztworu wodnego, 5 mM stężenie końcowe) w 20 mL sterylnej probówce do hodowli. Probówkę do hodowli wytrząsano w 250 rpm przez 2 d w 30 °C, po czym porcję (250 ?L) roztworu fermentacyjnego subhodowano w sterylnej kolbie Erlenmeyera zawierającej 50 mL HMB i wodny roztwór bursztynianu sodu (167 ?L 2.5 M roztworu, 5 mM stężenie końcowe). Kolbę wytrząsano w 250 rpm przez 24 h w 30 °C. Uzyskany roztwór użyto bezpośrednio do wytwarzania roztworów podstawowych w glicerolu. Tak więc, część zawiesiny komórek subhodowanej (5 mL) rozcieńczono równą objętością sterylnego glicerolu i uzyskany roztwór podzielono równo na dziesięć 2 mL sterylnych probówek Eppendorfa. Poszczególne roztwory podstawowe przechowywano w -80 °C. Podstawowa Pożywka Mineralna Hutnera [0105] Podstawową pożywkę mineralną Hutnera (HMB) wytworzono w następujący sposób. Stały wodorotlenek potasu (400 mg) rozpuszczono w 500 mL wody nanopure w 2 L kolbie Erlenmeyera. Dodano kolejno kwas nitrylotrioctowy (200 mg), siarczan magnezu (283 mg), dwuwodny chlorek wapnia (67 mg), molibdenian amonu (0.2 mg), siarczan żelaza (II) (2.0 mg), roztwór Hutner's Metals 44 (1 mL, patrz paragraf poniżej), siarczan amonu (1.0 g), diwodorofosforan potasu (2.72 g) i monowodorofosforan fosforan sodu siedmiowodny (5.36 g). Roztwór rozcieńczono do objętości całkowitej 1 L i pH doprowadzono do 6.8 stężonym kwasem chlorowodorowym. Pożywkę sterylizowano przez sączenie albo przez ogrzewanie w autoklawie. [0106] Roztwór Hutner's Metals 44 wytworzono następujący sposób. Stężony kwas siarkowy (100 ?L) dodano do wody nanopure (50 mL) w 250 mL kolbie Erlenmeyera. Następnie kolejno dodano stały EDTA (0.50 g), siarczan cynku siedmiowodny (2.20 g), siarczan żelaza (II) siedmiowodny (1.0 g), siarczan miedzi (I) (0.39 g), azotan kobaltu (II) sześciowodny (50 mg) i tetraboran sodu dziesięciowodny (36 mg), a potem 50 ml wody nanopure. Komórkowe Dihydroksylowanie Benzoesanu Sodu [0107] Sterylną końcówkę pipety potarto na powierzchni zamrożonego roztworu glicerolu w celu wytworzenia małych odłamków (ok. 10 mg). Zamrożone odłamki dodano do sterylnej 125 mL kolby Erlenmeyera zawierającej HMB (25 mL) i wodny roztwór bursztynianu sodu (140 ?L 1.5 M roztworu, 5 mM stężenie końcowe). Kolbę wytrząsano w 250 rpm przez 2 dni w 30 °C. Porcję (10 mL) białego, niejednorodnego roztworu przeniesiono przy użyciu sterylnej pipety do słoja do wzrostu komórek ssaczych zawierającego HMB (6 L) i wodny roztwór bursztynianu sodu (20 mL 1.5 M roztworu, 5 mM stężenie końcowe). Słój ogrzewano na gorącej płycie do temperatury wewnętrznej 30 °C; powietrze przefiltrowane przez bawełnę przedmuchiwano przez pożywkę. Po 2 dniach, biały, niejednorodny roztwór potraktowano wodnym roztworem benzoesanu sodu (18 mL 1.0 M roztworu) i wodnym roztworem bursztynianu sodu (10 mL 1.5 M roztworu), indukując dihydroksylowanie. Uzyskaną - 69 - mieszaninę napowietrzano energicznie przez 6 godzin w temperaturze wewnętrznej 30 °C. Po indukcji dodano wystarczająco roztworu wodnego benzoesanu sodu (24 do 48 mL 1.0 M roztworu, w zależności od szybkości zużywania) co godzinę aby utrzymać stężenie 10-20 mM (określane na podstawie absorbancji UV przy 225 nm). Wodny roztwór bursztynianu sodu (10 mL 1.5 M roztworu) dodano co czwartą godzinę. Te dodawania trwały 18 godzin, potem roztwór napowietrzano w ciągu nocy w temperaturze wewnętrznej 30 °C, w celu zapewnienia całkowitej konwersji. Bulion fermentacyjny odwirowano, porcjami przy 6000 rpm (wirnik Sorvall GS-3 rotor, model SLA-3000) w celu usunięcia materiału komórkowego. Supernatant zatężono do objętości 400 mL przy użyciu wyparki obrotowej (temperatura łaźni <45 °C). Koncentrat schłodzono do 0 °C, a następnie zakwaszono do pH 3.0 stosując stężony wodny roztwór kwasu chlorowodorowego. Zakwaszony roztwór wodny wyekstrahowano wielokrotnie octanem etylu (8 x 500 mL, 4 x 800 mL, 8 x 1 L). Ekstrakty octanu etylu suszono nad siarczanem sodu przed zatężeniem, na wyparce obrotowej (temperatura łaźni <45 °C), dostarczając pozostałość w postaci jasnożółtego ciała stałego. Roztarcie pozostałości z dichlorometanem (2 x 200 mL), a następnie suszenie w próżni dało kwas (1S,2R)-1,2dihydroksycykloheksa-3,5-dieno-1-karboksylowy (DRS1) w postaci białego proszku mp 9596 °C rozkł. (38 g, 74%, [?]D -114.8 (c 0.5 w EtOH), lit., [?]D -106 (c 0.5 w EtOH) Jenkins, G. N.; Ribbons, D. W.; Widdowson, D. A.; Slawin, A. M. Z.; Williams, D. J. J.Chem. Soc. Perkin Trans. I 1995, 2647.). Epoksyd DRS2: [0108] [0109] Kwas m-chloroperoksybenzoesowy (mCPBA oczyszczono w następujący sposób: 50 g 77% mCPBA (Alrich) rozpuszczono w benzenie (1 L), roztwór w benzenie następnie przemyto buforem fosforanowym o pH 7.4 (3 x 1 L) oraz suszono nad Na2SO4 przez 3 godziny i zatężono (<40 °C, zagrożenie detonacją cieplną) aby dać czysty mCPBA w postaci białego ciała stałego; 10.7 g, 62.3 mmol, 1.2 równ.) dodano w trzech równych porcjach w ciągu 30 min do zawiesiny produktu dihydroksylacji mikrobiologicznej DRS1 (8.10 g, 51.9 mmol, 1.0 równ.) w octanie etylu (400 mL) w 23 °C. Niejednorodny roztwór mieszano przez 10 h, potem rozcieńczono benzenem (80 mL) i mieszano przez 1 h Supernatant zdekantowano i stałą pozostałość roztarto z benzenem (2 x 15 mL). Otrzymane ciało stałe w postaci pasty wysuszono w próżni aby zapewnić epoksyd DRS2 w postaci amorficznego białego proszku (7.36 g, 83%). mp 87-91 °C; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) ? 6.23 (dd, 1H, J = 9.6, 3.9 Hz, =CHC(OCH)), 5.92 (dd, 1H, J = 9.6, 1.9 Hz, =CHC(CO2H)), 4.40 (d, 1H, J = 1.3 Hz, CHOH), 3.58 (dd, 1H, J = 4.4, 1.3 Hz, CHCHOH), 3.49 (m, 1H, =CCHO); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) ? 175.8, 135.1, 128.8, 75.4, 70.9, 57.5, 50.3; FTIR (bez rozpuszczalnika), cm-1 3381 (s, OH), 1738 (s, C=O), 1608 (m), 1255 (m), 1230 (m), 1084 (m, C-O); HRMS (CI) m/z obl. dla (C7H8O5+NH4)+ 190.0715, znaleziona 190.0707. - 70 - Epoksyd DJB1: [0110] [0111] Roztwór trimetylosililodiazometanu w heksanach (2.0 M, 25.5 mL, 51.0 mmol, 1.2 równ.) dodano do roztworu epoksydu DRS2 (7.36 g, 42.8 mmol, 1.0 równ.) w metanolubenzenie (1:3, 160 mL) w 23 °C. Po dodaniu zaobserwowano silne wydzielanie gazu. Żółty roztwór mieszano przez 5 min, następnie zatężono, dając jasnożółte ciało stałe. Ciało stałe suszono przez azeotropową destylację z benzenu (2 x 25 mL), i wysuszone ciało stałe zawieszono w dichlorometanie (200 mL). Następnie dodano kolejno trietyloaminę (20.8 ml, 149 mmol, 3.5 równ.) i trifluorometanosulfonian tert-butylodimetylosililu (29.4 ml, 128 mmol, 3.0 równ.), dostarczając jednorodny roztwór. Roztwór reakcyjny mieszano w 23 °C przez 30 min. Dodano wodny roztwór buforu fosforanu potasu (pH 7.0, 0.2 M, 300 mL), a następnie dichlorometan (100 ml). Fazę organiczną oddzielono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, dostarczając brązowy olej. Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (5:95 octan etylu-heksany), otrzymując epoksyd DJB1 w postaci jasno żółtego oleju (12.4 g, 70% w 2 etapach). Rf 0.50 (1:4 octan etylu-heksany); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ? 5.95 (dd, 1H, J = 9.8, 3.4 Hz, =CHCOTBS), 5.89 (ddd, 1H, J = 9.8, 2.9, 1.5 Hz, =CHCHOCCO2), 4.63 (d, 1H, J = 3.9 Hz, O2CCCHOTBS), 4.42 (m, 1H, =CCHOTBS), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.31 (d, 1H, J = 2.0 Hz, CHOCCO2), 0.90 (s, 9H, C(CH3)3), 0.89 (s, 9H, C(CH3)3), 0.09 (s, 3H, SiCH3), 0.08 (s, 6H, SiCH3), 0.07 (s, 3H, SiCH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) ? 170.2, 138.7, 122.6, 69.3, 68.4, 59.7, 52.5, 52.0, 25.9, 25.7, 18.3, 18.2, -4.18, -4.27, -4.45, -5.21; FTIR (bez rozpuszczalnika), cm-1 1759 (m, C=O), 1736 (s, C=O), 1473 (m), 1256 (w), 1253 (s), 1150 (s, C-O), 1111 (m, C-O), 1057 (s, C-O), 940 (m); HRMS (ES) m/z obl. dla (C20H38O5Si2)+ 414.2258, znaleziona 414.2239. Izoksazol MGC2 (Metoda A): [0112] [0113] Trietyloaminę (37.5 mL, 0.269 mol, 1.15 równ.), 4-(dimetyloamino)pirydynę (289 mg, 2.34 mmol, 0.01 równ.), i chlorek metanosulfonylu (20.8 mL, 0.269 mol, 1.15 równ.) dodano kolejno do roztworu alkoholu MGC1 (wytworzonego w dwóch etapach z dostępnego w handlu 3-hydroksy-5-izoksazolokarboksylanu metylu, co zostało wcześniej opisane przez: Reiss, R.; Schön, M.; Laschat, S.; Jäger, V. Eur. J. Org. Chem. 1998, 473-479.) (48.0 g, 0.234 - 71 - mol, 1.0 równ.) w dichlorometanie (450 mL) w 0 °C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0 °C przez 2.5 h, następnie zatężono, uzyskując pomarańczowy olej. Schłodzoną dimetyloaminę (skroploną przy użyciu zimnego palca za pomocą suchego lodu/acetonu, 26.2 mL, 0.480 mol, 2.0 równ.) dodano do mieszaniny pomarańczowego oleju otrzymanego powyżej i N,Ndimetyloformamidu (150 mL) w 0 °C, dostarczając jednorodnego roztworu. Roztwór mieszano w 0 °C przez 2 h, potem pozostawiono do ogrzania się do 23 °C; mieszanie kontynuowano w tej temperaturze przez 24 h. Roztwór podzielono pomiędzy nasycony roztwór wodny wodorowęglanu sodu-solankę (2:1, 300 mL) i octan etylu-heksany (1:1, 500 mL). Fazę organiczną oddzielono i przemyto solanką (2 x 200 mL) i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, dając brązową pozostałość. Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (1:4 do 1:1 octan etylu-heksany), otrzymując izoksazol MGC2 w postaci jasno żółtego oleju (40.1 g, 74%). Rf 0.34 (1:1 octan etylu-heksany); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ? 7.43-7.31 (m, 5H, ArH), 5.82 (s, 1H, =CH), 5.23 (s, 2H, OCH2Ar), 3.48 (s, 2H, CH2N(CH3)2), 2.27 (s, 6H, N(CH3)2); 13 C NMR (125 MHz, CDCl3) ? 171.9, 171.2, 136.1, 128.8, 128.5, 128.7, 94.8, 71.7, 55.1, 45.3; FTIR (bez rozpuszczalnika), cm-1 2950 (s, CH), 1615 (s), 1494 (s), 1452 (s), 1136 (m); HRMS (ES) m/z obl. dla (C13H16N2O2)+232.1212, znaleziona 232.1220. Izoksazol MGC4: [0114] [0115] Schłodzoną dimetyloaminę (skroploną w zbiorniku reakcyjnym zanurzonym w 0 °C łaźni z użyciem zimnego palca za pomocą suchego lodu/acetonu, 106 mL, 1.94 mol, 2.2 równ.) dodano kroplami przez kaniulę do roztworu izoksazolu MGC3 (wytworzony w dwóch etapach z kwasu glioksalowego jak donosi: Pevarello, P.; Varasi, M. Synth. Commun. 1992, 22, 1939.) (174 g, 0.884 mol, 1.0 równ.) w acetonitrylu (2 L) w 0 °C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0 °C przez 2 h, potem łaźnię chłodzącą usunięto. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do 23 °C; mieszanie kontynuowano w tej temperaturze przez 8 h. Mieszaninę podzielono pomiędzy solankę-nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (1:1, 1.5 L) i octan etylu (1.5 L). Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną dalej ekstrahowano octanem etylu (3 x 400 mL). Fazy organiczne połączono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono do objętości 500 mL, powodując wytworzenie się białego osadu. Koncentrat przesączono i przesącz zatężono, zapewniając izoksazol MGC4 w postaci pomarańczowego oleju (143 g, 79%). Próbkę analityczną wytworzono za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (1:9 do 2:8 octan etylu-heksany), otrzymując izoksazol MGC4 w postaci jasno żółtego oleju. Rf 0.30 (1:4 octan etylu-heksany); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ? 6.26 (s, 1H, winyl), 3.63 (s, 2H, CH2N(CH3)2), 2.30 (s, 6H, N(CH3)2); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) ? 172.1, 140.5, - 72 - 106.8, 54.5, 45.3; FTIR (bez rozpuszczalnika), cm-1 3137 (w), 2945 (m), 2825 (m), 2778 (m), 1590 (s), 1455 (m), 1361 (m), 1338 (s), 1281 (s), 1041 (m); HRMS (ES) m/z obl. dla (C6H9BrN2O+H)+ 204.9976, znaleziona 204.9969. Izoksazol MGC2 (Metoda B): [0116] [0117] Metaliczny sód (32.63 g, 1.42 mol, 2.03 równ.) dodano porcjami w ciągu 8 h od alkoholu benzylowego (1 L) w 23 °C. Uzyskaną mieszaninę mieszano energicznie przez 24 h, następnie przeniesiono poprzez kaniulę z dużym otworem do czystego izoksazolu MGC4 (143 g, 0.700 mol, 1.0 równ.) w 23 °C. Otrzymaną jasnobrązową mieszaninę umieszczono w łaźni olejowej ogrzanej do 120 °C i mieszano przez 20 h w tej temperaturze. Do ochłodzonej mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (2 L) i mieszanie kontynuowano przez 15 min. Dodano wodny roztwór kwasu chlorowodorowego (1.0 M, 2 L) i fazę wodną oddzielono. Fazę organiczną dalej ekstrahowano dwiema 300 mL porcjami 1.0 M wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Fazy wodne połączono i pH doprowadzono do 9 przez powolne dodawanie wodnego roztworu wodorotlenku sodu (6.0 M, ok. 350 mL). Uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem (3 x 500 mL). Ekstrakty organiczne połączono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, dając izoksazol MGC2 w postaci żółtego oleju (102 g, 63%). Próbkę analityczną wytworzono za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (3:7 octan etylu-heksany, potem 5:95 metanol w octanie etylu), otrzymując izoksazol MGC2 w postaci jasno żółtego oleju (dane spektroskopowe były identyczne do otrzymanych dla materiału przygotowanego według Metody A). Keton MGC5: [0118] [0119] Roztwór n-butylolitu w heksanach (2.47 M, 16.0 mL, 39.5 mmol, 1.0 równ.) dodano do roztworu izoksazolu MGC2 (9.16 g, 39.5 mmol, 1.0 równ.) w tetrahydrofuranie (150 mL) w -78 °C. Uzyskany rdzawy roztwór mieszano w -78 °C przez 1 h, po czym dodano kroplami przez kaniulę roztwór estru metylowego DJB1 (9.82 g, 23.7 mmol, 0.6 równ.) w tetrahydrofuranie (6 mL). Przeniesienie uczyniono ilościowym za pomocą dwóch 1 mL porcji tetrahydrofuranu. Uzyskany brązowy roztwór mieszano w -78 °C przez 1 h, potem dodano wodny roztwór buforu fosforanu potasu (pH 7.0, 0.2 M, 250 mL). Mieszaninę dwufazową - 73 - pozostawiono do ogrzania się do 23 °C, potem wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 300 mL). Ekstrakty organiczne połączono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, zapewniając żółty olej. Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (1:9 do 1:3 octan etylu-heksany), otrzymując keton MGC5 w postaci jasnożółtego ciała stałego (10.6 g, 73%). Rf 0.59 (1:3 octan etylu-heksany); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ? 7.44-7.35 (m, 5H, ArH), 5.90 (ddd, 1H, J = 9.8, 5.9, 2.0 Hz, =CHCHOSi), 5.82 (dd, 1H, J = 9.8, 3.4 Hz, =CHCHOCC), 5.31 (m, 2H, OCH2Ar), 4.58 (d, 1H, J = 4.2 Hz, (O)CCCHOSi), 4.27 (m, 1H, =CHCHOSi), 3.94 (d, 1H, J = 15.6 Hz, CHH'N), 3.77 (d, 1H, J = 15.6 Hz, CHH'N), 3.17 (dd, 1H, J = 3.4, 1.5 Hz, HCOCC(O)), 2.35 (s, 6H, N(CH3)2), 0.89 (s, 9H, C(CH3)3), 0.83 (s, 9H, C(CH3)3), 0.06 (s, 3H, SiCH3), 0.05 (s, 3H, SiCH3), 0.04 (s, 3H, SiCH3), -0.07 (s, 3H, SiCH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) ? 191.8, 176.3, 168.9, 136.5, 135.5, 128.8, 128.7, 125.0, 106.9, 72.4, 69.6, 67.8, 67.4, 55.3, 52.6, 45.9, 26.2, 26.0, 18.5, 18.3, -3.1, -3.8, -3.8, 5.1; FTIR (bez rozpuszczalnika), cm-1 2952 (s, CH), 1682 (s, C=O), 1594 (s), 1502 (s), 1456 (m), 1097 (s, C-O), 774 (s); HRMS (FAB) m/z obl. dla (C32H50N2O6Si2+Na)+ 637.3105, znaleziona 637.3097. Ketony MGC6 i MGC7: [0120] [0121] Stały trifluorometanosulfonian litu (76.0 mg, 0.490 mmol, 0.05 równ.) dodano do roztworu ketonu MGC5 (6.02 g, 9.80 mmol, 1.0 równ.) w toluenie (500 mL) w 23 °C. Uzyskaną niejednorodną jasnożółtą mieszaninę umieszczono w łaźni olejowej ogrzanej do 65 °C i mieszano w tej temperaturze przez 3 h. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do 23 °C i przesączono. Ciała stałe przemyto toluenem (50 mL) i przesącz zatężono, dając żółty olej. Olej pokryto dichlorometanem-kwasem trifluorooctowym (10:1, 165 mL) i uzyskaną mieszaninę mieszano w 23 °C przez 18 h. Dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodu (300 mL) i po dodaniu obserwowano silne wydzielanie gazu. Mieszaninę dwufazową wyekstrahowano eterem dietylowym (4 x 300 mL) i ekstrakty organiczne połączono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, dostarczając brązowy olej. Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (1:9 do 1:5 octan etylu-heksany), otrzymując keton MGC6 w postaci białej piany (3.20 g, 62%) i keton MGC7 w postaci lepkiego oleju o barwie żółtej (1.68 g, 28%). Keton MGC6: [0122] Rf 0.52 (1:3 octan etylu-heksany); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ? 7.45 (m, 2H, ArH), 7.36-7.30 (m, 3H, ArH), 5.96 (bs, 1H, =CH), 5.45 (bs, 1H, =CH), 5.32 (m, 2H, OCHH'Ar), - 74 - 5.33 (bs, 1H, CHOSi), 4.15 (d, 1H, J = 8.8 Hz, CHOSi), 3.59 (d, 1H, J = 3.9 Hz, CHN(CH3)2), 3.34 (bs, 1H, C3CH), 2.57 (bs, 1H, OH), 2.39 (s, 6H, N(CH3)2), 0.90 (s, 9H, C(CH3)3), 0.16 (s, 3H, SiCH3), 0.11 (s, 3H, SiCH3); 13CNMR (100 MHz, C6D6) ? 189.2, 178.3, 168.6, 135.3, 128.5, 128.4, 128.3, 125.4, 106.4, 79.8, 72.3, 72.2, 67.1, 63.6, 42.9, 26.1, 18.5, -4.0, -4.8; FTIR (bez rozpuszczalnika), cm-1 3549 (bs, OH), 3455 (bs, OH), 2942 (s, CH), 1698 (s, C=O), 1617 (m), 1508 (s), 1032 (s, C-O), 906 (s); HRMS (ES) m/z obl. dla (C26H36N2O6Si+H)+ 501.2421, znaleziona 501.2422. Keton MGC7: [0123] Rf 0.64 (1:5 octan etylu-heksany); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ? 7.50 (d, 2H, J = 1.5 Hz, ArH), 7.40-7.32 (m, 3H, ArH), 5.94 (dd, 1H, J = 9.7, 6.4 Hz, =CHCHCHOSi), 5.76 (d, 1H, J = 9.7 Hz, =CHCOH), 5.37 (d, 1H, J = 12.2 Hz, OCHH'Ph), 5.32 (d, 1H, J = 12.2 Hz, OCHH'Ph), 4.09 (d, 1H, J = 2.9 Hz, HOCCHOSi), 4.03 (s, 1H, OH), 3.88 (m, 1H, NCHCHCHOSi), 3.74 (d, 1H, J = 3.9 Hz, (CH3)2NCH), 2.46 (s, 6H, N(CH3)2), 0.91 (s, 9H, C(CH3)3), 0.87 (s, 9H, C(CH3)3), 0.06 (s, 3H, SiCH3), 0.05 (s, 3H, SiCH3), 0.04 (s, 3H, SiCH3), 0.03 (s, 3H, SiCH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) ? 194.9, 173.9, 170.5, 135.8, 132.6, 128.8, 128.5, 128.3, 127.9, 106.2, 81.6, 74.8, 72.0, 71.7, 69.5, 44.6, 43.2, 26.1, 25.9, 18.7, 18.2, -3.6, -4.1, -4.3, -4.3; FTIR (bez rozpuszczalnika), cm-1 3461 (bs, OH), 2940 (s, CH), 1693 (s, C=O), 1663 (s), 1647 (m), 1503 (m), 1080 (s, C-O), 774 (s); HRMS (ES) m/z obl. dla (C32H50N2O6Si2+H)+615.3285, znaleziona 615.3282. Alken DRS3: [0124] [0125] Azodikarboksylan dietylu (472 ?L, 3.00 mmol, 3.0 równ.) dodano do roztworu ketonu MGC6 (500 mg, 1.00 mmol, 1.0 równ.) i trifenylofosfiny (789 mg, 3.00 mmol, 3.0 równ.) w toluenie (6.0 mL) w 0 °C. Mieszaninę mieszano w 0 °C przez 90 min, po czym dodano kroplami przez kaniulę roztwór 2-nitrobenzenosulfonylohydrazyny (651 mg, 3.00 mmol, 3.0 równ.) w tetrahydrofuranie (3 mL). Uzyskaną mieszaninę mieszano w 0 °C przez 10 min, potem pozostawiono do ogrzania się do 23 °C; mieszanie kontynuowano w tej temperaturze przez 23 h. Dodano wodny roztwór buforu fosforanu potasu (pH 7.0, 0.2 M, 30 mL) i powstałą mieszaninę dwufazową wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 50 mL). Ekstrakty organiczne połączono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, zapewniając żółty osad. Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (95:5 do 1:9 octan etylu-heksany), otrzymując alken DRS3 w postaci białego ciała stałego (356 mg, 74%). [0126] Rf 0.65 (1:3 octan etylu-heksany); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ? 7.46 (d, 2H, J = 6.8 Hz, ArH), 7.39-7.34 (m, 3H, ArH), 5.81 (m, 1H, =CHCH2), 5.55 (dd, 1H, J = 10.3, 2.0 Hz, =CHCOSi), 5.39 (d, 1H, J = 12.2 Hz, OCHH'Ph), 5.35 (d, 1H, J = 12.2 Hz, OCHH'Ph), 4.15 - 75 - (s, 1H, CHOSi), 4.04 (bs, 1H, OH), 3.76 (d, 1H, J= 10.7 Hz, CHN(CH3)2), 2.58 (dd, 1H, J = 10.7, 3.9 Hz, C3CH), 2.47 (m, 8H, N(CH3)2, =CCH2), 0.86 (s, 9H, C(CH3)3), -0.05 (s, 3H, SiCH3), -0.13 (s, 3H, SiCH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) ? 191.5, 183.3, 167.9, 135.3, 128.8, 128.7, 128.5, 127.4, 106.8, 78.3, 72.6, 72.0, 67.9, 60.7, 43.0, 42.1, 26.0, 25.8, 23.6, 18.2, -4.6, -5.0; FTIR (bez rozpuszczalnika), cm-1 3528 (w, OH), 2933 (s, CH), 1702 (s, C=O), 1600 (m), 1507 (s), 1092 (s; C-O), 1061 (s, C-O); HRMS (ES) m/z obl. dla (C26H36N2O5Si+H)+ 485.2472, znaleziona 485.2457. Diol DRS4: [0127] [0128] Kwas octowy (83.0 ?L, 1.44 mmol, 2.0 równ.) i roztwór fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie (1.0 M, 1.44 mL, 1.44 mmol, 2.0 równ.) dodano kolejno do roztworu olefiny DRS3 (350 mg, 0.723 mmol, 1.0 równ.) w tetrahydrofuranie (7.0 mL) w 0 °C. Uzyskany jasnoszary roztwór mieszano w 0 °C przez 30 min, potem pozostawiono do ogrzania się do 23 °C; mieszanie kontynuowano w tej temperaturze przez 5 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono, dostarczając brązowy olej. Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (1:4 do 1:1 octan etylu heksany), otrzymując diol DRS4 jako woskowate białe ciało stałe (202 mg, 76%). Rf 0.38 (1:1 octan etylu-heksany); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ? 7.51-7.48 (m, 2H, ArH), 7.42-7.36 (m, 3H, ArH), 5.84 (m, 1H, =CHCH2), 5.55 (m, 1H, =CHCOH), 5.36 (m, 2H, OCH2Ph), 4.15 (d, 1H, J = 8.1 Hz, CHOH), 3.69 (d, 1H, J = 8.8 Hz, CHN(CH3)2), 2.67 (m, 1H, C3CH), 2.47 (s, 6H, N(CH3)2), 2.43 (dd, 1H, J = 7.7, 1.5 Hz, =CCHH'), 2.36 (m, 1H, =CCHH'); FTIR (bez rozpuszczalnika), cm-1 3492 (w, OH), 3272 (s, OH), 1703 (s, C=O), 1606 (m), 1509 (s), 1008 (s, C-O), 732 (s); HRMS (ES) m/z obl. dla (C20H22N2O5+H)+371.1607, znaleziona 371.1601. Cykloheksenon DRS5: [0129] [0130] Stały kwas o-jodoksybenzoesowy (558 mg, 1.99 mmol, 3.0 równ.) dodano do roztworu diolu DRS4 (246 mg, 0.665 mmol, 1.0 równ.) w dimetylosulfotlenku (5.0 mL) w 23 °C. Otrzymaną mieszaninę niejednorodną mieszano przez 5 min, po czym stała się jednorodna. Brązową mieszaninę reakcyjną mieszano w 23 °C przez 36 h. Dodano wodę (10 mL) powodując strącanie nadmiaru kwasu o-jodoksybenzoesowego. Mieszaninę przesączono - 76 - i przesącz podzielono pomiędzy nasycony roztwór wodny wodorowęglanu sodu-solankę(1:1, 20 mL) i octan etylu-heksany (2:1, 45 mL). Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną dalej ekstrahowano 45 mL porcją octanu etylu-heksanów (2:1). Ekstrakty organiczne połączono i przemyto wodnym roztworem siarczynu sodu (2.0 M, 50 mL), solanką (50 mL) i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, zapewniając cykloheksenon DRS5 w postaci jasnobrązowej piany (206 mg, 84%). Rf 0.15 (1:3 octan etylu-heksany); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ? 7.48 (d, 2H, J= 7.3 Hz, ArH), 7.40-7.34 (m, 3H, ArH), 6.98 (m, 1H, =CHCH2), 6.12 (ddd, 1H, J = 12.2, 2.0, 2.0 Hz, =CHC(O)), 5.35 (m, 2H, OCH2Ar), 4.75 (bs, 1H, OH), 3.85 (d, 1H, J= 9.8 Hz, CHN(CH3)2), 2.82 (m, 3H, C3CH, =CCH2), 2.48 (s, 6H, N(CH3)2); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) ? 192.8, 188.2, 182.8, 167.6, 149.7, 135.0, 128.9, 128.8, 128.6, 128.3, 107.9, 79.7, 72.8, 60.4, 45.5, 42.4, 25.4; FTIR (bez rozpuszczalnika), cm-1 3447 (w, OH), 1707 (s, C=O), 1673 (s, C=O), 1600 (m), 1512 (s), 1018 (s, C-O), 730 (s); HRMS (ES) m/z obl. dla (C20H20N2O5+H)+ 369.1450, znaleziona 369.1454. Sililo-Cykloheksenon DRS6: [0131] [0132] 2,6-Lutydynę (75.0 ?L, 0.640 mmol, 5.0 równ.) i trifluorometanosulfonian tertbutylodimetylosililu (88.0 ?L, 0.380 mmol, 3.0 równ.) dodano kolejno do roztworu cykloheksenonu DRS5 (47.0 mg, 0.130 mmol, 1.0 równ.) w dichlorometanie (3 mL) w 23 °C. Mieszaninę mieszano w 23 °C przez 3 h, potem dodano wodny roztwór buforu fosforanu potasu (pH 7.0, 0.2 M, 15 mL). Mieszaninę dwufazową wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 20 mL) i ekstrakty organiczne połączono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, otrzymując sililo-cykloheksenon DRS6 w postaci białego krystalicznego ciała stałego (56.0 mg, 91%). Mp 157-158 °C (rozkł.); Rf 0.54 (1:3 octan etylu-heksany); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ? 7.51 (d, 2H, J = 1.5 Hz, ArH), 7.50-7.34 (m, 3H, ArH), 6.94 (m, 1H, =CHCH2), 6.10 (ddd, 1H, J = 10.3, 1.5, 1.5 Hz, =CHC(O)), 5.36 (m, 2H, OCH2Ar), 3.79 (d, 1H, J = 10.7 Hz, CHN(CH3)2), 2.83 (m, 2H, =CCH2), 2.78 (m, 1H, C3CH), 2.46 (s, 6H, N(CH3)2), 0.84 (s, 9H, C(CH3)3), 0.27 (s, 3H, SiCH3), 0.06 (s, 3H, SiCH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) ? 193.4, 187.9, 181.6, 167.7, 149.5, 135.2, 128.8, 128.8, 128.8, 128.6, 108.6, 83.5, 72.8, 59.8, 48.1, 42.2, 26.3, 25.8, 19.3, -2.2, -3.8; FTIR (bez rozpuszczalnika), cm-1 2942 (s), 1719 (s, C=O), 1678 (s, C=O), 1602 (m), 1510 (s), 1053 (s, C-O), 733 (s); HRMS (ES) m/z obl. dla (C26H34N2O5Si+H)+ 483.2315, znaleziona 483.2321. Keton MGC9: [0133] - 77 - [0134] Roztwór bromku metylomagnezowego w eterze (3.15 M, 11.6 mL, 36.7 mmol, 1.07 równ.) dodano do roztworu aldehydu MGC8 (zsyntetyzowany w 2 etapach z dostępnego w handlu alkoholu 3-benzyloksybenzylowego co zostało opisane przez: Hollinshed, S. P.; Nichols, J. B.; Wilson, J. W. J. Org. Chem. 1994, 59, 6703.) (10.0 g, 34.3 mmol, 1.0 równ.) w tetrahydrofuranie (90 mL) w -5 °C (łaźnia NaCl/lód). Jasnobrązowy roztwór mieszano w -5 °C przez 60 min, potem podzielono pomiędzy nasycony wodny roztwór chlorku amonu (400 mL) i octan etylu (400 mL). Fazę organiczną oddzielono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, dostarczając jasnożółty olej (10.1 g, 95% surowy). Produkt zastosowano bez dalszego oczyszczania. [0135] Bromek sodu (846 mg, 8.22 mmol, 0.25 równ.) i 2,2,6,6-tetrametylo-1piperydynyloksyl (51.0 mg, 0.329 mmol, 0.01 równ.) dodano kolejno do roztworu z jasnożółtego oleju otrzymanego powyżej (10.1 g, 32.8 mmol, 1.0 równ.) w tetrahydrofuranie (30 mL) w 0 °C. Świeżo przygotowany roztwór wodorowęglanu sodu (690 mg, 8.22 mmol, 0.25 równ.) w dostępnym z handlu wybielaczu Clorox (90 mL) schłodzono do 0 °C i dodano w jednej porcji do mieszaniny otrzymanej powyżej w 0 °C. Uzyskaną jasnożółtą mieszaninę mieszano energicznie w 0 °C przez 1.5 h, po czym dodano siarczyn sodu (1.0 g). Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 15 min w 23 °C, potem podzielono pomiędzy wodę (400 mL) i octan etylu (400 mL). Fazę organiczną oddzielono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, zapewniając jasnobrązowy olej. Produkt krystalizowano z etanolu, uzyskując keton MGC9 w postaci białego ciała stałego (8.08 g, 80% w 2 etapach). Rf0.80 (3:7 octan etylu-heksany); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ? 7.26-7.48 (m, 6H, ArH), 6.98 (m, 2H, ArH), 5.19 (s, 2H, OCH2Ph), 2.62 (s, 3H, C(=O)CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) ? 202.4, 155.5, 144.4, 136.3, 128.9, 128.7, 128.3, 127.2, 120.3, 115.2, 109.1, 71.3, 30.9; FTIR (bez rozpuszczalnika), cm-1 3065 (w), 3032 (w), 2918 (m), 1701 (s, C=O), 1565 (m), 1426 (m), 1300 (s), 1271 (s), 1028 (m); HRMS (ES) m/z obl. dla (C15H13O2Br+H)+ 304.0099, znaleziona 304.0105. Epoksyd MGC10: [0136] [0137] Dimetylosulfotlenek (90 mL) dodano kroplami strzykawką do mieszaniny stałego jodku trimetylosulfoksoniowego (694 mg, 3.15 mmol, 1.3 równ.) i stałego wodorku sodu (60% w oleju, 126 mg, 3.15 mmol, 1.3 równ., przemyto trzema porcjami 2 mL n-heksanu) w - 78 - 23 °C. Po dodaniu zaobserwowano energiczne wydzielanie gazu. Uzyskaną mętną szarą mieszaninę mieszano w 23 °C przez 40 min, potem dodano kroplami przez kaniulę roztwór ketonu MGC9 (8.08 g, 26.5 mmol, 1.0 równ.) w dimetylosulfotlenku (30 mL). Przeniesienie uczyniono ilościowym za pomocą 2 mL porcji dimetylosulfotlenku. Otrzymaną pomarańczową mieszaninę mieszano w 23 °C przez 35 h, potem podzielono pomiędzy solankę (1 L) i eter (500 mL). Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną dalej ekstrahowano jedną 500 mL porcją eteru. Fazy organiczne połączono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, zapewniając żółty olej. Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (5:95 octan etyluheksany), otrzymując epoksyd MGC10 w postaci bezbarwnego oleju (7.94 g, 94%). Rf 0.90 (3:7 octan etylu-heksany); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ? 7.20-7.52 (m, 6H, ArH), 7.10 (dd, 1H, J = 7.5, 1.2 Hz, o-ArH), 6.88 (dd, 1H, J = 8.1, 1.2 Hz, o-ArH), 5.16 (s, 2H, OCH2Ph), 3.03 (d, 1H, J = 4.8 Hz, CHH'OCCH3), 2.87 (d, 1H, J = 4.8 Hz, CHH'OCCH3), 1.67 (s, 3H, COCH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) ? 155.0, 143.4, 136.7, 128.8, 128.4, 128.2, 127.2, 121.2, 112.8, 112.3, 71.2, 59.7, 55.9, 22.9; FTIR (bez rozpuszczalnika), cm -1 3034 (w), 2981 (w), 2925 (w), 1595 (w), 1567 (s), 1469 (s), 1423 (s), 1354 (s), 1300 (s), 1266 (s), 1028 (s); HRMS (ES) m/z obl. dla (C16H15O2Br+H)+ 318.0255, znaleziona 318.0254. Benzocyklobutenol MGC11: [0138] [0139] Roztwór n-butylolitu w heksanach (1.60 M, 8.25 mL, 13.6 mmol, 1.4 równ.) dodano kroplami strzykawką wzdłuż boku naczynia reakcyjnego zawierającego roztwór epoksydu MGC10 (3.11 g, 9.74 mmol, 1.0 równ.) w tetrahydrofuranie (90 mL) w -78 °C. Powstały żółty roztwór mieszano w -78 °C przez 20 min, po czym dodano kroplami przez kaniulę zawiesinę bromku magnezu (3.95 g, 21.4 mmol, 2.2 równ.) w tetrahydrofuranie (25 mL). Przeniesienie uczyniono ilościowym za pomocą dwóch 2.5 mL porcji tetrahydrofuranu. Otrzymaną mętną mieszaninę mieszano w -78 °C przez 60 min, potem łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do 23 °C. Mieszanina stała się klarowna po ogrzaniu i mieszano w 23 °C przez 1 h. Mieszaninę reakcyjną wlano do wodnego roztworu soli Rochelle?a (10% wt/wt, 1 L) i uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (2 x 400 mL). Fazy organiczne połączono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, zapewniając białawe ciało stałe. Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (1:9 do 2:9 octan etylu-heksany), otrzymując trans-benzocyklobutenol MGC11 w postaci białego ciała stałego (1.57 g, 67%). Rf 0.50 (3:7 octan etylu-heksany); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ? 7.44 (br d, 2H, J = 7.5 Hz, ArH), 7.38 (br t, 2H, J = 7.5 Hz, ArH), 7.22-7.34 (m, 2H, ArH), 6.82 (d, 1H, J = 8.5 Hz, o- - 79 - ArH), 6.75 (d, 1H, J = 7.5 Hz, o-ArH), 5.35 (d, 1H, J = 12.0 Hz, OCHH'Ph), 5.25 (d, 1H, J = 12.0 Hz, OCHH'Ph),), 4.71 (br d, 1H, J= 5.5 Hz, CHOH), 3.31 (br q, 1H, J = 7.0 Hz, CHCH3), 2.21 (br d, 1H, J = 7.0 Hz, OH), 1.38 (d, 3H, J = 7.0 Hz, CHCH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) ? 154.0, 148.9, 137.4, 131.5, 128.5, 128.4, 127.8, 127.3, 115.2, 114.6, 77.6, 71.2, 50.6, 16.5; FTIR (bez rozpuszczalnika), cm-1 3249 (m, OH), 2958 (w), 1602 (m), 1580 (s), 1453 (s), 1261 (s), 1039 (s); HRMS (ES) m/z obl. dla (C16H16O2+H)+ 240.1150, znaleziona 240.1154. Benzocyklobutenol MGC12: [0140] [0141] Trietyloaminę (336 ?L, 2.41 mmol, 1.4 równ.) i trifluorometanosulfonian trietylosililu (468 ?L, 2.07 mmol, 1.2 równ.) dodano kolejno do roztworu benzocyklobutenolu MGC11 (500 mg, 1.72 mmol, 1.0 równ.) w dichlorometanie (10 mL) w 23 °C. Lekko żółty roztwór mieszano w 23 °C przez 15 min, potem podzielono pomiędzy wodę (30 mL) i dichlorometan (30 mL). Fazę organiczną oddzielono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, zapewniając żółty olej. Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (5:95 octan etylu-heksany), otrzymując benzocyklobutenol MGC12 (609 mg, 99%) w postaci bezbarwnego oleju. Rf0.85 (1:4 octan etylu-heksany); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ? 7.48-7.32 (m, 5H, ArH), 7.24 (m, 2H, ArH), 6.82 (d, 1H, J = 8.4 Hz, o-ArH), 6.74 (d, 1H, J = 7.2 Hz, o-ArH), 5.37 (d, 1H, J = 11.2 Hz, CHH'Ph),), 5.20 (d, 1H, J = 11.2 Hz, CHH'Ph),), 4.87 (d, 1H, J = 1.6 Hz, CHOTES), 3.45 (dq, 1H, J = 7.2, 1.6 Hz, CHCH3), 1.42 (d, 3H, J = 7.2 Hz, CHCH3), 0.98 (t, 9H, J = 7.6 Hz, TES), 0.56 (q, 6H, J = 7.6 Hz, TES); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) ? 154.2, 148.8, 137.6, 131.3, 129.0, 128.7, 128.1, 127.8, 115.1, 114.7, 71.7, 49.9, 16.9, 7.1, 5.2, 5.1; FTIR (bez rozpuszczalnika), cm-1 2952 (w), 2923 (w), 2854 (w), 1606 (w), 1469 (w), 1371 (m), 1265 (s), 1086 (s), 1057 (s), 1048 (s); HRMS (ES) m/z obl. dla (C22H30O2Si+H)+ 354.2015, znaleziona 354.2006. Siarczek Winylu MGC13: [0142] [0143] Stały bromowodorek perbromku pirydyniowego (293 mg, 0.917 mmol, 2.5 równ.) dodano do roztworu cykloheksenonu DRS5 (135 mg, 0.367 mmol, 1.0 równ.) w dichlorometanie (4 mL) w 23 °C. Brązowy roztwór mieszano energicznie w 23 °C przez 17 h, - 80 - po czym dodano siarczyn sodu (150 mg, 1.19 mmol, 3.25 równ.). Uzyskaną mieszaninę podzielono pomiędzy wodny roztwór buforu fosforanu potasu (pH 7.0, 0.2 M, 30 mL) i dichlorometan (30 mL). Fazę organiczną oddzielono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, zapewniając jasnobrązowe pieniste ciało stałe. Produkt użyto natychmiast bez dalszego oczyszczania. Rf 0.45 (2:3 octan etylu-heksany); 1H NMR (500 MHz, C6D6) ? 7.24 (d, 2H, J = 7.0 Hz, oArH), 7.02 (t, 2H, J = 7.0 Hz, m-ArH), 6.99 (d, 1H, J = 7.0 Hz, p-ArH), 6.42 (ddd, 1H, J = 6.0, 3.5, 2.0 Hz, CH=CBr), 5.12 (d, 1H, J = 12.5 Hz, CHH'Ph),), 5.03 (d, 1H, J = 12.5 Hz, CHH'Ph),), 4.00 (br s, 1H, OH), 3.25 (d, 1H, J = 11.0 Hz, CHN(CH3)2), 2.28-2.22 (m, 2H, CH2CH, CH2CH), 2.16 (dd, 1H, J = 18.0, 6.0 Hz, CH2CH), 1.83 (s, 6H, N(CH3)2); FTIR (bez rozpuszczalnika), cm-1 3397 (m, OH), 3063 (m), 2943 (m), 1714 (s, C=O), 1606 (s), 1514 (s), 1477 (s), 1371 (m), 1022 (m); HRMS (ES) m/z obl. dla (C20H19O5BrN2)+ 447.0555, znaleziona 447.0545. [0144] Benzenotiol (39.0 ?L, 0.378 mmol, 1.03 równ.) i 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undek-7-en (56.0 ?L, 0.378 mmol, 1.03 równ.) dodano kolejno do roztworu produktu otrzymanego powyżej (164 mg, 0.367 mmol, 1.0 równ.) w N,N-dimetyloformamidzie (4 mL) w 0 °C. Otrzymaną ciemnobrązową mieszaninę mieszano energicznie w 0 °C przez 25 min, potem podzielono pomiędzy octan etylu-heksany (1:1, 30 mL) i wodny roztwór buforu fosforanu potasu (pH 7.0, 0.2 M, 30 mL). Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną dalej ekstrahowano dwiema porcjami 15 mL octanu etylu-heksanów (1:1). Fazy organiczne połączono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, dostarczając brązowy olej. Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (15:85 do 1:4 octan etylu-heksany), uzyskując siarczek winylu MGC13 w postaci białej piany (116 mg, 66% w dwóch etapach). Rf 0.47 (2:3 octan etylu-heksany); 1H NMR (500 MHz, C6D6) ? 7.34 (dd, 2H, J = 7.0, 1.0 Hz, o-ArH), 7.23 (d, 2H, J = 6.5 Hz, o-ArH), 6.85-7.04 (m, 6H, ArH), 6.27 (ddd, 1H, J = 6.0, 3.0, 1.0 Hz, CH=CSPh), 5.11 (d, 1 H, J = 12.0 Hz, OCHH'Ph), 5.02 (d, 1H, J= 12.0 Hz, OCHH'Ph), 4.62 (br s, 1H, OH), 3.42 (d, 1H, J = 10.5 Hz, CHN(CH3)2), 2.44 (ddd, 1H, J = 20.0, 5.5, 3.0 Hz, CH2CH), 2.27-2.34 (m, 2H, CH2CH, CH2CH), 1.87 (s, 6H, N(CH3)2); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) ? 188.9, 187.4, 182.5, 167.6, 145.4, 135.3, 135.2, 132.8, 132.6, 129.5, 128.6, 128.4, 128.3, 128.0, 127.8, 108.1, 80.3, 72.5, 59.8, 45.7, 41.4, 25.9; FTIR (bez rozpuszczalnika), cm-1 3445 (w, OH), 3056 (w), 2943 (m), 2800 (w), 1711 (s, C=O), 1682 (s), 1600 (m), 1507 (s), 1471 (s), 1451 (m), 1333 (m), 1020 (m); HRMS (ES) m/z obl. dla (C26H24O5N2S+H)+ 477.1484, znaleziona 447.1465. Produkt Addycji Dielsa-Aldera MGC14 i Laktonu MGC15: [0145] - 81 - [0146] Naczynie reakcyjne zawierające mieszaninę siarczku winylu MGC13 (131 mg, 0.275 mmol, 1.0 równ.) i benzocyklobutenolu MGC12 (750 mg, 2.11 mmol, 7.7 równ.) umieszczono w łaźni olejowej ogrzanej do 85 °C. Lekko żółty roztwór mieszano w 85 °C przez 48 h, potem pozostawiono do ochłodzenia do 23 °C. Schłodzoną mieszaninę oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (1:19 do 1:4 octan etyluheksany), otrzymując produkt addycji Dielsa-Aldera MGC14 w postaci pienistego białawego ciała stałego (145 mg, 64%), lakton MGC15 w postaci bezbarwnego oleju (20.0 mg, 9%) i odzyskany benzocyklobutenol MGC12 w postaci bezbarwnego oleju (650 mg). Produkt Addycji Dielsa-Aldera MGC14: [0147] mp 178-179 °C; Rf 0.55 (2:3 octan etylu-heksany); 1H NMR (600 MHz, C6D6) ? 7.27 (d, 2H, J = 7.2 Hz, o-ArH), 7.06-7.22 (m, 8H, ArH), 6.92-6.96 (m, 3H, ArH), 6.85 (d, 1H, J = 7.2 Hz, ArH), 6.70-6.75 (m, 3H, ArH), 6.55 (d, 1H, J = 8.4 Hz, o-ArH), 5.75 (s, 1H, CHOTES), 5.29 (br s, 1H, OH), 5.16 (d, 1H, J = 12.0 Hz, OCHH'Ph), 5.10 (d, 1H, J = 12.0 Hz, OCHH'Ph), 4.66 (d, 1H, J = 10.8 Hz, OCHH'Ph'), 4.63 (d, 1H, J = 10.8 Hz, OCHH'Ph'), 4.36 (d, 1H, J = 6.6 Hz, CHN(CH3)2), 3.02 (dq, 1H, J = 7.8, 6.0 Hz, CH3CH), 2.77 (ddd, 1H, J = 6.6, 6.0, 4.2 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.41-2.52 (m, 2H, CHCHH'CH, CH3CHCHCH2), 2.08 (s, 6H, N(CH3)2), 1.83 (ddd, 1H, J = 13.2, 4.2, 4.2 Hz, CHCHH'CH), 1.34 (d, 3H, J= 7.8 Hz, CH3CH), 0.70 (t, 9H, J = 7.8 Hz, Si(CH2CH3)3), 0.48 (d, 6H, J = 7.8 Hz, Si(CH2CH3)3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) ? 196.3, 186.1, 181.4, 168.3, 156.3, 143.9, 137.6, 136.6, 135.4, 130.6, 129.8, 129.3, 128.6, 128.5, 128.4, 128.2, 128.0, 127.8, 125.4, 121.1, 109.3, 108.4, 80.6, 72.4, 70.2, 66.0, 62.5, 61.7, 43.2, 42.0, 38.1, 37.2, 27.4, 20.5, 6.9, 4.9; FTIR (bez rozpuszczalnika), cm-1 3490 (w, OH), 3063 (w), 3023 (w), 2951 (m), 2871 (m), 1715 (s, C=O), 1602 (m), 1589 (m), 1513 (s), 1457 (s), 1366 (m), 1260 (s), 1065 (s), 1012 (s); HRMS (FAB) m/z obl. dla (C48H54ON2SSi+Na)+ 853.3318, znaleziona 853.3314. Lakton MGC15: [0148] Rf 0.55 (3:7 octan etylu-heksany); 1H NMR (600 MHz, C6D6) ? 7.34 (d, 2H, J = 7.2 Hz, o-ArH), 7.02-7.18 (m, 11H, ArH), 6.72-6.84 (m, 4H, ArH), 6.54 (d, 1H, J = 7.8 Hz, oArH), 5.73 (s, 1H, CHOTES), 5.49 (d, 1H, J = 6.6 Hz, (C=O)OCHC=O), 5.20 (s, 2H, OCH2Ph), 4.60 (d, 1H, J = 11.4 Hz, OCHH'Ph'), 4.57 (d, 1H, J = 11.4 Hz, OCHH'Ph'), 3.49 (d, 1H, J = 11.4 Hz, CHN(CH3)2), 3.23 (dq, 1H, J = 9.0, 7.2 Hz, CH3CH), 2.49 (m, 1H, CH3CHCHCHH'), 2.30-2.40 (m, 2H, CHCHN(CH3)2, CH3CHCHCH2), 2.16 (dd, 1H, J = 12.0, 0.6 Hz, CH3CHCHCHH'), 1.96 (s, 6H, N(CH3)2), 1.33 (d, 3H, J = 7.2 Hz, CH3CH), 0.73 (t, 9H, J = 7.8 Hz, Si(CH2CH3)3), 0.46-0.62 (m, 6H, Si(CH2CH3)3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) ? 196.4, 176.0, 170.0, 157.9, 156.0, 144.0, 136.6, 136.5, 135.6, 129.8, 129.7, 129.4, 128.9, 128.6, 128.4, 128.3, 128.2, 128.1, 127.8, 125.1, 121.2, 108.8, 101.9, 75.9, 72.1, 70.1, - 82 - 64.7, 64.6, 62.9,41.4, 36.7, 35.6, 27.7, 21.7, 6.9, 4.9; FTIR (bez rozpuszczalnika), cm-1 3062 (w), 3033 (w), 2950 (m), 2874 (m), 1731 (s, C=O), 1599 (m), 1590 (m), 1514 (s), 1453 (s), 1365 (m), 1259 (s), 1120 (s), 1059 (s), 1010 (s); HRMS (ES) m/z obl. dla (C48H54O7N2SSi+H)+ 831.3499, znaleziona 831.3509. Alkohol MGC16: [0149] [0150] Trihydrofluorek trietyloaminy (200 ?L, 1.23 mmol, 8.5 równ.) dodano do roztworu produktu addycji Dielsa-Aldera MGC14 (120 mg, 0.144 mmol, 1.0 równ.) w tetrahydrofuranie (6 mL) w 23 °C. Mieszaninę mieszano energicznie w 23 °C przez 12 h, potem podzielono pomiędzy wodny roztwór buforu fosforanu potasu (pH 7.0, 0.2 M, 30 mL) i octan etylu (30 mL). Fazę organiczną oddzielono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, zapewniając jasnobrązowe ciało stałe. Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (1:4 do 1:1 octan etylu-heksany), otrzymując alkohol MGC16 w postaci bezbarwnego oleju (78.3 mg, 76%). Rf 0.20 (2:3 octan etylu-heksany); 1H NMR (600 MHz, C6D6) ? 7.69 (dd, 2H, J = 7.2, 0.6 Hz, o-ArH), 7.24 (d, 2H, J = 7.2 Hz, ArH), 6.92-7.06 (m, 12H, ArH), 6.76 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 6.47 (d, 1H, J = 8.4 Hz, o-ArH), 5.44 (br s, 1H, CHOH), 5.18 (d, 1H, J = 12.0 Hz, OCHH'Ph), 5.16 (d, 1H, J = 12.0 Hz, OCHH'Ph), 4.57 (d, 1H, J = 12.6 Hz, OCHH'Ph'), 4.52 (d, 1H, J = 12.6 Hz, OCHH'Ph'), 3.44 (dq, 1H, J = 6.6, 5.4 Hz, CH3CH), 2.98 (d, 1H, J = 3.0 Hz, CHN(CH3)2), 2.90 (m, 1H, CHCHN(CH3)2), 2.76 (br s, 1H, OH), 2.32 (m, 1H, CH3CHCHCH2), 1.94 (m, 1H, CH3CHCHCH2), 1.79 (s, 6H, N(CH3)2), 1.07 (m, 1H, CH3CHCHCH2), 0.84 (d, 3H, J = 6.6 Hz, CH3CH); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) ? 202.5, 185.6, 179.2, 168.9, 156.9, 139.4, 139.1, 137.1, 136.5, 135.3, 130.5, 129.6, 128.8, 128.7, 128.6, 128.5, 128.4, 128.3, 127.8, 126.9, 124.7, 119.3, 110.0, 106.8, 82.3, 72.5, 69.9, 66.4, 64.2, 59.3, 43.0, 39.1, 37.8, 32.6, 25.3, 16.8; FTIR (bez rozpuszczalnika), cm-1 3435 (w, OH), 3066 (w), 2964 (w), 2933 (w), 2871 (w), 1738 (s, C=O), 1698 (s, C=O), 1614 (m), 1583 (m), 1513 (s), 1471 (s), 1453 (s), 1369 (m), 1263 (m), 1035 (m), 1014 (m); HRMS (ES) m/z obl. dla (C42H40O7N2S+H)+ 717.2634, znaleziona 717.2631. Triketon MGC 17: [0151] - 83 - [0152] Stały kwas o-jodoksybenzoesowy (459 mg, 1.64 mmol, 15.0 równ.) dodano w jednej porcji do roztworu alkoholu MGC16 (78.3 mg, 0.109 mmol, 1.0 równ.) w dimetylosulfotlenku (3.0 mL) w 23 °C. Otrzymaną mieszaninę niejednorodną mieszano przez 5 min, po czym stała się jednorodna. Naczynie reakcyjne zabezpieczono przed światłem i umieszczono w łaźni olejowej ogrzanej do 35 °C. Brązowy roztwór mieszano energicznie w 35 °C przez 18 h, potem podzielono pomiędzy nasycony roztwór wodny wodorowęglanu sodu-solankę-wodę (2:1:1, 75 mL) i octan etylu-eter (1:2, 35 mL). Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną dalej ekstrahowano dwiema porcjami 25 mL octan etylu-eter (1:2). Fazy organiczne połączono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, zapewniając żółty olej. Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (1:2 octan etylu-heksany), otrzymując keton MGC17 w postaci żółtego oleju (61.7 mg, 79%). Rf 0.45 (2:3 octan etylu-heksany); 1H NMR (600 MHz, C6D6) ? 7.57 (d, 2H, J = 7.2 Hz, oArH), 7.40 (d, 2H, J = 7.2 Hz, ArH), 7.18-7.23 (m, 3H, ArH), 6.94-7.06 (m, 6H, ArH), 6.766.84 (m, 3H, ArH), 6.59 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 6.53 (d, 1H, J = 8.4 Hz, o-ArH), 5.09 (d, 1H, J = 12.6 Hz, OCHH'Ph), 4.96 (d, 1H, J = 12.6 Hz, OCHH'Ph), 4.77 (d, 1H, J = 12.0 Hz, OCHH'Ph'), 4.72 (d, 1H, J = 12.0 Hz, OCHH'Ph'), 4.48 (br s, 1H, OH), 4.06 (dq, 1H, J = 7.2, 3.0 Hz, CH3CH), 3.15 (d, 1H, J = 12.0 Hz, CHN(CH3)2), 2.20 (ddd, 1H, J = 12.6, 5.4, 3.0 Hz, CH3CHCHCH2), 2.13 (ddd, 1H, J= 12.0, 3.0, 0.6 Hz, CHCHN(CH3)2), 1.81-1.88 (m, 7H, N(CH3)2, CH3CHCHCHH'), 1.78 (ddd, 1H, J= 13.8, 5.4, 0.6 Hz, CH3CHCHCHH'), 1.01 (d, 3H, J= 7.2 Hz, CH3CH); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) ? 200.3, 187.5, 183.1, 167.8, 160.6, 146.4, 138.2, 137.1, 135.3, 134.3, 131.7, 129.6, 128.9, 128.6, 128.5, 128.4, 128.3, 127.7, 126.7, 121.3, 118.0, 112.8, 108.3, 82.9, 77.5, 72.4, 70.3, 58.1, 47.0, 44.1, 32.4, 18.7, 18.0, 16.3; FTIR (bez rozpuszczalnika), cm-1 3457 (w, OH), 3063 (w), 2939 (w), 2878 (w), 2795 (w), 1727 (s, C=O), 1704 (s, C=O), 1667 (m, C=O), 1593 (s), 1513 (s), 1471 (s), 1453 (s), 1371 (m), 1276 (m), 1044 (m); HRMS (ES) m/z obl. dla (C42H38O7N2S+H)+ 715.2478, znaleziona 715.2483. Nadtlenek MGC18: [0153] [0154] Roztwór kwasu trifluorooctowego w dichlorometanie (1.0 M, 0.189 mL, 0.189 mmol, 2.5 równ.) i roztwór kwasu m-chloroperoksybenzoesowego w dichlorometanie (0.5 M, 0.228 mL, 0.114 mmol, 1.5 równ.) dodano kolejno do roztworu siarczku MGC17 (54.2 mg, 0.0758 mmol, 1.0 równ.) w dichlorometanie (4.0 mL) w -78 °C. Otrzymaną mętną mieszaninę mieszano w -78 °C przez 10 min, potem łaźnię -78 °C zastąpiono łaźnią 0 °C. Mieszanina stała się jednorodna po ogrzaniu. Roztwór mieszano w 0 °C przez 30 min, potem podzielono pomiędzy wodny roztwór buforu fosforanu potasu (pH 7.0, 0.2 M, 10 mL) i dichlorometan (10 mL). Fazę organiczną oddzielono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony - 84 - roztwór przesączono i przesącz zatężono, zapewniając jasnożółty olej. Olej rozpuszczono w toluenie (1 mL) i osuszono przez azeotropową destylację w 40 °C w wysokiej próżni. Otrzymany żółty olej rozpuszczono w chloroformie (2 mL) i naczynie reakcyjne wystawiono na działanie tlenu atmosferycznego. Mieszaninę odstawiono aż do zakończenia utleniania, o czym świadczy spektroskopia 1H NMR. Mieszaninę przesączono i przesącz zatężono, zapewniając nadtlenek MGC18 w postaci brązowego oleju. Produkt zredukowano natychmiast do tetracykliny. [0155] Nadtlenek MGC18 można również wytworzyć postępując zgodnie z procedurą opisaną przez Wassermana (J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4237-4238.): Roztwór kwasu trifluorooctowego w dichlorometanie (1.0 M, 24.5 ?L, 0.0245 mmol, 2.5 równ.) i roztwór kwasu m-chloroperoksybenzoesowego w dichlorometanie (0.5 M, 29.4 ?L, 0.0147 mmol, 1.5 równ.) dodano kolejno do roztworu siarczku MGC17 (7.00 mg, 0.00979 mmol, 1.0 równ.) w dichlorometanie (0.5 mL) w -78 °C. Otrzymaną mętną mieszaninę mieszano w -78 °C przez 10 min, potem łaźnię -78 °C zastąpiono łaźnią 0 °C. Mieszanina stała się jednorodna po ogrzaniu. Roztwór mieszano w 0 °C przez 30 min, potem podzielono pomiędzy wodny roztwór buforu fosforanu potasu (pH 7.0, 0.2 M, 8 mL) i dichlorometan (8 mL). Fazę organiczną oddzielono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, zapewniając jasnożółty olej. Olej rozpuszczono w toluenie (1 mL) i osuszono przez azeotropową destylację w 40 °C w wysokiej próżni. Otrzymany żółty olej rozpuszczono w chloroformie (2 mL) i dodano w jednej porcji mezo-tetrafenyloporfinę (0.6 mg, 0.979 ?mol, 0.10 równ.). Przez uzyskaną mieszaninę przepuszczano gazowy tlen przy naświetlaniu UV (200 W lampa Hg) przez 10 min. Mieszaninę zatężono do 0.5 mL i rozcieńczono metanolem (5 mL) powodując wytrącanie mezotetrafenyloporfiny. Uzyskaną mieszaninę przesączono i przesącz zatężono, zapewniając nadtlenek MGC18 jasnożółte ciało stałe. Rf0.10 (2:3 octan etylu-heksany); 1H NMR (500 MHz, C6D6, podany tautomer keto) ? 8.95 (br s, 1H, OOH), 7.48 (d, 2H, J = 7.0 Hz, o-ArH), 7.28 (d, 2H, J = 7.0 Hz, ArH), 6.96-7.16 (m, 8H, ArH), 6.53 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH), 5.14 (d, 1 H, J= 12.0 Hz, OCHH'Ph), 5.03 (d, 1H, J = 12.0 Hz, OCHH'Ph), 4.83 (d, 1H, J = 12.5 Hz, OCHH'Ph'), 4.74 (d, 1H, J = 12.5 Hz, OCHH'Ph'), 4.60 (br s, 1H, OH), 3.54 (d, 1H, J = 11.0 Hz, CHCHN(CH3)2), 3.12 (dd, 1H, J = 18.0, 0.5 Hz, CHCHH'CH), 2.82 (dd, 1H, J = 18.0, 4.5 Hz, CHCHH'CH), 2.44 (ddd, 1H, J = 11.0, 4.5, 0.5 Hz, CHCHN(CH3)2), 1.86 (s, 6H, N(CH3)2), 1.01 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, C6D6, podane tautomery enolowe i ketonowe) ? 194.4, 188.6, 187.8, 187.2, 182.3, 178.4, 171.9, 167.7, 165.6, 159.5, 158.4, 147.9, 145.9, 137.0, 136.8, 136.6, 135.4, 135.3, 134.5, 134.3, 133.5, 133.4, 133.1, 132.9, 131.0, 130.8, 130.2, 129.9, 129.7, 129.2, 128.9, 126.8, 126.7, 124.5, 124.3, 122.2, 118.6, 116.9, 116.5, 113.4, 113.3, 113.2, 108.2, 107.9, 103.3, 83.7, 81.7, 80.1, 79.1, 72.4, 70.7, 70.4, 63.9, 59.1, 46.1, 44.9, 41.4, 40.8, 31.5, 30.0, 26.8,22.9,21.4; FTIR (film bez rozpuszczalnika), cm-1 - 85 - 3035 (w), 2946 (w), 1907 (w), 1731 (s, C=O), 1410 (s), 1379 (m), 1235 (m), 1170 (m), 1136 (m); HRMS (ES) m/z obl. dla (C36H32O9N2+H)+ 637.2186, znaleziona 637.2190. (-)-Tetracyklina (MGC29): [0156] [0157] Czerń Pd (14.1 mg, 0.133 mmol, 1.75 równ.) dodano w jednej porcji do roztworu nadtlenku MGC18 (48.2 mg, 0.0758 mmol, 1.0 równ.) w dioksanie (3 mL) w 23 °C. Atmosferę wodoru wprowadzono przez krótkie działanie próżni na kolbę, a potem przepłukanie czystym wodorem (1 atm). Katalizator Pd początkowo był obecny w postaci drobnej dyspersji, ale zagregował w grudki w ciągu 5 min. Żółtą niejednorodną mieszaninę mieszano w 23 °C przez 2 h, potem przesączono przez ubitą warstwę bawełny. Przesącz zatężono, w wyniku czego otrzymano żółte ciało stałe. Produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC na kolumnie Phenomenex Polymerx DVB (10 ?M, 250 x 10 mm, szybkość przepływu 4.0 mL/min, Rozpuszczalnik A: metanol-0.005 N aq. HCl (1:4), Rozpuszczalnik B: acetonitryl) stosując objętość nastrzyku rozpuszczalnika A (500 ?L) zawierającego kwas szczawiowy (10 mg) i izokratyczne wymywanie 5% B przez 2 min, potem wymywanie gradientowe 5-50% B przez 20 min. Pik wymyty przy 11-16 min zebrano i zatężono, otrzymując chlorowodorek (-)-tetracykliny w postaci żółtego proszku (16.0 mg, 44% z triketonu MGC17), który był identyczny z naturalnym chlorowodorkiem (-)tetracykliny we wszystkich aspektach. H NMR (600 MHz, CD3OD, chlorowodorek) ? 7.50 (dd, 1H, J = 8.4, 7.8 Hz, ArH), 7.13 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 4.03 (s, 1H, CHN(CH3)2), 2.96-3.04 (m, 7H, HOC(CH3)CH, N(CH3)2), 2.91 (br dd, 1H, J = 12.6, 2.4 Hz, (CH3)2NCHCH), 2.18 (ddd, 1H, J = 12.6, 6.0, 2.4 Hz, CHCHH'CH), 1.90 (ddd, 1H, J = 12.6, 12.6, 12.0 Hz, CHCHH'CH), 1.60 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) ? 195.4, 174.5, 163.8, 148.3, 137.8, 118.7, 116.4, 116.0, 107.5, 96.5, 74.7, 71.2, 70.1, 43.5, 43.0, 35.9, 27.8, 22.9; UV maks. (0.1 N HCl), nm 217, 269, 356; [?]D = -251° (c = 0.12 in 0.1 M HCl); lit. (The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, 12th ed. Budavari, S.; O'Neal, M. J.; Smith, A.; Heckelman, P. E.; Kinneary, J. F., Eds.; Merck & Co.: Whitehouse Station, NJ, 1996; pozycja 9337.) UV maks. (0.1 N HCl), nm 220, 268, 355; [?]D = -257.9° (c = 0.5 in 0.1 M HCl); HRMS (ES) m/z obl. dla (C22H24O8N2+H)+ 445.1611, znaleziona 445.1608. 1 Przykład 2-Synteza (-)-Doksycykliny Bromek Allilowy MGC19: [0158] - 86 - [0159] Trifenylofosfinę (297 mg, 1.13 mmol, 3.5 równ.) i tetrabromek węgla (376 mg, 1.13 mmol, 3.5 równ.) dodano kolejno do roztworu alkoholu allilowego MGC6 (162 mg, 0.324 mmol, 1.0 równ.) w acetonitrylu (2.5 mL) w 0 °C. Otrzymaną brązową zawiesinę mieszano w 0 °C przez 10 min, potem łaźnię chłodzącą usunięto. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do 23 °C i mieszanie kontynuowano w tej temperaturze przez 10 min. Mieszaninę podzielono pomiędzy octan etylu (50 mL) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (40 mL). Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną dalej ekstrahowano dodatkową 50 mL porcją octanu etylu. Fazy organiczne połączono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, dostarczając brązowe oleiste ciało stałe. Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (1:9 do 2:8 octan etylu-heksany), dając bromek allilowy MGC19 (164 mg, 90%) w postaci białego ciała stałego. Rf 0.30 (3:7 octan etylu-heksany);1H NMR (500 MHz, C6D6) ? 7.30 (d, 2H, J = 7.0, o-ArH), 7.06 (dd, 2H, J = 7.0, 6.0 Hz, m-ArH), 7.01 (d, 1H, J = 6.0, p-ArH), 5.75 (dd, 1H, J = 10.5,2.5 Hz, =CHCHBr), 5.71 (m, 1H, CH=CHCHBr), 5.17 (d, 1H, J = 11.5 Hz, OCHH'Ph), 5.07 (d, 1H, J = 11.5 Hz, OCHH'Ph), 4.69 (m, 1H, =CHCHBr), 4.43 (br s, 1H, OH), 4.24 (d, 1 H, J = 7.0 Hz, CHOTBS), 3.57 (d, 1H, J = 10.0 Hz, CHN(CH3)2), 2.69 (ddd, 1H, J = 10.0, 4.5, 0.5 Hz, CHCHN(CH3)2), 1.92 (s, 6H, N(CH3)2), 0.99 (s, 9H, SiC(CH3)3), 0.22 (s, 3H, SiCH3), -0.02 (s, 3H, SiCH3); 13C NMR (125 MHz, C6D6) ? 189.3, 181.3, 167.8, 135.2, 129.5, 128.6, 128.6, 128.5, 128.2, 127.6, 107.3, 80.8, 76.9, 72.4, 64.8, 54.6, 46.3, 41.5, 26.2, 18.4, -2.9, -4.2; FTIR (bez rozpuszczalnika), cm -1 3499 (m, OH), 2930 (m), 2856 (m), 2799 (w), 1704 (s, C=O), 1605 (s), 1514 (s), 1471 (s), 1362 (s), 1255 (s), 1144 (s), 1053 (s); HRMS (ES) m/z obl. dla (C26H35BrN2O5Si+H)+ 563.1577, znaleziona 563.1575. Siarczek allilowy MGC20: [0160] [0161] Trietyloaminę (0.229 mL, 1.64 mmol, 1.3 równ.) i benzenotiol (0.150 mL, 1.45 mmol, 1.15 równ.) dodano kolejno do roztworu bromku allilowego MGC19 (712 mg, 1.26 mmol, 1.0 równ.) w acetonitrylu (17 mL) w 0 °C. Mieszaninę mieszano w 0 °C przez 20 min, potem łaźnię chłodzącą usunięto. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do 23 °C i mieszanie kontynuowano w tej temperaturze przez 10 min. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu (100 mL) i wodny roztwór buforu fosforanu potasu (pH 7.0, 0.2 M, 100 mL). Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną dalej ekstrahowano dodatkową porcją 30 mL octanu etylu. Fazy organiczne połączono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. - 87 - Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, dając klarowny olej. Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (0.01:2:8 do 0.013:7 trietyloamina-octan etylu-heksany), otrzymując siarczek allilowy MGC20 w postaci białego pienistego ciała stałego (728 mg, 97%). Rf 0.65 (3:7 octan etylu-heksany); 1H NMR (400 MHz, C6D6) ? 7.35 (d, 2H, J = 7.2 Hz, oArH), 7.19 (m, 2H, o-ArH), 6.95 (m, 3H,p,m-ArH), 6.89 (m, 2H, p,m-ArH), 6.83 (d, 1H, J = 7.2 Hz, p-ArH), 5.51 (m, 1H, CH=CHCHSPh), 5.12 (m, 2H, CHOTBS, OCHH'Ph), 5.05 (d, 1H, J = 12.4 Hz, OCHH'Ph), 4.73 (dt, 1H, J = 10.0, 2.0 Hz, CH=CHCHSPh), 4.38 (m, 1H, CH=CHCHSPh), 3.47 (m, 1H, CHCHN(CH3)2), 2.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz, CHCHN(CH3)2), 1.75 (s, 6H, N(CH3)2), 1.14 (s, 9H, SiC(CH3)3), 0.35 (s, 3H, SiCH3), 0.31 (s, 3H, SiCH3); 13C NMR (125 MHz, C6D6) ? 189.9, 177.0, 168.9, 136.7, 135.2, 131.3, 130.3, 129.2, 128.5, 128.4, 128.3, 126.2, 124.0, 106.2, 79.2, 72.4, 71.7, 63.2, 49.8, 43.4, 39.0, 26.6, 19.1, -2.9; -4.5; FTIR (bez rozpuszczalnika), cm-1 3310 (m, OH), 2927 (m), 2854 (m), 2792 (w), 1697 (s, C=O), 1621 (s), 1505 (s), 1470 (s), 1365 (s), 1254 (s), 1145 (s), 1089 (s); HRMS (ES) m/z obl. dla (C32H40N2O5SSi+H)+ 593.2505, znaleziona 593.2509. Sulfotlenek o Niższym Rf MGC21: [0162] [0163] (-)-[(8,8)-(Dichlorokamforylo)sunfonylo]oksazyrydynę (118 mg, 0.395 mmol, 1.5 równ.) dodano do roztworu siarczku allilowego MGC20 (156 mg, 0.263 mmol, 1.0 równ.) w dichlorometanie (2 mL) w 23 °C. Mieszaninę mieszano w 23 °C przez 20 h, następnie zatężono, zapewniając jasnobrązowe ciało stałe. Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (0.001:2:8 do 0.001:3:7 trietyloamina-octan etyluheksany), otrzymując sulfotlenek o niższym Rf MGC21 w postaci białego ciała stałego (165 mg, 99%). Rf 0.18 (3:7 octan etylu-heksany); 1H NMR (400 MHz, C6D6) ? 7.43 (dd, 2H, J = 8.0, 1.5 Hz, o-ArH), 7.16 (m, 2H, o-ArH), 6.92 (m, 6H, p,m-ArH), 5.43 (m, 1H, CH=CHCHS(O)Ph), 5.33 (d, 1H, J = 5.0 Hz, CHOTBS), 5.09 (d, 1H, J = 11.5 Hz, OCHH'Ph), 5.02 (m, 2H, CH=CHCHS(O)Ph, OCHH'Ph), 3.73 (m, 1H, CH=CHCHS(O)Ph), 3.41 (m, 1H, CHCHN(CH3)2), 2.85 (d, 1H, J = 2.5 Hz, CHCHN(CH3)2), 1.70 (s, 6H, N(CH3)2), 1.12 (s, 9H, SiC(CH3)3), 0.39 (s, 3H, SiCH3), 0.36 (s, 3H, SiCH3); 13C NMR (125 MHz, C6D6) ? 189.5, 176.9, 168.8, 145.5, 135.2, 130.2, 129.9, 129.0, 128.5, 128.4, 128.3, 127.8, 124.3, 122.9, 106.1, 79.3, 72.4, 70.6, 67.8, 63.1, 43.4, 38.5, 26.6, 19.2, -2.6, -4.7; FTIR (bez rozpuszczalnika), cm-1 3310 (m, OH), 2927 (m), 2854 (m), 2792 (w), 1697 (s, C=O), 1621 (s), 1505 (s), 1470 (s), 1365 (s), 1254 (s), 1145 (s), 1089 (s); HRMS (ES) m/z obl. dla (C32H40N2O6SSi+H)+ 609.2455, znaleziona 609.2452. - 88 - Przegrupowany Alkohol Allilowy MGC22: [0164] [0165] Fosforyn trimetylu (0.620 mL, 5.26 mmol, 20.0 równ.) dodano do roztworu sulfotlenku allilowego o niższym Rf MGC21 (160 mg, 0.263 mmol, 1.0 równ.) w metanolu (5 mL) w 23 °C. Roztwór umieszczono w łaźni olejowej ogrzanej do 65 °C i mieszano w tej temperaturze przez 36 h. Roztwór zatężono, dostarczając jasnożółty olej. Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (0.001:1:9 do 0.001:2:8 trietyloamina-octan etylu-heksany), otrzymując alkohol allilowy MGC22 w postaci białego ciała stałego (100 mg, 76%). Rf 0.40 (3:7 octan etylu-heksany); 1H NMR (500 MHz, C6D6) ? 7.30 (d, 2H, J= 7.0 Hz, oArH), 7.06 (dd, 2H, J = 7.5, 7.0 Hz, m-ArH), 7.00 (d, 1H, J = 7.5 Hz, p-ArH), 5.85 (m, 1H, =CHCHOH), 5.42 (br d, 1H, J = 10.5 Hz, =CHCHOTBS), 5.16 (d, 1H, J = 12.5 Hz, OCHH'Ph), 5.06 (d, 1H, J = 12.5 Hz, OCHH'Ph), 4.44 (m, 1H, =CHCHOH), 4.31 (br s, 1H, OH), 4.07 (br s, 1H, = CHCHOTBS), 3.34 (br s, 1H, OH), 3.33 .(d, 1H, J = 11.5 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.75 (br d, 1H, J = 11.5 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.03 (s, 6H, N(CH3)2), 0.89 (s, 9H, SiC(CH3)3), -0.11 (s, 3H, SiCH3), -0.13 (s, 3H, SiCH3); 13C NMR (100 MHz, C6D6) ? 189.7, 182.2, 167.7, 135.2, 129.2, 128.8, 128.3, 128.2, 106.6, 78.6, 71.9, 68.1, 64.1, 59.6, 48.8, 41.2, 25.5, 17.8, -5.2,-5.6; FTIR (bez rozpuszczalnika), cm-1 3515 (m, OH), 2917 (m), 2852 (m), 1708 (s, C=O), 1601 (s), 1511 (s), 1471 (m), 1369 (m), 1254 (m), 1100 (m), 1022 (m); HRMS (ES) m/z obl. dla (C26H36N2O6Si+H)+ 501.2421, znaleziona 501.2424. Benzylowęglan MGC23: [0166] [0167] Chloromrówczan benzylu (120 ?L, 0.841 mmol, 2.95 równ.) i 4(dimetyloamino)pirydynę (104 mg, 0.852 mmol, 3.0 równ.) dodano kolejno do roztworu alkoholu allilowego MGC22 (142 mg, 0.284 mmol, 1.0 równ.) w dichlorometanie (3 mL) w 23 °C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 23 °C przez 2 h, potem podzielono pomiędzy octan etylu (50 mL) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (50 mL). Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną dalej ekstrahowano dodatkową porcją 30 mL octanu etylu. Fazy organiczne połączono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, zapewniając przejrzysty olej (180 mg, 99%). Produkt zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Próbkę analityczną wytworzono - 89 - przez oczyszczanie surowej mieszaniny reakcyjnej za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (0.001:2:8 do 0.001:3:7 trietyloamina-octan etylu-heksany), otrzymując benzylowęglan MGC23 w postaci białego ciała stałego. Rf 0.60 (3:7 octan etylu-heksany); 1H NMR (500 MHz, C6D6) ? 7.26 (d, 2H, J = 7.0 Hz, oArH), 7.02 (m, 8H, ArH), 5.75 (br dd, 1H, J = 10.5, 3.0 Hz, =CHCHOCO2Bn), 5.70 (br dd, 1H, J = 10.5, 2.5 Hz, =CHCHOTBS), 5.37 (m, 1H, =CHCHOCO2Bn), 5.10 (d, 1H, J = 12.5 Hz, OCHH'Ph), 5.06 (d, 1H, J = 12.5 Hz, OCHH'Ph), 4.91 (d, 1H, J = 12.0 Hz, OCHH'Ph'), 4.88 (d, 1H, J = 12.0 Hz, OCHH'Ph'), 4.41 (m, 1H, =CHCHOTBS), 3.38 (d, 1H, J = 7.5 Hz, CHCHN(CH3)2), 3.11 (m, 1H, CHCHN(CH3)2), 1.92 (s, 6H, N(CH3)2), 0.92 (s, 9H, SiC(CH3)3), 0.02 (s, 3H, SiCH3), -0.02 (s, 3H, SiCH3); 13C NMR (100 MHz, C6D6) ? 188.9, 179.9, 168.3, 155.2, 135.6, 135.4, 133.2, 128.6,128.5, 128.4, 128.3, 127.7, 124.9, 107.0, 77.3, 72.2, 71.6, 69.6, 66.6, 60.3, 44.4, 42.2, 25.9, 18.2, -4.8, -4.8; FTIR (bez rozpuszczalnika), cm1 3532 (w, OH), 2948 (m), 2842 (m), 1738 (s, C=O), 1708 (s, C=O), 1608 (s), 1512 (s), 1471 (m), 1383 (m), 1258 (s), 1101 (m); HRMS (ES) m/z obl. dla (C34H42N2O8Si+H)+ 635.2789, znaleziona 635.2786. Diol MGC24: [0168] [0169] Kwas octowy (40.0 ?L, 0.709 mmol, 2.5 równ.) i roztwór fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie (1.0 M, 0.709 mL, 0.709 mmol, 2.5 równ.) dodano kolejno do roztworu benzylowęglanu MGC23 (180 mg, 0.284 mmol, 1.0 równ.) w tetrahydrofuranie (3 mL) w 23 °C. Powstały żółty roztwór mieszano w 23 °C przez 4 h, potem podzielono pomiędzy octan etylu (50 mL) i wodny roztwór buforu fosforanu potasu (pH 7.0, 0.2 M, 50 mL). Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną dalej ekstrahowano dwiema porcjami 20 mL octanu etylu. Fazy organiczne połączono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, dostarczając brązowy olej. Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (2:8 do 1:1 octan etylu-heksany), otrzymując diol MGC24 w postaci białego ciała stałego (135 mg, 92% w 2 etapach). Rf 0.15 (3:7 octan etylu-heksany); 1H NMR (500 MHz, C6D6) ? 7.24 (d, 2H, J= 7.0 Hz, oArH), 7.02 (m, 8H, ArH), 5.68 (br dd, 1H, J= 10.5, 2.5 Hz, =CHCHOCO2Bn), 5.63 (br dd, 1H, J = 10.5, 3.0 Hz, =CHCHOH), 5.26 (m, 1H, =CHCHOCO2Bn), 5.09 (d, 1H, J = 12.0 Hz, OCHH'Ph), 5.05 (d, 1H, J = 12.0 Hz, OCHH'Ph), 4.89 (d, 1H, J= 12.0 Hz, OCHH'Ph'), 4.86 (d, 1H, J= 12.0 Hz, OCHH'Ph'), 4.16 (m, 1H, =CHCHOH), 3.24 (d, 1H, J = 6.5 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.94 (m, 1H, CHCHN(CH3)2), 2.25 (br s, 1H, OH), 1.82 (s, 6H, N(CH3)2); 13 C NMR (100 MHz, CDCl3) ? 168.1, 154.8, 135.1, 134.9, 132.2, 128.9, 128.9, 128.8, 128.7, 128.6, 126.4, 106.7, 76.6, 72.9, 71.3, 70.3, 64.9, 60.3, 44.4, 43.3; FTIR (bez rozpuszczalnika), - 90 - cm-1 3468 (m, OH), 3034 (w), 2949 (m), 2798 (m), 1738 (s, C=O), 1705 (s, C=O), 1606 (s), 1513 (s), 1475 (m), 1379 (m), 1261 (s), 1022 (m); HRMS (ES) m/z obl. dla (C28H28N2O8+H)+ 521.1929, znaleziona 521.1926. Cykloheksenon MGC25: [0170] [0171] 00178] Stały kwas o-jodoksybenzoesowy (79.0 mg, 0.281 mmol, 6.5 równ.) dodano w jednej porcji do roztworu diolu MGC24 (22.5 mg, 0.0433 mmol, 1.0 równ.) w dimetylosulfotlenku (0.7 mL) w 23 °C. Mieszanina reakcyjna była początkowo niejednorodna, ale stała się jednorodna w ciągu 5 min. Brązową mieszaninę reakcyjną zabezpieczono od światła i mieszano energicznie w 23 °C przez 12 h. Otrzymaną pomarańczową mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy eter (20 mL) i wodę (20 mL). Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną dalej ekstrahowano dwiema porcjami 10 mL eteru. Fazy organiczne połączono i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (8 mL, zawierającego 30 mg wodorosiarczynu sodu) i solanką (10 mL). Przemyty roztwór osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i przesączono. Przesącz zatężono, dając cykloheksenon MGC25 w postaci białego oleistego ciała stałego (22.2 mg, 99%). Rf 0.33 (2:3 octan etylu-heksany); 1H NMR (400 MHz, C6D6) ? 7.22 (d, 2H, J = 6.8 Hz, oArH), 6.99 (m, 8H, ArH), 6.12 (ddd, 1H, J = 10.4, 4.0, 1.2 Hz, CH=CHCHOCO2Bn), 5.74 (dd, 1H, J = 10.4, 1.2 Hz, CH=CHCHOCO2Bn), 5.41 (ddd, 1H, J= 4.0, 1.2, 1.2 Hz, CH=CHCHOCO2Bn), 5.18 (br s, 1H, OH), 5.08 (d, 1H, J= 12.0 Hz, OCHH'Ph), 5.01 (d, 1H, J = 12.0 Hz, OCHH'Ph), 4.89 (d, 1H, J = 12.4 Hz, OCHH'Ph'), 4.83 (d, 1H, J = 12.4 Hz, OCHH'Ph'), 3.28 (d, 1H, J= 8.4 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.85 (ddd, 1H, J = 8.4, 4.0, 1.2 Hz, CHCHN(CH3)2), 1.92 (s, 6H, N(CH3)2); 13 C NMR (100 MHz, C6D6) ? 192.3, 186.2, 180.5, 167.8, 154.8, 141.8, 135.3, 135.2, 129.9, 128.6, 128.6, 128.5, 128.4, 127.8, 107.7, 78.9, 72.5, 69.9, 59.9, 48.4, 41.9; FTIR (bez rozpuszczalnika), cm -1 3442 (m, OH), 3030 (w), 2948 (m), 2793 (m), 1742 (s, C=O), 1711 (s, C=O), 1608 (s), 1510 (s), 1448 (m), 1376 (m), 1258 (s), 1056 (m); HRMS (ES) m/z obl. dla (C28H26N2O8+H)+ 519.1767, znaleziona 519.1773. Sililo-Cykloheksenon MGC26: [0172] [0173] Trietyloaminę (172 ?L, 1.24 mmol, 3.5 równ.) i trifluorometanosulfonian tertbutylodimetylosililu (243 ?L, 1.06 mmol, 3.0 równ.) dodano kolejno do roztworu - 91 - cykloheksenonu MGC25 (183 mg, 0.353 mmol, 1.0 równ.) w tetrahydrofuranie (8 mL) w 0 °C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0 °C przez 40 min, potem podzielono pomiędzy octan etylu (50 mL) i wodny roztwór buforu fosforanu potasu (pH 7.0, 0.2 M, 50 mL). Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną dalej ekstrahowano porcją 25 mL octanu etylu. Fazy organiczne połączono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, zapewniając żółte oleiste ciało stałe. Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (1:9 do 2:8 octan etylu-heksany), otrzymując sililo-cykloheksenon MGC26 w postaci bezbarwnego oleju (207 mg, 93%). Rf 0.50 (3:7 octan etylu-heksany); 1H NMR (400 MHz, C6D6) ? 7.21 (dd, 2H, J= 7.5, 1.0 Hz, o-ArH), 7.15 (d, 2H, J = 8.0 Hz, o-ArH), 7.05 (t, 2H, J= 8.0 Hz, m-ArH), 6.98 (m, 4H, m,pArH), 6.30 (ddd, 1H, J = 10.5, 5.0, 2.0 Hz, CH=CHCHOCO2Bn), 5.68 (dd, 1H, J = 10.5, 1.0 Hz, CH=CHCHOCO2Bn), 5.65 (br d, 1H, J = 5.0 Hz, CH=CHCHOCO2Bn), 5.10 (d, 1H, J= 12.5 Hz, OCHH'Ph), 5.01 (d, 1H, J= 12.5 Hz, OCHH'Ph), 4.95 (d, 1H, J= 12.5 Hz, OCHH'Ph'), 4.82 (d, 1H, J = 12.5 Hz, OCHH'Ph'), 3.11 (d, 1H, J= 11.0 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.94 (br d, 1H, J = 11.0 Hz, CHCHN(CH3)2), 1.96 (s, 6H, N(CH3)2), 1.08 (s, 9H, SiC(CH3)3), 0.59 (s, 3H, SiCH3), 0.29 (s, 3H, SiCH3); 13C NMR (100 MHz, C6D6) ? 193.3, 186.7, 180.3, 167.8, 154.9, 140.9, 135.6, 135.3, 129.9, 128.6, 128.5, 128.5, 128.4, 128.0, 127.8, 108.6, 82.4, 72.4, 69.6, 69.3, 59.7, 50.2, 41.4, 26.5, 19.6, -1.9, -3.4; FTIR (bez rozpuszczalnika), cm-1 2930 (m), 2855 (m), 1745 (s, C=O), 1722 (s, C=O), 1691 (m), 1613 (m), 1513 (s), 1473 (m), 1455 (m), 1378 (m), 1264 (s), 1231 (s), 1046 (m); HRMS (ES) m/z obl. dla (C34H40N2O8+H)+ 633.2632, znaleziona 633.2620. Produkt Addycji Michaela-Dieckmanna MGC27: [0174] [0175] Roztwór n-butylolitu w heksanach (1.55 M, 155 ?L, 0.241 mmol, 5.1 równ.) dodano do roztworu N,N,N',N'-tetrametyloetylenodiaminy (39.0 ?L, 0.261 mmol, 5.5 równ.) i diizopropyloaminy (34.0 ?L, 0.249 mmol, 5.25 równ.) w tetrahydrofuranie (1 mL) w -78 °C. Uzyskaną mieszaninę mieszano energicznie w -78 °C przez 30 min, po czym dodano kroplami przez kaniulę roztwór estru CDL-I-280 (73.0 mg, 0.213 mmol, 4.5 równ.) w tetrahydrofuranie (1 mL). Uzyskaną głęboko czerwoną mieszaninę mieszano energicznie w 78 °C przez 75 min, potem dodano kroplami przez kaniulę roztwór sililo-cykloheksenonu MGC26 (30.0 mg, 0.0474 mmol, 1.0 równ.) w tetrahydrofuranie (1 mL). Uzyskaną jasnoczerwoną mieszaninę pozostawiono do ogrzania powoli do 0 °C w ciągu 2 h, potem podzielono pomiędzy wodny roztwór buforu fosforanu potasu (pH 7.0, 0.2 M, 10 mL) i - 92 - dichlorometan (10 mL). Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną dalej ekstrahowano dwiema porcjami 10 mL dichlorometanu. Fazy organiczne połączono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, zapewniając żółty olej. Produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC na kolumnie Coulter Ultrasphere ODS (10 ?M, 250 x 10 mm, szybkość przepływu 3.5 mL/min, Rozpuszczalnik A: metanol, Rozpuszczalnik B: woda) stosując objętość nastrzyku 400 ?L (metanol) i izokratyczne wymywanie 10% B przez 75 min. Pik wymyty przy 36-42 min zebrano i zatężono, otrzymując produkt addycji Michaela-Dieckmanna MGC27 (33.0 mg, 80%) w postaci jasnożółtego ciała stałego. Rf 0.35 (1:4 octan etylu-heksany); 1H NMR (500 MHz, C6D6) ? 16.55 (br s, 1H, enol), 7.26 (d, 2H, J= 7.0 Hz, o-ArH), 7.14 (d, 2H, J = 7.5 Hz, ArH), 6.85-7.05 (m, 6H, ArH), 6.66-6.74 (m, 2H, ArH), 6.51 (dd, 1H, J = 9.0, 1.5 Hz, ArH), 5.73 (br d, 1H, J = 4.0 Hz, BnOCO2CH), 5.17 (d, 1H, J = 12.5 Hz, OCHH'Ph), 5.03 (d, 1H, J= 12.5 Hz, OCHH'Ph), 4.99 (d, 1H, J = 12.5 Hz, OCHH'Ph'), 4.93 (d, 1H, J = 12.5 Hz, OCHH'Ph'), 3.58 (d, 1H, J = 11.5 Hz, CHCHN(CH3)2), 3.35 (dd, 1H, J= 12.5, 4.0 Hz, CH3CHCH), 2.99 (d, 1H, J= 11.5 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.56 (dq, 1H, J= 12.5, 7.0 Hz, CH3CH), 2.18 (s, 6H, N(CH3)2), 1.33 (s, 9H, C(CH3)3), 1.16 (d, 3H, J = 7.0 Hz, CH3CH), 1.11 (s, 9H, C(CH3)3), 0.61 (s, 3H, CH3), 0.36 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) ? 189.7, 186.3, 180.9, 178.4, 167.9, 154.7, 152.1, 150.8, 145.9, 136.1, 135.5, 133.9, 128.7, 128.6, 128.5, 127.3, 123.8, 122.7, 122.6, 108.9, 105.5, 83.0, 82.9, 74.8, 72.4, 69.2, 60.8, 52.7, 43.2, 38.4, 27.5, 26.6, 19.5, 16.3, -1.8, -2.7; FTIR (film bez rozpuszczalnika), cm-1 2974 (w), 2933 (w), 2851 (w), 1760 (s, C=O), 1748 (s, C=O), 1723 (s, C=O), 1606 (m), 1513 (m), 1471 (m), 1370 (m). 1260 (s), 1232 (s), 1148 (s); HRMS (ES) m/z obl. dla (C48H56O12N2Si)+ 881.3681, znaleziona 881.3684. Początkowe Odbezpieczenie Produktu Addycji Michaela-Dieckmanna MGC28: [0176] [0177] Kwas fluorowodorowy (1.2 mL, 48% wodny) dodano do polipropylenowego naczynia reakcyjnego zawierającego roztwór produktu addycji Michaela-Dieckmanna MGC27 (33.0 mg, 0.0375 mmol, 1.0 równ.) w acetonitrylu (7.0 mL) w 23 °C. Uzyskaną mieszaninę mieszano energicznie w 23 °C przez 60 h, potem wylano do wody (50 mL) zawierającej K2HPO4 (7.0 g). Uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 × 20 mL). Fazy organiczne połączono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, uzyskując pentacykliczny fenol MGC28 w postaci żółtego oleju (25.0 mg, 99%). Produkt zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Rf 0.05 (1:4 octan etylu-heksany); 1H NMR (600 MHz, C6D6, surowy) ? 14.86 (br s, 1H, enol), 11.95 (s, 1H, fenol), 7.23 (d, 2H, J = 7.8 Hz, o-ArH), 7.14 (d, 2H, J = 7.2 Hz, o-ArH), - 93 - 6.94-7.02 (m, 6H, ArH), 6.86 (t, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 6.76 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 6.28 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 5.46 (dd, 1H, J= 3.6, 3.0 Hz, BnOCO2CH), 5.12 (d, 1H, J = 12.0 Hz, OCHH'Ph), 5.04 (d, 1H, J = 12.0 Hz, OCHH'Ph), 4.92 (s, 2H, OCH2Ph), 3.41 (d, 1H, J= 9.6 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.82 (dd, 1H, J = 9.6, 3.0 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.65 (dd, 1H, J = 13.2, 3.6 Hz, CH3CHCH), 2.78 (dq, 1H, J = 13.2, 7.2 Hz, CH3CH), 2.05 (s, 6H, N(CH3)2), 1.04 (d, 3H, J = 7.2 Hz, CH3CH); 13C NMR (100 MHz, C6D6, surowy) ? 193.4, 186.2, 181.3, 172.3, 167.9, 163.3, 154.6, 145.8, 136.6, 135.8, 128.6, 128.4, 127.2, 116.8, 116.0, 115.6, 107.6, 104.7, 76.8, 73.9, 72.5, 69.5, 60.3,48.7, 43.0, 41.8, 37.5, 15.3; FTIR (film bez rozpuszczalnika), cm-1 3424 (m, OH), 3059, 3030, 2925, 2857, 1744 (s, C=O), 1713 (s, C=O), 1614 (s), 1582 (s), 1455 (s), 1252 (s); HRMS (ES) m/z obl. dla (C37H34O10N2+H)+ 667.2292, znaleziona 667.2300. (-)-Doksycyklina (MGC30): [0178] [0179] Czerń Pd (7.00 mg, 0.0657 mmol, 1.75 równ.) dodano w jednej porcji do roztworu pentacyklicznego fenolu MGC28 (25.0 mg, 0.0375 mmol, 1.0 równ.) w tetrahydrofuraniemetanolu (1:1, 2.0 mL) w 23 °C. Atmosferę wodoru wprowadzono przez krótkie działanie próżni na kolbę, a potem przepłukanie czystym wodorem (1 atm). Katalizator Pd początkowo był obecny w postaci drobnej dyspersji, ale zagregował w grudki w ciągu 5 min. Żółtą niejednorodną mieszaninę mieszano w 23 °C przez 2 h, potem przesączono przez ubitą warstwę bawełny. Przesącz zatężono, otrzymując żółty olej (>95% doksycykliny na podstawie analizy 1H NMR). Produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC na kolumnie Phenomenex Polymerx DVB (10 ?M, 250 x 10 mm, szybkość przepływu 4.0 mL/min, Rozpuszczalnik A: metanol-0.005 N aq. HCl (1:4), Rozpuszczalnik B: acetonitryl) stosując objętość nastrzyku rozpuszczalnika A (400 ?L) zawierającego kwas szczawiowy (10 mg) i izokratyczne wymywanie 5% B przez 2 min, potem wymywanie gradientowe 5-50% B przez 20 min. Pik wymyty przy 12-17 min zebrano i zatężono, otrzymując chlorowodorek (-)doksycykliny w postaci żółtego proszku (16.2 mg, 90%), który był identyczny z naturalnym chlorowodorkiem (-)-doksycykliny we wszystkich aspektach. H NMR (600 MHz, CD3OD, chlorowodorek) ? 7.47 (t, 1H, J= 8.4 Hz, ArH), 6.93 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 6.83 (d, 1H, J= 8.4 Hz, ArH), 4.40 (s, 1H, (CH3)2NCH), 3.53 (dd, 1H, J = 12.0, 8.4 Hz, CHOH), 2.95 (s, 3H, N(CH3)CH3'), 2.88 (s, 3H, N(CH3)CH3'), 2.80 (d, 1H, J= 12.0 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.74 (dq, 1H, J = 12.6, 6.6 Hz, CH3CH), 2.58 (dd, 1H, J= 12.6, 8.4 Hz, CH3CHCH), 1.55 (d, 3H, J= 6.6 Hz, CH3CHCH); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) ? 195.3, 188.2, 173.8, 172.1, 163.2, 149.0, 137.7, 117.1, 116.9, 116.6, 108.4, 96.0, 74.5, 69.8, 66.9, 47.5, 43.4, 43.0, 41.9, 40.0, 16.3; UV maks. (0.01 N metanolowy HCl), nm 218, 267, 350; 1 - 94 - [?]D = -109° (c = 0.16 w 0.01 M metanolowym HCl); lit. (The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, 12th ed. Budavari, S.; O'Neal, M. J.; Smith, A.; Heckelman, P. E.; Kinneary, J. F., Eds.; Merck & Co.: Whitehouse Station, NJ, 1996; pozycja 3496.) UV maks. (0.01 N metanolowy HCl), nm 267, 351; [?]D = -110° (c = 1 w 0.01 M metanolowym HCl); HRMS (ES) m/z obl. dla (C22H24O8N2+H)+ 445.1611, znaleziona 445.1603. Przykład 3-Synteza 6-Deoksytetracykliny Ester CDL-I-280: [0180] [0181] Roztwór sec-butylolitu w cykloheksanie (1.40 M, 24.0 mL, 33.6 mmol, 2.6 równ.) dodano do roztworu N,N,N',N'-tetrametyloetylenodiaminy (4.9 mL, 33 mmol, 2.5 równ.) w tetrahydrofuranie (25 mL) w -78 °C. Powstały żółty roztwór schłodzono do -90 °C (temperatura wewnętrzna) w łaźni ciekły azot-etanol. Roztwór kwasu o-anyżowego (2.00 g, 13.1 mmol, 1.0 równ.) w tetrahydrofuranie (10 mL) dodano kroplami przez kaniulę w okresie 30 min do żółtego roztworu. Uzyskaną pomarańczową zawiesinę mieszano przez dodatkowe 30 min w -90 °C, potem pozostawiono do ogrzania się do -78 °C w ciągu 15 min, po czym dodano jodoetan (4.2 mL, 52 mmol, 4.0 równ.). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do 23 °C w ciągu 15 min, potem podzielono pomiędzy wodę (50 mL) i eter (50 mL). Warstwę wodną oddzielono i rozcieńczono wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego (1.0 M, 100 mL). Uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (4 × 80 mL). Warstwy organiczne połączono i następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, dostarczając brązowy olej (1.8 g). Analiza 1H NMR (500 MHz, CDCl3) surowego produktu pokazała stosunek 8:2 kwasu karboksylowego CDL-I-279 (? 3.89, OCH3) i nieprzereagowanego kwasu anyżowego (? 4.07, OCH3). Do roztworu pozostałości w dichlorometanie (20 mL) w 23 °C dodano kolejno chlorek oksalilu (1.0 mL, 11 mmol, 0.8 równ.) i N,N-dimetyloformamid (100 ?L). Po dodaniu N,N-dimetyloformamidu zaobserwowano energiczne wydzielanie gazu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 h w 23 °C, po czym dodano kolejno fenol (1.4 g, 15 mmol, 1.1 równ.), pirydynę (2.4 mL, 30 mmol, 2.3 równ.), i 4-(dimetyloamino)pirydynę (10 mg, 0.081 mmol, 0.006 równ.) w 23 °C. Otrzymaną brązową mieszaninę reakcyjną następnie mieszano przez 2 h w 23 °C. Dodano wodny roztwór kwasu chlorowodorowego (1 M, 50 mL) i uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 mL). Warstwy organiczne połączono, potem przemyto wodnym roztworem wodorotlenku sodu (0.1 M, 50 mL), a następnie solanką (50 mL), a potem osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, zapewniając przejrzysty olej. Produkt oczyszczono za pomocą - 95 - chromatografii kolumnowej typu flash (5:95 octan etylu-heksany), otrzymując ester CDL-I280 w postaci bezbarwnego oleju (1.7 g, 50%). Rf 0.28 (5:95 octan etylu-heksany); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ? 7.56 (t, 2H, J = 7.8 Hz, ArH), 7.37 (t, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 7.31-7.26 (m, 3H, ArH), 6.93 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 6.85 (d, 1H, J = 8.3 Hz, ArH), 3.91 (s, 3H, OCH3), 2.79 (q, 2H, J = 7.8 Hz, CH2CH3), 1.33 (t, 3H, J = 7.8 Hz, CH2CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) ? 166.9, 156.5, 150.8, 142.8, 130.9, 129.5, 125.9, 122.5, 121.6, 120.9, 108.5, 55.9, 26.6, 15.6; FTIR (film bez rozpuszczalnika); cm-1 2970 (m), 1740 (s, C=O), 1583 (s), 1488 (s), 1471 (s), 1438 (m), 1298 (w), 1270 (s), 1236 (s), 1186 (s), 1158 (m), 1091 (m), 1046 (s), 1001 (w); HRMS (ES) m/z obl. dla (C16H16O3+H)+ 257.1178, znaleziona 257.1183. Fenol CDL-I-298: [0182] [0183] Roztwór trójbromku boru w dichlorometanie (1.0 M, 5.2 mL, 5.2 mmol, 2.0 równ.) dodano do roztworu estru CDL-I-280 (662 mg, 2.58 mmol, 1.0 równ.) w dichlorometanie (10 mL) w 0 °C. Powstały żółty roztwór mieszano przez 70 min w 0 °C, po czym dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (50 mL). Otrzymaną mieszaninę dwufazową mieszano przez 20 min w 0 °C, dodano dichlorometan (50 mL), warstwy oddzielono, i fazę wodną dalej ekstrahowano dichlorometanem (50 mL). Warstwy organiczne połączono i następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, zapewniając fenol CDL-I-298 w postaci bezbarwnego oleju (605 mg, 97%). Rf 0.47 (5:95 octan etylu-heksany); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ? 10.94 (s, 1H, OH), 7.49 (t, 2H, J = 7.8 Hz, ArH), 7.41 (t, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 7.35 (t, 1H, J = 7.3 Hz, ArH), 7.24 (d, 2H, J = 7.8 Hz, ArH), 6.93 (d, 1H, J = 8.3 Hz, ArH), 6.85 (d, 1H, J = 8.3 Hz, ArH), 3.13 (q, 2H, J = 7.8 Hz, CH2CH3), 1.34 (t, 3H, J = 7.8 Hz, CH2CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) ? 170.3, 163.2, 149.8, 147.8, 135.1, 129.7, 126.4, 122.0, 121.6, 115.9, 111.1,29.8, 16.4; FTIR (film bez rozpuszczalnika), cm-1 2973 (w), 1670 (s, C=O), 1609 (m), 1588 (m), 1490 (w), 1444 (m), 1311 (m), 1295 (m), 1234 (m), 1187 (s), 1162 (s), 1105 (m); HRMS (ES) m/z obl. dla (C15H14O3+H)+ 243.1021, znaleziona 243.1014. Ester CDL-I-299: [0184] - 96 - [0185] N,N-Diizopropyloetyloaminę (520 ?L, 2.99 mmol, 1.2 równ.), diwęglan di-t-butylu (645 mg, 2.96 mmol, 1.2 równ.), i 4-(dimetyloamino)pirydynę (31 mg, 0.25 mmol, 1.5 równ.) dodano kolejno do roztworu fenolu CDL-I-298 (605 mg, 2.50 mmol, 0.1 równ.) w dichlorometanie (10 mL) w 23 °C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 h w 23 °C, po czym dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonu (50 mL). Dodano dichlorometan (50 mL), warstwy oddzielono, i fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (50 mL). Warstwy organiczne połączono, a następnie osuszono nad siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, dostarczając brązowy olej. Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (1:9 eter-heksany), otrzymując ester CDL-I299 w postaci bezbarwnego oleju, który wykrystalizował po odstaniu przez noc w -14 °C (733 mg, 86%), mp 58 °C. Rf 0.23 (1:9 eter-heksany); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ? 7.46-7.42 (m, 3H, ArH), 7.31-7.26 (m, 3H, ArH), 7.22 (d, 1H, J = 7.3 Hz, ArH), 7.15 (d, 1H, J = 7.3 Hz, ArH), 2.86 (q, 2H, J= 7.3 Hz, CH2CH3), 1.46 (s, 9H, Boc), 1.31 (t, 3H, J= 7.3 Hz, CH2CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) ? 165.1, 151.6, 150.6, 148.7, 144.5, 131.3, 129.4, 126.8, 126.1, 125.4, 121.7, 120.5, 83.8, 27.5, 26.8, 15.6; FTIR (film bez rozpuszczalnika), cm-1 2964 (w), 1754 (s, C=O), 1586 (w), 1491 (w), 1467 (w), 1457 (w), 1368 (w), 1278 (s), 1234 (s), 1190 (s), 1145 (s), 1051 (m); HRMS (ES) m/z obl. dla (C20H22O5+NH4)+ 360.181.1, znaleziona 360.1808. Produkt Addycji Michaela-Dieckmanna CDL-I-287: [0186] [0187] Roztwór n-butylolitu w heksanach (1.45 M, 47 ?L, 0.068 mmol, 6.8 równ.) dodano do roztworu diizopropyloaminy (10 ?L, 0.071 mmol, 7.1 równ.) i N,N,N',N'tetrametyloetylenodiaminy (10 ?L, 0.066 mmol, 6.6 równ.) w tetrahydrofuranie (300 ?L) w 78 °C. Uzyskany roztwór mieszano w -78 °C przez 30 min, po czym dodano roztwór estru CDL-I-299 (17 mg, 0.050 mmol, 5.0 równ.) w tetrahydrofuranie (200 ?L), tworząc głęboko czerwony roztwór. Roztwór mieszano w -78 °C przez 75 min, potem dodano roztwór enonu DRS6 (5.0 mg, 0.010 mmol, 1.0 równ.) w tetrahydrofuranie (100 ?L) w -78 °C. Kolor mieszaniny reakcyjnej pozostał głęboko czerwony po dodaniu. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do 0 °C w ciągu 150 min. Po osiągnięciu 0 °C, dodano wodny roztwór buforu fosforanu potasu (pH 7.0, 0.2 M, 15 mL). Otrzymaną żółtą mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem (3 × 15 mL). Warstwy organiczne połączono i następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, - 97 - zapewniając żółty olej. Produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC na kolumnie Coulter Ultrasphere ODS (5 ?m, 250 × 10 mm, szybkość przepływu 3.5 mL/min, Rozpuszczalnik A: woda, Rozpuszczalnik B: metanol, wykrywanie UV przy 350 nm) stosując objętość nastrzyku 500 ?L metanolu izokratycznym wymywaniem 89.5% B. Pik wymyty przy 31-40 min zebrano i zatężono otrzymując produkt Michaela-Dieckmanna CDL-I-287 w postaci jasnożółtego ciała stałego (6.1 mg, 83%), mp 114 °C. Rf 0.37 (2:8 tetrahydrofuran-heksany); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ? (s, 1H, 16.24, eriolOH), 7.55-7.50 (m, 3H, ArH), 7.40-7.35 (m, 4H, ArH), 7.10 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 5.395.34 (m, 2H, OCH2Ph), 3.92 (d, 1H, J = 10.7 Hz, CHN(CH3)2), 2.81-2.71 (m, 2H, CH3CH, CH3CHCH), 2.55 (dd, 1H, J= 10.7, 5.7 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.48 (s, 6H, N(CH3)2), 2.40 (d, 1H, J = 14.7 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 2.31 (ddd, 1H, J= 14.7, 9.3, 5.7, CHH'CHCHN(CH3)2), 1.56 (s, 3H, CH3), 1.55 (s, 9H, Boc), 0.84 (s, 9H, TBS), 0.27 (s, 3H, TBS), 0.13 (s, 3H, TBS); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) ? 187.4, 183.1, 182.8, 181.6, 167.6, 151.7, 150.2, 147.4, 135.0, 134.0, 128.5, 128.5, 123.4, 123.0, 122.4, 108.3, 107.4, 94.8, 83.9, 81.5, 72.5, 61.5, 46.4, 41.9, 39.5, 34.9, 27.7, 26.0, 20.7, 19.0, 16.0, -2.6, -3.7; FTIR (film bez rozpuszczalnika), cm-1 2923 (m), 2841 (m), 1759 (s, C=O), 1718 (s, C=O), 1605 (s), 1508 (s), 1467 (m), 1456 (m), 1369 (m), 1277 (s), 1262 (m), 1231 (s), 1144 (s), 1005 (w); HRMS (ES) m/z obl. dla (C40H50N2O9Si+H)+ 731.3364, znaleziona 731.3370. 6-Deoksytetracyklina CDL-I-322 [0188] [0189] Kwas fluorowodorowy (0.6 mL, 48% wodny) dodano do polipropylenowego naczynia reakcyjnego zawierającego roztwór produktu addycji Michaela-Dieckmanna CDL-I-287 (15 mg, 0.021 mmol, 1.0 równ.) w acetonitrylu (3.5 mL) w 23 °C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 23 °C przez 55 h, potem wylano do wody (20 mL) zawierającej K2HPO4 (4.0 g). Uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (4 × 20 mL). Fazy organiczne połączono i następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, dostarczając jasnożółty olej. Czerń Pd (7.6 mg, 0.071 mmol, 3.4 równ.) dodano w jednej porcji do roztworu pozostałości w metanolu-tetrahydrofuranie (1:1,2 mL). Atmosferę gazowego wodoru wprowadzono przez krótkie działanie próżni na kolbę, a potem przepłukanie czystym wodorem (1 atm). Mieszaninę mieszano w 23 °C przez 2 h. W ciągu 5 min, kolor zmienia się z jasnożółtego na ciemnożółty. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez ubitą warstwę bawełny. Przesącz zatężono, otrzymując żółty olej (10 mg). Produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC na kolumnie Phenomenex Polymerx DVB (10 ?m, 250 × 10 mm, szybkość przepływu 5 mL/min, Rozpuszczalnik A: metanol-0.02 N HCl (1:4), Rozpuszczalnik B: acetonitryl, wykrywanie UV przy 365 nm) stosując objętość - 98 - nastrzyku 400 ?L metanolu zawierającego jednowodny kwas szczawiowy (10 mg) i izokratyczne wymywanie 18% B przez 15 min, potem wymywanie liniowym gradientem 1860% B w ciągu 15 min. Pik wymyty przy 17.5-22.5 min zebrano i zatężono aby dać chlorowodorek 6-deoksytetracykliny (CDL-I-322?HCl) w postaci żółtego proszku (8.1 mg, 81%). H NMR (500 MHz, CD3OD, chlorowodorek) ? 7.49 (t, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 6.95 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 6.84 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 4.09 (s, 1H, CHN(CH3)2), 3.03 (br s, 3H, N(CH3)), 2.97 (br s, 3H, N(CH3)), 2.90 (br d, 1H, J = 12.7 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.67 (ddd, 1H, J= 12.7, 12.7, 5.2 Hz, CH3CHCH), 2.61-2.56 (m, 1H, CH3CH), 2.30 (ddd, J = 13.7, 5.2, 2.9 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 1.54 (ddd, J = 13.7, 12.7, 12.7 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 1.38 (d, 3H, J = 6.8 Hz, CH3CH). HRMS (ES) m/z obl. dla (C22H24N2O7+H)+ 429.1662, znaleziona 429.1660. 1 Przykład Odniesienia 4-Synteza Pirydonowego Analogu Sancykliny Ester Fenylowy CDL-II-464: [0190] [0191] Chlorek 2,4,6-trichlorobenzoilowy (356 ?L, 2.28 mmol, 1.1 równ.) dodano do roztworu kwasu karboksylowego CDL-II-417 (opisany przez A.N. Osman, M.M Ismail, M.A. Barakat, Revue Roumaine de Chime 1986, 31, 615-624) (534 mg, 2.08 mmol. 1.0 równ.) i trietyloaminy (320 ?L, 2.28 mmol, 1.1 równ.) w tetrahydrofuranie (25 mL) w 23 °C. Po dodaniu utworzył się biały osad. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 min w 23 °C. Roztwór fenolu (489 mg, 5.20 mmol, 2.5 równ.) i 4-(dimetyloamino)pirydyna (583 mg, 5.20 mmol, 2.5 równ.) w tetrahydrofuranie (10 mL) dodano za pomocą kaniuli do mieszaniny reakcyjnej przygotowanej powyżej w 0 °C. Uzyskaną mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do 23 °C w ciągu 10 min, i mieszano przez 90 min w tej temperaturze. Następnie dodano wodny roztwór buforu fosforanu potasu (pH 7.0, 0.2 M, 30 mL) i uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem (3 × 30 mL). Ekstrakty organiczne połączono i następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, zapewniając bezbarwny olej. Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (6:94 octan etylu-heksany), otrzymując ester fenylowy CDL-II-464 w postaci białego ciała stałego (590 mg, 85%), mp 65 °C. Rf 0.33 (1:9 octan etylu-heksany); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ? 7.49 (d, 2H, J= 7.3 Hz, ArH), 7.40-7.24 (m, 6H, ArH), 7.14 (d, 2H, J = 7.3 Hz, ArH), 6.69 (s, 1H, pir-H), 5.49 (s, 2H, CH2Ph), 2.47 (s, 3H, CH3), 2.43 (s, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) ? 165.9, - 99 - 160.1, 157.8, 150.7, 148.5, 137.3, 129.4, 128.3, 127.7, 127.6, 125.9, 121.7, 118.1, 113.4, 67.8, 24.1, 19.2; FTIR (film bez rozpuszczalnika), cm-1 1738 (s, C=O), 1600 (s), 1569 (s), 1492 (m), 1441 (m), 1400 (m), 1333 (s), 1272 (s), 1185 (s), 1159 (m), 1097 (m), 1051 (s); HRMS (ES) m/z obl. dla (C21H19NO3+H)+ 334.1443, znaleziona 334.1442. Produkt Addycji Michaela-Dieckmanna CDL-II-466: [0192] [0193] Roztwór n-butylolitu w heksanach (1.67 M, 80 ?L, 0.13 mmol, 4.2 równ.) dodano do roztworu diizopropyloaminy (20 ?L, 0.14 mmol, 4.5 równ.) w tetrahydrofuranie (2.5 mL) w 78 °C. Uzyskany roztwór pozostawiono do ogrzania się do 0 °C w ciągu 15 min. Do mieszaniny otrzymanej powyżej w 0 °C dodano N,N'-dimetylopropylenomocznik (17 ?L, 0.14 mmol, 4.5 równ.), po czym mieszaninę schłodzono do -78 °C. Następnie dodano roztwór estru CDL-II-464 (31 mg, 0.093 mmol, 3.0 równ.) w tetrahydrofuranie (250 ?L) w -78 °C. Powstały żółty roztwór mieszano przez 5 min w -78 °C, potem dodano roztwór enonu DRS6 (15 mg, 0.031 mmol, 1.0 równ.) w tetrahydrofuranie (250 ?L) w -78 °C. Uzyskaną głęboko czerwoną mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do 0 °C w ciągu 4 h. Do głęboko czerwonej mieszaniny w 0 °C dodano kwas octowy (40 ?L), a następnie wodny roztwór buforu fosforanu potasu (pH 7.0, 0.2 M, 15 mL). Otrzymaną żółtą mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem (3 × 15 mL). Ekstrakty organiczne połączono i następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, zapewniając żółty olej. Produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC na kolumnie Coulter Ultrasphere ODS (5 ?m, 250 × 10 mm, szybkość przepływu 3.5 mL/min, Rozpuszczalnik A: woda, Rozpuszczalnik B: metanol, wykrywanie UV przy 350 nm) stosując objętość nastrzyku 500 ?L DMSO i wymywanie gradientowe 92-100% B w ciągu 30 min. Pik wymyty przy 21-29 min zebrano i zatężono aby dać enol CDL-II-466 w postaci jasnożółtego ciała stałego (15.0 mg, 67%). [0194] Rf 0.55 (3:7 octan etylu-heksany); 1H NMR (600 MHz, CD2Cl2) ? 6.05 (s, 1H, enolOH), 7.52-7.26 (m, 10H, ArH), 6.66 (s, 1H, pir-H), 5.57 (d, 1H, J = 12.7 Hz, OCHH'Ph), 5.43 (d, J= 12.7 Hz, 1H, OCHH'Ph), 5.33-5.28 (m, 2H, OCH2Ph), 3.99 (d, 2H, J = 10.5 Hz, CHN(CH3)2), 3.04-3.00 (m, 1H, CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.84 (dd, 1H, J = 16.1,4.9 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.74 (dd, 1H, J = 16.1, 16.1 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.53 (dd, 1H, J = 10.5, 3.9 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.51-2.43 (m, 10H, N(CH3)2, Ar-CH3, CHH'CHCHN(CH3)2), 2.07 (d, 1H, J = 14.2 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 0.82 (s, 9H, TBS), - 100 - 0.22 (s, 3H, TBS), 0.10 (s, 3H, TBS); 13C NMR (100 MHz, CD2Cl2) ? 187.9, 185.2, 182.5, 178.8, 167.9, 161.9, 161.8, 154.8, 137.9, 135.6, 12.9.1, 129.0, 129.0, 128.7, 127.9, 127.9, 116.4, 111.6, 108.6, 107.5, 82.0, 73.0, 68.1, 61.7, 46.9, 42.0, 39.2, 28.6, 26.1, 24.6, 23.0, 19.3, -2.4, -3.5; FTIR (film bez rozpuszczalnika), cm-1 2939 (m), 2857 (w), 1720 (s, C=O), 1593 (s), 1510 (s), 1469 (m), 1449 (m), 1326 (s), 1254 (m), 1187 (w), 1157 (m), 1090 (m), 1064 (m), 1007 (m); HRMS (ES) m/z obl. dla (C41H47N3O7Si+H)+ 722.3262, znaleziona 722.3261. Pirydonowy Analog Sancykliny CDL-II-460: [0195] [0196] Wodorotlenek palladu na węglu (20 wt. % Pd, mokry, woda maks. 50%, 10 mg, 0.0094 mmol, 0.7 równ.) dodano do roztworu produktu addycji Michaela-Dieckmanna CDLII-466 (10 mg, 0.014 mmol, 1.0 równ.) w dioksanie-metanolu (1:1, 10 mL) w 23 °C. Atmosferę gazowego wodoru wprowadzono przez krótkie działanie próżni na kolbę, a potem przepłukanie czystym wodorem (1 atm). Uzyskaną mieszaninę mieszano w 23 °C przez 2 h. Kolor zmienił się na zielony po 5 min, a następnie stopniowo na żółty w czasie reakcji. Mieszaninę przesączono przez ubitą warstwę bawełny i następnie zatężono do żółtego oleju. Wodny roztwór kwasu chlorowodorowego (37%, 100 ?L) dodano do roztworu pozostałości w metanolu (10 mL) w 23 °C. Reakcję monitorowano za pomocą analitycznej HPLC na kolumnie Coulter Ultrasphere ODS (5 ?m, 250 × 4.6 mm, szybkość przepływu 1 ml/min, Rozpuszczalnik A: 0.1 % TFA w wodzie, Rozpuszczalnik B: 0.1 % TFA w acetonitrylu, wykrywanie UV przy 395 nm) z elucją gradientową 10-100% B w ciągu 15 min. Pik przy 7.0 min wskazał pożądany produkt. Po mieszaniu przez 3 h w 23 °C odbezpieczenie było zakończone i mieszaninę zatężono do żółtego oleju. Surową mieszaninę oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC na kolumnie Phenomenex Polymerx DVB (10 ?m, 250 × 10 mm, szybkość przepływu 4 ml/min, Rozpuszczalnik A: 0.01 N Wodny roztwór kwasu chlorowodorowego, Rozpuszczalnik B: acetonitryl, wykrywanie UV przy 365 nm) stosując objętość nastrzyku 500 ?L metanolu zawierającego jednowodny kwas szczawiowy (30 mg) i liniowy gradient 0-20% B w ciągu 40 min. Pik wymyty przy 20-29 min zebrano i zatężono aby dać chlorowodorek CDL-II-460 w postaci żółtego proszku (4.8 mg, 74%). H NMR (500 MHz, CD3OD, chlorowodorek) ? 6.37 (s, 1H, ArH), 4.06 (s, 1H, CHN(CH3)2), 3.05-2.95 (m, 8H, N(CH3)2, CHCHN(CH3)2, CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.79 (dd, 1H, J = 16.1, 3.9 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.55 (dd, 1H, J = 16.1, 16.1 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2)), 2.40 (s, 3H, Ar-CH3), 2.18 (br. d, 1H, J = 12.7 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 1.59 (ddd, 1H, J = 12.7, 12,7, 12.7 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2); 13C NMR (100 MHz, (CD3)2SO) ? 187.3, 183.5, 177.8, 172.1, 160.6, 159.8, 153.3, 115.3, 107.2, 1 - 101 - 106.9, 95.6, 74.2, 68.4, 41.5, 35.7, 34.5, 33.9, 31.0, 19.2; HRMS (ES) m/z obl. dla (C21H23N3O7+H)+ 430.1614, znaleziona 430.1607. Przykład Odniesienia 5-Synteza Pirydynowego Analogu Sancykliny (7-Aza-10Deoksysancyklina) [0197] [0198] Roztwór estru etylowego kwasu 2-metylo-nikotynowego JDB1-67-SM (0.589 g, 3.56 mmol, 1.0 równ.), wodny roztwór wodorotlenku sodu (1.0 M, 3.9 mL, 3.9 mmol, 1.1 równ.), i etanol (5 mL) ogrzewano we wrzeniu przez 18 h. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do 23 °C, i zatężono, otrzymując sól karboksylanową (710 mg) w postaci białego ciała stałego. Chlorek oksalilu (357 ?L, 4.09 mmol, 1.15 równ.) dodano do mieszaniny soli karboksylanowej w dichlorometanie (20 mL) w 23 °C. Po dodaniu zaobserwowano energiczne wydzielanie gazu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 23 °C przez 30 min, potem dodano N,N-dimetyloformamid (20 ?L). Po mieszaniu przez dodatkowe 30 min w 23 °C, dodano kolejno fenol (837 mg, 8.90 mmol, 2.5 równ.), pirydynę (864 ?L, 10.7 mmol, 3.0 równ.), i dimetyloaminopirydynę (3 mg). Uzyskany roztwór mieszano przez 90 min w 23 °C, po czym dodano wodny roztwór buforu fosforanu potasu (pH 7.05, 0.2 M, 5.0 mL). Uzyskaną mieszaninę podzielono pomiędzy wodę (30 mL) i octan etylu (50 mL). Fazę wodną wyekstrahowano dodatkową 50 mL porcją octanu etylu. Warstwy organiczne połączono i przemyto wodnym roztworem wodorotlenku sodu (50 mL, 1M), solanką (50 mL), i następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór zdekantowano i zatężono, uzyskując bezbarwny olej (900 mg). Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (25:75 octan etylu-heksany), zapewniając ester JDB1-67 w postaci bezbarwnego oleju (500 mg, 66%). Rf 0.15 (3 :7 octan etylu-heksany); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ? 8.70 (dd, 1H, J= 1.7, 4.95 Hz, pir-H), 8.44 (dd, 1H, J = 1.7, 7.8 Hz, pir-H), 7.48-7.43 (m, 2H, ArH), 7.33-7.20 (m, 4H, ArH, pir-H), 2.93 (s, 1H, CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) ? 164.8, 160.8, 152.4, 150.5, 138.9, 129.5, 126.1, 124.5, 121.6, 121.0, 25.0; FTIR (film bez rozpuszczalnika), cm-1 3406 (m), 1948 (w), 1747 (s), 1578 (s), 1487 (s), 1435 (s), 1273 (s), 1237 (s), 1191 (s), 1046 (s), 915 (m), 822 (m), 749 (s), 689 (s); HRMS (ES) m/z obl. dla (C13H11NO2+H)+ 214.0868, znaleziona 214.0866. - 102 - [0199] Roztwór n-butylolitu w heksanach (1.47 M, 136 ?L, 0.200 mmol, 8.03 równ.) dodano do roztworu diizopropyloaminy (26.5 ?L, 0.202 mmol, 8.05 równ.) w tetrahydrofuranie (0.750 mL) w -78 °C. Mieszaninę reakcyjną szybko (10 min) przeniesiono do łaźni z lodem, mieszając, potem schłodzono do -78 °C. Do otrzymanej powyżej mieszaniny w -78 °C dodano heksametylofosforamid (49.0 ?L, 0.399 mmol, 16.0 równ.). Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 5 minut, po czym powstał bezbarwny roztwór. Uzyskany roztwór dodano kroplami przez kaniulę do roztworu estru JDB1-67 (36.0 mg, 0.169 mmol, 6.79 równ.), i kroplami przez kaniulę enon DRS6 (12.2 mg, 0.0249 mmol, 1.00 równ.) w tetrahydrofuranie (1 mL) w -95 °C. Jasnoczerwoną mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do -50 °C w ciągu 50 min, a następnie rozdzielono pomiędzy wodny roztwór buforu fosforanu potasu (pH 7.0, 0.2 M, 5.0 mL) i dichlorometan (25 mL). Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną dalej ekstrahowano dichlorometanem (3 × 15 mL). Fazy organiczne połączono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór zdekantowano i zatężono, w wyniku czego otrzymano żółte ciało stałe. Produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC na kolumnie Coulter Ultrasphere ODS (10 ?m, 250 x 10 mm, 3.5 mL/min, Rozpuszczalnik A: woda, Rozpuszczalnik B: metanol, wykrywanie UV przy 350 nm) stosując objętość nastrzyku 500 ?L metanolu i wymywanie liniowym gradientem 85-100% B w ciągu 30 min. Pik przy 21-27 min zebrano i zatężono aby dać enol JDB1-87 w postaci białego ciała stałego (11.0 mg, 72%). Rf 0.07 (3:7 octan etylu-heksany); 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) ? 15.21 (s, 1H, enol), 8.63 (d, 1H, J = 4.5 Hz, pir-H), 8.19 (d, 1H, J = 7.5 Hz, pir-H), 7.54-7.43 (m, 5H, ArH), 7.34 (d, 1H, J = 4.5, 7.5 Hz, pir-H), 5.36 (d, 1H, J= 12.0 Hz, OCHH'Ph), 5.33 (d, 1H, J= 12.0 Hz, OCHH'Ph), 4.03 (d, 1H, J= 10.7 Hz, CHN(CH3)2), 3.36-3.31 (m, 1H, CHCH2CHCHN(CH3)2), 3.23 (dd, 1H, J= 16.3, 5.6 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.99 (dd, 1H, J= 16.3, 16.3 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.63 (ddd, 1H, J = 1.6, 4.4, 10.7 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.54-2.48 (m, 7H, N(CH3)2, CHH'CHCHN(CH3)2), 2.19 (dd, 1H, J = 1.6, 14.5 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 0.87 (s, 9H, TBS), 0.26 (s, 3H, TBS), 0.13 (s, 3H, TBS); 13 C NMR (100 MHz, CD2Cl2) ? 187.7, 183.5, 182.6, 182.2, 167.9, 161.2, 153.4, 137.6, 134.1, 129.2, 129.1, 129.1, 126.8, 123.0, 108.7, 106.9, 82.2, 73.0, 61.8, 47.0, 42.1, 41.4, 30.1, 28.4, 26.1, 23.2, 19.3, -2.4, -3.5; HRMS (ES) m/z obl. dla (C33H39N3O6Si+H)+ 602.2686, znaleziona 602.2686. [0200] Czerń Pd (3.0 mg, 0.028 mmol, 2.6 równ.) dodano w jednej porcji do roztworu enolu JDB1-87 (6.5 mg, 0.011 mmol, 1.0 równ.) w dioksanie-metanolu (7:2, 9.0 mL) w 23 °C. Atmosferę wodoru wprowadzono przez krótkie działanie próżni na kolbę, a potem przepłukanie czystym wodorem (1 atm). Zieloną mieszaninę mieszano przez 7 h, a następnie - 103 - przesączono przez ubitą warstwę bawełny. Przesącz zatężono, zapewniając karboksamid w postaci żółtego oleju (7.0 mg). Wodny kwas fluorowodorowy (48%, 0.5 mL) dodano do polipropylenowego naczynia reakcyjnego zawierającego roztwór karboksamidu w acetonitrylu (4.5 mL) w 23 °C. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 35 °C i mieszano w tej temperaturze przez 27 h. Nadmiar kwasu fluorowodorowego zgaszono metoksytrimetylosilanem (3.5 mL, 25 mmol). Mieszaninę reakcyjną zatężono, w wyniku czego otrzymano żółte ciało stałe. Produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC na kolumnie Phenomenex Polymerx DVB (10 ?m, 250 × 10 mm, 4 mL/min, Rozpuszczalnik A: 0.5% kwas trifluorooctowy w wodzie, Rozpuszczalnik B: 0.5% kwas trifluorooctowy w metanolu-acetonitrylu (1:1), wykrywanie UV przy 350 nm) stosując objętość nastrzyku 500 ?L metanolu i liniowy gradient 0-20% B w ciągu 40 min. Pik przy 35-45 min zebrano i zatężono aby dać żółty olej. Olej rozpuszczono w 1 mL metanolu, potraktowano stężonym kwasem chlorowodorowym (20 ?L), a następnie zatężono aby dać chlorowodorek JDB1-109 w postaci żółtego proszku (3.7 mg, 86%). H NMR (500 MHz, CD3OD, chlorowodorek) ? 8.79-8.77 (m, 2H, pir-H) 7.91 (dd, 1H, J= 6.8, 6.8 Hz, pir-H), 4.12 (s, 1H, CHN(CH3)2), 3.41-3.22 (m, 2H, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2, CHCH2CHCHN(CH3)2), 3.11-3.00 (m, 8H, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2, CHCHN(CH3)2, N(CH3)2), 2.34 (ddd, 1H, J = 12.9, 4.4, 2.4 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 1.77 (ddd, 1H, J= 12.9, 12.9, 12.9 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2); HRMS (ES) m/z obl. dla (C20H21N3O6+H)+ 400.1508, znaleziona 400.1504. 1 Przykład 6-Synteza 10-Deoksysancykliny [0201] [0202] N,N-Dimetyloformamid (20 ?L) dodano do roztworu kwasu karboksylowego JDB1113-SM (500 mg, 3.67 mmol, 1.0 równ.) i chlorku oksalilu (367 ?l, 4.22 mmol, 1.15 równ.) w dichlorometanie (20 mL) w 23 °C. Zaobserwowano energiczne wydzielanie gazu. Po mieszaniu przez 80 min w 23 °C, dodano kolejno fenol (863 mg, 9.18 mmol, 2.5 równ.), pirydynę (890 ?L, 11.0 mmol, 3.0 równ.), i dimetyloaminopirydynę (3 mg). Uzyskany roztwór mieszano przez 90 min w 23 °C, po czym dodano wodny roztwór buforu fosforanu potasu (pH 7.05, 0.2 M, 5.0 mL). Uzyskaną mieszaninę podzielono pomiędzy wodę (30 mL) i octan etylu (50 mL). Fazę wodną wyekstrahowano dodatkową 50 mL porcją octanu etylu. Warstwy organiczne połączono i przemyto wodnym roztworem wodorotlenku sodu (50 mL, 1M), solanką (50 mL), i następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór zdekantowano i zatężono, uzyskując bezbarwny olej (850 mg). Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (25:75 octan etylu-heksany), zapewniając ester JDB1-113 w postaci bezbarwnego oleju (774 mg, 99%). - 104 - Rf 0.43 (3:7 octan etylu-heksany); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ? 8.18 (d, 1H, J = 8.1 Hz, ArH), 7.49-7.20 (m, 8H; ArH, OArH), 2.69 (s, 3H, ArCH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) ? 165.8, 150.9, 141.3, 132.7, 132.0, 131.2, 129.5, 128.5, 125.9, 125.8, 121.8, 22.0; FTIR (film bez rozpuszczalnika), cm-1 3046 (w), 2923 (w), 1739 (s), 1594 (m), 1487 (m), 1287 (m), 1241 (s), 1189 (s), 1159 (m), 1041 (s), 733 (s); HRMS (ES) m/z obl. dla (C14H12O2+NH4)+ 230.1181, znaleziona 230.1187. [0203] Roztwór n-butylolitu w heksanach (1.47 M, 38.0 ?L, 0.0565 mmol, 8.26 równ.) dodano do roztworu diizopropyloaminy (7.4 ?L, 0.057 mmol, 8.3 równ.) w tetrahydrofuranie (0.50 mL) w -78 °C. Mieszaninę reakcyjną szybko (10 min) przeniesiono do łaźni z lodem, mieszając, potem schłodzono do -78 °C. Do otrzymanej powyżej mieszaniny w -78 °C dodano heksametylofosforamid (13.9 ?L, 0.113 mmol, 16.5 równ.). Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 5 minut, po czym powstał bezbarwny roztwór. Uzyskany roztwór dodano kroplami przez kaniulę do roztworu estru JDB1-113 (10.0 mg, 0.0471 mmol, 6.88 równ.), i enon DRS6 (3.3 mg, 0.00684 mmol, 1.00 równ.) w tetrahydrofuranie (0.50 mL) w -95 °C kroplami przez kaniulę. Jasnoczerwoną mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do -70 °C w ciągu 30 min a następnie rozdzielono pomiędzy wodny roztwór buforu fosforanu potasu (pH 7.0, 0.2 M, 5.0 mL) i dichlorometan (20 mL). Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną dalej ekstrahowano dodatkową 20 mL porcją dichlorometanu. Fazy organiczne połączono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór zdekantowano i zatężono, w wyniku czego otrzymano żółte ciało stałe. Produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC na kolumnie Coulter Ultrasphere ODS (10 ?m, 250 × 10 mm, 3.5 mL/min, Rozpuszczalnik A: woda, Rozpuszczalnik B: metanol, wykrywanie UV przy 350 nm) stosując objętość nastrzyku 500 ?L metanolu i wymywanie liniowym gradientem 85-100% B w ciągu 30 min. Pik przy 25-30 min zebrano i zatężono aby dać enol JDB1-87 w postaci białego ciała stałego (3.5 mg, 85%). Rf 0.46 (3:7 octan etylu-heksany); 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) ? 15.53 (s, 1H, enol), 7.94 (d, 1H, J= 7.9 Hz, ArH), 7.54 - 7.28 (m, 8H, ArH, OCH2ArH), 5.37-5.34 (m, 2H, OCH2Ph), 4.05 (d, 1H, J = 10.7 Hz, CHN(CH3)2), 3.24-3.18 (m, 1H, CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.99 (dd, 1H, J= 15.5, 5.6 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.88 (dd, 1H, J = 15.5, 15.5 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.61 (dd, 1H, J= 4.4, 10.7 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.54-2.44 (m, 7H, N(CH3)2, CHH'CHCHN(CH3)2), 2.14 (d, 1H, J= 14.3 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 0.86 (s, 9H, TBS), 0.25 (s, 3H, TBS), 0.12 (s, 3H, TBS); 13C NMR (100 MHz, CD2Cl2) ? 187.8, 183.0, 182.8, 182.4, 167.7, 141.7, 135.4, 133.4, 130.9, 129.0, 128.9, 128.9, 128.1, 127.5, 126.5, 108.5, 106.8, 82.1, 72.8, 61.5, 58.5, 46.9, 41.9, 38.6, 29.0, 25.9, 23.1, 19.1, -2.6, -3.7; HRMS (ES) m/z obl. dla (C34H40N3O6Si+H)+ 601.2734, znaleziona 601.2730. - 105 - [0204] Kwas fluorowodorowy (1.1 mL, 48% wodny) dodano do polipropylenowego naczynia reakcyjnego zawierającego roztwór enolu JDB1-114 (15.1 mg, 0.0251 mmol, 1.0 równ.) w acetonitrylu (10 mL) w 23 °C. Uzyskaną mieszaninę mieszano energicznie w 23 °C przez 12 h, potem wylano do wody (50 mL) zawierającej K2HPO4 (4.7 g). Uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 × 25 mL). Fazy organiczne połączono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, uzyskując pośredni alkohol w postaci żółtego ciała stałego (12.2 mg, 99%). Czerń Pd dodano w jednej porcji do roztworu pozostałości w metanolu-dioksanie (1:1, 3.0 mL). Atmosferę wodoru wprowadzono przez krótkie działanie próżni na kolbę, a potem przepłukanie czystym wodorem (1 atm). Mieszaninę mieszano w 23 °C przez 20 min. W ciągu 5 min, kolor zmienił się od jasnożółtego do zielonego. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez ubitą warstwę bawełny. Przesącz zatężono do żółtego ciała stałego (13 mg). Produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC na kolumnie Phenomenex Polymerx DVB (10 ?m, 250 × 10 mm, szybkość przepływu 5 mL/min, Rozpuszczalnik A: 0.01 N HCl, Rozpuszczalnik B: acetonitryl, wykrywanie UV przy 350 nm) stosując objętość nastrzyku 450 ?L metanolu zawierającego jednowodny kwas szczawiowy (10 mg) w dwóch nastrzykach i wymywanie liniowym gradientem 5-50% B w 30 min. Pik wymyty przy 16-22 min zebrano i zatężono aby dać chlorowodorek 10-deoksysancykliny (JDB1-130?HCl) w postaci białego proszku (9.1 mg, 91%). H NMR (500 MHz, CD3OD, chlorowodorek) ? 7.96 (d, 1H, J= 7.3 Hz, ArH) 7.51 (dd, 1H, J = 7.3, 7.3 Hz, ArH), 7.39 (dd, 1H, J = 7.3, 7.3 Hz, ArH), 7.30 (d, 1H, J = 7.3 Hz, ArH), 4.04 (s, 1H, CHN(CH3)2), 3.31-2.99 (m, 8H, CHCH2CHCHN(CH3)2, CHCHN(CH3)2, N(CH3)2), 2.87 (dd, 1H, J = 15.4, 4.3 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.61 (dd, 1H, J = 15.4, 15.4 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.21 (ddd, J = 12.8, 5.0, 2.5 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 1.66 (ddd, 1H, J= 12.8, 12.8, 12.8 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2). 1 Przykład 7-A Zbieżna, Enancjoselektywna Syntetyczna Droga do Zróżnicowanych Strukturalnie Antybiotyków 6-Deoksytetracyklinowych [0205] Wśród tetracyklin, półsyntetyczne podejścia doprowadziły do odkrycia 6deoksytetracyklin doksycykliny (2 na Figurze 15A) i minocykliny (3 na Figurze 15A), klinicznie najważniejszych środków w tej klasie. 6-Deoksytetracykliny wykazują znacznie lepszą stabilność chemiczną w porównaniu z ich odpowiednikami 6-hydroksy i pokazują równe lub większe siły działania w testach przeciwbakteryjnych (Stephens i wsp., J. Am. Chem. Soc. 85, 2643 (1963); M. Nelson, W. Hillen, R. A. Greenwald, Eds., Tetracyclines in Biology, Chemistry and Medicine (Birkhauser Verlag, Boston, 2001)). Jest oczywiste, że w chwili obecnej ani półsynteza ani zmodyfikowana biosynteza nie jest zdolna do kierowania do - 106 - zdecydowanej większości nowych struktur, które chemik mógłby zechcieć zbadać w poszukiwaniu wiodącej struktury, jak tetracyklina; struktury takie, jak analogi heterocykliczne pierścienia D 4 i 5 na Figurze 15A, lub nowe układy pierścieniowe takie, jak pentacyklina 6 (Figura 15A) są przykładowe. Przy braku realnej drogi syntezy laboratoryjnej, te struktury i regiony o złożonej przestrzeni chemicznej, które reprezentują, należy przekazywać do poszukiwania nowych antybiotyków. Tutaj podajemy krótką i efektywną drogę syntezy enancjomerycznie czystych członków 6-deoksytetracyklin z kwasu benzoesowego. Opisywana przez nas droga pozwala na syntezę 6-deoksytetracyklin (zarówno z lub bez grupy hydroksylowej przy C5) przez reakcję sprzęgania prekursorów AB 7 lub 8 na szczególnie późnym etapie (Figura 15B) z gamą różnych prekursorów pierścienia D, i dostarczyła takie związki, jak doksycyklina (2 na Figurze 15A), analogi heterocykliczne 4 i 5 (Figura 15A), pentacyklina 6 (Figura 15A), jak również inne analogi 6-deoksytetracykliny. [0206] Przewaga strategiczna syntetycznego podejścia z udziałem konstrukcji pierścienia C na późnym etapie (AB + D ? ABCD, Figura 15B) polega na tym, że wiele funkcji polarnych, o których wiadomo, że odgrywa rolę w wiązaniu tetracyklin do rybosomu bakteryjnego, leży we fragmencie AB (D. E. Brodersen i wsp., Cell 103, 1143 (2000); M. Pioletti i wsp., EMBO J. 20, 1829 (2001)), natomiast ogromne zróżnicowanie strukturalne na lub w pobliżu pierścienia D jest nie tylko dopuszczalne, ale zostało wskazane jako środek do pokonania oporności bakterii. Zaawansowany klinicznie kandydat tygecyklina (P.-E. Sum, P. Petersen, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 1459 (1999)), pochodna minocykliny z podstawnikiem pierścienia D, jest przykładowy, i oceniany jako jeden z najbardziej obiecujących nowych antybiotyków w trakcie oceny przez FDA (K. Bush, M. Macielag, M. Weidner-Wells, Curr. Opin. Microbiol. 7, 466 (2004)). Klasycznie, podejścia do syntezy antybiotyków tetracyklinowych przebiegały przez stopniowe wydłużanie układu pierścieniowego ABCD i rozpoczynają się od prekursorów D lub CD, co zostało pokazane na przykładzie syntezy Woodwarda (?)-6-deoksy-6-demetylotetracykliny (sancyklina, 25 etapów, ?0.002% wydajności) (J. J. Korst i wsp., J. Am. Chem. Soc. 90, 439 (1968)), syntezy Shemyakina (?)12a-deoksy-5a,6-anhydrotetracykliny (A. I. Gurevich i wsp., Tetrahedron Lett. 8, 131 (1967)), i syntezy Muxfeldta (?)-5-oksytetracykliny (terramycyna, 22 etapów, 0.06% wydajności) (H. Muxfeldt i wsp., J. Am. Chem. Soc. 101, 689 (1979)). Pojawiła się tylko jedna opublikowana synteza samej (-)-tetracykliny, ta z D-glukozaminy (prekursor pierścienia A, 34 etapów, 0.002% wydajności) (K. Tatsuta i wsp., Chem. Lett. 646 (2000)), chociaż najbardziej wydajną konstrukcją układu pierścieniowego tetracykliny dotąd niewątpliwie była synteza (?)-12adeoksytetracykliny przez laboratorium Storka (16 etapów, 18-25% wydajności) (G. Stork i wsp., J. Am. Chem. Soc. 118, 5304 (1996)). Te ostatnie badania posłużyły do identyfikacji utleniania C12a jako możliwego największego wyzwania w syntezie tetracyklin (nie udało się tego osiągnąć z 12a-deoksytetracykliną jako substratem), konkluzji popartej wynikami wcześniejszych wysiłków syntetycznych (J. J. Korst i wsp., J. Am. Chem. Soc. 90, 439 (1968); A. I. Gurevich i wsp., Tetrahedron Lett. 8, 131 (1967); H. Muxfeldt i wsp., J. Am. Chem. Soc. 101, 689 (1979)). Problem jest istotny, ponieważ wydaje się, że utlenianie C12a znacznie zwiększa aktywność przeciwdrobnoustrojową (W. Rogalski, in Handbook of Experimental Pharmacology, J. J. Hlavka, J. H. Boothe, Eds. (Springer-Verlag, New York, - 107 - 1985), vol. 78, chap. 5). Kluczową cechą syntetycznego podejścia do 6-deoksytetracyklin, które opracowaliśmy, jest to, że wprowadza grupę Cl2a hydroksylową w pierwszym etapie sekwencji (Figura 16) i wykorzystuje centrum stereogenne wytwarzane w tym etapie do opracowania wszystkich innych w cząsteczce docelowej. Aby zabezpieczyć funkcję kwasu karbaminowego typu winylowego pierścienia A stosowaliśmy grupę 5benzyloksyizoksazolową opracowaną w tym celu przez Storka i Haggedorna (G. Stork, A. A. Hagedorn, III, J. Am. Chem. Soc. 100, 3609 (1978)), innowację, która okazała się kluczową umożliwiając niniejszą pracę, natomiast grupa dimetyloaminowa pierścienia A została włączona bez zmian. [0207] Naszą syntezę 6-deoksytetracyklin rozpoczęto przez obejmujące całe komórki, bakteryjne dihydroksylowanie kwasu benzoesowego zmutowanym szczepem Alcaligenes eutrophus (A. M. Reiner, G. D. Hegeman, Biochemistry 10, 2530 (1971); A. G. Myers i wsp., Org. Lett. 3, 2923 (2001)), wytwarzając diol 9 (Figura 16) z >95% ee z 79% wydajności (90 g partia, ?13 g/L, Figura 16). Kierowane grupą hydroksylową epoksydowanie produktu mikrokrystalicznego (9, m-CPBA, EtOAc) dało ?-zorientowany epoksyd 10 (Figura 16) z 83% wydajności; estryfikacja tego produktu (trimetylosililodiazometanem), a następnie bissililiowanie i następcza izomeryzacja epoksydu w obecności triflanu tertbutylodimetylosililowego (3 równ.), dała epoksy ester 11 (Figura 16) z 70% wydajności (A. G. Myers i wsp., Org. Lett. 3, 2923 (2001)). Oddzielnie, 3-benzyloksy-5dimetyloaminometyloizoksazol, przygotowany w skali molowej przez prostą sekwencję czteroetapową z kwasu glioksalowego (D. M. Vyas, Y. Chiang, T. W. Doyle, Tetrahedron Lett. 25, 487 (1984); P. Pevarello, M. Varasi, Synth. Commun. 22, 1939 (1992)), zdeprotonowano przy C4 n-butylolitem, i uzyskany odczynnik organolitowy (12 na Figurze 16) dodano następnie do epoksy estru 11 (Figura 16), tworząc keton 13 (73%) (Figura 16). W godnej uwagi transformacji, i kluczowym etapie syntezy, ekspozycja ketonu 13 (Figura 16) na triflan litu (5 % mol.) w 60 °C, a następnie selektywne usuwanie allilowego eteru sililowego produktu przegrupowanego (TFA), dało tricykliczny prekursor AB 14 (Figura 16) z 62% wydajności po oczyszczaniu za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash. Uważa się, że przekształcenie 13 do 14 (Figura 16) obejmuje początkowe otwarcie SN-prim allilowego epoksydu przez grupę N,N-dimetyloaminową, a następnie tworzenie ylidu i przegrupowanie [2,3]-sigmatropowe, proces, który przypomina przegrupowanie Sommeleta-Hausera (S. H. Pine, Organic Reactions, 18, 403 (1970)). Związek 14 (Figura 16) ma wymaganą stereochemię cis fuzji AB oraz ?-zorientowany podstawnik N,N-dimetyloaminowy (potwierdzono metodą rentgenowskiej analizy krystalograficznej pochodnej) i służy jako wspólny produkt pośredni do syntezy zarówno enonu prekursora AB 7 (4 etapy, 49% wydajności, Figura 16) i prekursora AB do 5-?-hydroksy-6-deoksytetracyklin, enonu 8 (8 etapów, 56% wydajności, Figura 16), jak podano szczegółowo kolejno poniżej. [0208] Do syntezy enonu prekursora AB 7 (Figura 15), związek pośredni 14 poddano redukcyjnej transpozycji (A. G. Myers, B. Zheng, Tetrahedron Lett. 37, 4841 (1996)) w obecności trifenylofosfiny, azodikarboksylanu dietylu i hydrazydu o-nitrobenzenosulfonylu (dodany ostatni, wariant proceduralny), otrzymując transpozowany cykloalken 15 z 74% wydajności. Hydrolizę grupy eteru sililowego w 15 (HCl, metanol), utlenianie uzyskanego - 108 - alkohol allilowy (IBX, DMSO) (M. Frigerio, M. Santagostino, Tetrahedron Lett. 35, 8019 (1994)), i zabezpieczenie pozostałego (trzeciorzędowego) karbinolu (TBSOTf, 2,6-lutydyna) (E. J. Corey i wsp., Tetrahedron Lett. 22, 3455 (1981)) następnie dało enon 7 (Figura 15) z 66% wydajności (3 etapy) po chromatografii kolumnowej typu flash. Przez nieco dłużą, ale nieco bardziej wydajną sekwencję, związek pośredni 14 (Figura 15) mógł być również przekształcony w enon 8 (Figura 15), prekursor AB do 5-?-hydroksy-6-deoksytetracyklin. Ta sekwencja obejmowała transformację 14 (Figura 15) do fenylotio eteru 16 (z retencją netto), diastereoselektywne tworzenie sulfotlenku stosując chiralny utleniacz (F. A. Davis i wsp., J. Org. Chem. 57, 7274 (1992)) (selektywność 99:1) i przegrupowanie Mislowa-Evansa (E. N. Prilezhaeva, Russ. Chem. Rev. 70, 897 (2001)), wytwarzając alkohol allilowy 17 z 66% wydajności (4 etapy). Wysoka diastereoselektywność w etapie tworzenia sulfotlenku była niezbędna, gdyż tylko jeden diastereoizomer (główny izomer zgodnie z określonymi warunkami) ulegał efektywnemu przegrupowaniu termicznemu. Po odbezpieczeniu alkoholu allilowego 17 (Figura 15) stosując chloromrówczan benzylu, wykorzystano sekwencję prawie identyczną do trzech ostatnich etapów syntezy 7 (Figura 15) do przekształcenia uzyskanego benzylowęglanu w enon 8 (Figura 15) z 85% wydajności (56% wydajności i 8 etapów z 14). [0209] 6-Deoksytetracykliny zmontowano z całą wymaganą funkcjonalnością i stereochemią w jednej operacji. W procesie tym prekursory AB 7 lub 8 (Figura 15) sprzęga się z szeregiem różnych karbanionowych prekursorów pierścienia D w sekwencji reakcji MichaelaDieckmanna (T.-L. Ho, Tandem Organic Reactions (Wiley, New York, 1992)), która tworzy dwa wiązania węgiel-węgiel i pierścień C 6-deoksytetracyklin (Figury 15B, 17, i 18). Proces ten może być najlepiej zilustrowany szczegółowo przez syntezę 3-etapową (-)-doksycykliny z prekursora AB 8 (Figura 17). Deprotonowanie prekursora pierścienia D 18 (4.5 równ., LDA, TMEDA, THF, -78 °C), syntetyzowanego w 5 etapach (42% wydajności) z kwasu anyżowego, a następnie addycja enonu 8 (1 równ., -78 ? 0 °C), dała tetracykliczny produkt sprzęgania 19 (Figura 17) w diastereoizomerycznie czystej postaci z 79% wydajności po oczyszczaniu za pomocą rp-HPLC. Usuwanie grup zabezpieczających (2 etapy, 90% wydajności) i oczyszczanie (rp-HPLC) dało chlorowodorek (-)-doksycykliny (18 etapów, 8.3% wydajności z kwasu benzoesowego). Godną uwagi cechą zbieżnej reakcji sprzęgania, która wytwarza produkt tetracykliczny 19 (Figura 17), jest jej stereoselektywność. Chociaż w teorii mogą być utworzone cztery produkty diastereoizomeryczne, powstał głównie jeden, odpowiadający w konfiguracji (5aR, 6R) tej dla znanych biologicznie aktywnych 6deoksytetracyklin. Drobne zanieczyszczenie diastereoizomeryczne, którym, jak się uważa, jest 6-epi-19 (Figura 17), także wyizolowano w oddzielnych frakcjach rp-HPLC (<7% wydajności). Sekwencje cyklizacji Michaela-Dieckmanna (T.-L. Ho, Tandem Organic Reactions (Wiley, New York, 1992)) a zwłaszcza kondensacje anionów o-toluenianowych (F. J. Leeper, J. Staunton, J.C.S. Chem. Comm., 406 (1978); F. M. Hauser, R. P. Rhee, J. Org. Chem. 43, 178, (1978); J. H. Dodd, S. M. Weinreb, Tetrahedron Lett. 20, 3593 (1979)) szeroko wcześniej pojawiały się w syntezie, ale jesteśmy nieświadomi jakiegokolwiek przykładu wykazującego wysoki stopień diastereoselektywności w niniejszym przypadku. Aktywacja estrem fenylowym w kondensacji toluenianu również wcześniej pojawiała się, jednak w układzie, który stanowi w pełni aromatyzowany produkt cyklizacji (White i wsp., J. - 109 - Org. Chem. 51, 1150 (1986)). Zaobserwowaliśmy, że obecność grupy estru fenylowego prekursora pierścienia D 18 (Figura 17) była niezbędna do wystąpienia sukcesu cyklizacji; aniony pochodzące z prostych estrów alkilowych i aniony pochodzące ftalidu ulegały addycji Michaela, ale otrzymane addukty nie ulegały cyklizacji. Być może nawet bardziej zadziwiająca niż kondensacja, która daje 19 (Figura 17), jest równoległa przemiana 18 z enonem 7 (Figura 18, pozycja 1), która daje (-)-6-deoksytetracyklinę w postaci zabezpieczonej z diastereoselektywnością >20:1, z 81 % wydajności po oczyszczaniu za pomocą rp-HPLC (diastereoizomerycznie czysty; diastereoizomer występujący w mniejszej ilości, epimeryczny przy C6, także wyizolowano osobno). Wydaje się, że addycje do 7 i 8 zachodzą niemal wyłącznie przez addycję do ?górnego? lica każdego enonu (zgodnie z rysunkiem), dając stereochemię C5a odpowiadającą naturalnej tetracyklinie, choć nie jest jasne, dlaczego tak powinno się dziać. [0210] Jak pokazują przykłady pozycji 2-5 (Figura 18), wydajne i stereoselektywne kondensacje nie ograniczają się do anionu o-toluenianu pochodzącego z substratu pierścienia D 18 (Figura 17); nowe analogi heterocykliczne pierścienia D 4 i 5 (Figura 18) zsyntetyzowano powiązaną sekwencją od anionów o-toluenianu o bardzo różnych strukturach, jak pochodną pentacyliny 6 (Figura 18). W każdym przypadku konieczna była optymalizacja warunków szczegółowych generowania anionów o-toluenianu i ich wychwytywania. Dla pozycji 3-5 (Figura 18) generowanie anionu było najlepiej przeprowadzane in situ, w obecności enonu 7, albo przez selektywne deprotonowanie (pozycja 3), albo przez wymianę lit-halogen (pozycje 4 i 5). Wiele potencjalnie konkurujących nieproduktywnych sekwencji reakcji (np. enolizacja 7) może mieć miejsce w czasie generowania anionu in situ; w świetle powyższego obserwowane wydajności tych przemian są zaskakujące. Warto również zauważyć, że generowanie anionu in situ pozwala na zastosowanie o-tolueanianów bez podstawnika o-alkoksy (pozycje 3 i 4), substratów, o których wiadomo na podstawie wcześniejszych badań, że są problematyczne (F. M. Hauser i wsp., Synthesis 72 (1980)). Wreszcie, tworzenie anionu o-toluenianu przez in situ lub etapową wymianę halogen-metal (pozycje 4 i 5) jest bezprecedensowe. [0211] Wydajności sekwencji syntetycznych pozwoliły na wytwarzanie wystarczających ilości każdego analogu tetracykliny do badań przeciwbakteryjnych przy użyciu standardowych technik szeregowego rozcieńczania (ilości 5-20 mg). Minimalne stężenia hamujące (MIC) są przedstawiona dla każdego analogu w testach przeciwdrobnoustrojowych obejmujących całe komórki stosując pięć Gram-dodatnich i pięć Gram-ujemnych bakterii (Figura 18). Jak dotąd, pochodna pentacykliny 6 (Figura 18) pokazała najbardziej obiecujące właściwości przeciwbakteryjne, o aktywności równej lub wyższej od tetracykliny w każdym z tych zbadanych szczepów Gram-dodatnich, w tym szczepów z opornością na tetracyklinę, metycylinę i wankomycynę. Część doświadczalna - 110 - [0212] Procedury Ogólne. Wszystkie reakcje przeprowadzono w wysuszonych w płomieniu okrągłodennych lub zmodyfikowanych kolbach Schlenka (w kształcieKjeldahla) wyposażonych w gumową septę, pod nadciśnieniem argonu, o ile nie zaznaczono inaczej. Wrażliwe na powietrze i wilgoć ciecze i roztwory przenoszono za pomocą strzykawki lub kaniuli ze stali nierdzewnej. Roztwory organiczne zatężono przez odparowanie w wyparce obrotowej w ?25 Torr (własna próżnia). Chromatografię kolumnową typu flash przeprowadzano na żelu krzemionkowym (60 A, klasa standardowa) jak zostało to opisane przez Still i wsp. (Still, W. C.; Kahn, M.; Mitra, A. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925). Analityczną chromatografię cienkowarstwową prowadzono stosując płytki szklane wstępnie pokryte 0.25 mm 230-400 mesh żelem krzemionkowym impregnowanym wskaźnikiem fluorescencyjnym (254 nm). Płytki do chromatografii cienkowarstwowej wizualizowano przez wystawienie na działanie światła ultrafioletowego i/lub wystawienie na molibdenian cerowo-amonowy lub kwaśny roztwór aldehydu p-anyżowego a następnie ogrzewanie na gorącej płytce. [0213] Materiały. Handlowe odczynniki i rozpuszczalniki były stosowane jak otrzymano z następującymi wyjątkami. Trietyloaminę, diizopropyloaminę, N,N,N',N'-tetrametyloetylenodiaminę, DMPU, HMPA, i N,N-diizopropyloetyloaminę destylowano znad wodorku wapniowego w atmosferze azotu. Dichlorometan, metanol, tetrahydrofuran, acetonitryl, i toluen oczyszczono metodą Pangborn i wsp. (Pangborn, A. B.; Giardello, M. A.; Grubbs, R. H.; Rosen, R. K.; Timmers, F. J. Organometallics 1996, 15, 1518-1520). [0214] Oprzyrządowanie. Widma protonowego jądrowego rezonansu magnetycznego (1H NMR) spectra i węglowego jądrowego rezonansu magnetycznego (13C NMR) spectra zapisano za pomocą spektrometrów NMR Varian Unity/Inova 600 (600 MHz), Varian Unity/Inova 500 (500 MHz/125 MHz), lub Varian Mercury 400 (400 MHz/100 MHz). Przesunięcia chemiczne dla protonów podano w częściach na milion (skala ?) i są odniesione do resztkowego protu w rozpuszczalnikach NMR (CHCl3: ? 7.26, C6D5H: ? 7.15 D2HCOD: ? 3.31, CDHCl2: ? 5.32, (CD2H)CD3SO: ? 2.49) Przesunięcia chemiczne dla węgla podano w częściach na milion (skala ?) i są odniesione do rezonansów węglowych rozpuszczalnika (CDCl3: ? 77.0, C6D6: ? 128.0, CD3OD: ? 44.9, CD2Cl2: ? 853.8, (CD3)2SO: ? 39.5). Dane są przedstawiane w następujący sposób: przesunięcie chemiczne, multipletowość (s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kwartet, m = multiplet, br = szeroki), całkowanie, stała sprzężenia w Hz, i przypisanie. Widma absorbancji w podczerwieni (IR) otrzymano stosując spektrofotometr FT-IR PerkinElmer 1600 w odniesieniu do wzorca polistyrenu. Dane są przedstawiane w następujący sposób: częstotliwość absorpcji (cm-1), intensywność absorpcji (s = silna, m = umiarkowana, w = słaba, br =szeroki), i przypisanie (w stosownych przypadkach). Skręcalności optyczne określano stosując cyfrowy polarymetr JASCO DIP-370 wyposażony w źródło światła sodowego. Widma masowe wysokiej rozdzielczości uzyskano w Harvard University Mass Spectrometry Facilities. Synteza (-)-Doksycykliny - 111 - Etap Cyklizacji: [0215] [0216] Roztwór n-butylolitu w heksanach (1.55 M, 155 ?L, 0.240 mmol, 5.1 równ.) dodano do roztworu N,N,N',N'-tetrametyloetylenodiaminy (39 ?L, 0.26 mmol, 5.5 równ.) i diizopropyloaminy (34 ?L, 0.25 mmol, 5.1 równ.) w tetrahydrofuranie (1 mL) w -78 °C. Uzyskaną mieszaninę mieszano energicznie w -78 °C przez 30 min, po czym dodano kroplami przez kaniulę roztwór t-butylowęglanu 2-(fenoksykarbonylo)-3-etylofenylu (73.0 mg, 0.213 mmol, 4.5 równ.) w tetrahydrofuranie (1 mL). Uzyskaną głęboko czerwoną mieszaninę mieszano energicznie w -78 °C przez 75 min, potem dodano kroplami przez kaniulę roztwór enonu 8 (30.0 mg, 0.0474 mmol, 1 równ.) w tetrahydrofuranie (1 mL). Uzyskaną jasnoczerwoną mieszaninę pozostawiono do ogrzania powoli do 0 °C w ciągu 2 h. Schłodzony lodem roztwór produktu następnie podzielono pomiędzy wodny roztwór buforu fosforanu potasu (pH 7.0, 0.2 M, 10 mL) i dichlorometan (10 mL). Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną dalej ekstrahowano dwiema porcjami 10 mL dichlorometanu. Fazy organiczne połączono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, zapewniając żółty olej. Produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC na kolumnie Coulter Ultrasphere ODS [10 ?m, 250 x 10 mm, wykrywanie UV przy 350 ?m, objętość nastrzyku: 400 ?L (metanol), wymywanie izokratyczne metanolem-wodą (9:1), szybkość przepływu: 3.5 mL/min]. Frakcje wymywane przy 36-42 min zebrano i zatężono, otrzymując pentacykliczny produkt addycji wskazanego w postaci diastereoizomerycznie czystej (33.0 mg, 79%, jasnożółte ciało stałe). Rf 0.35 (1:4 octan etylu-heksany); 1H NMR (500 MHz, C6D6) ? 16.55 (br s, 1H, enol), 7.26 (d, 2H, J = 7.0 Hz, o-ArH), 7.14 (d, 2H, J = 7.5 Hz, ArH), 6.85-7.05 (m, 6H, ArH), 6.66-6.74 (m, 2H, ArH), 6.51 (dd, 1H, J = 9.0, 1.5 Hz, ArH), 5.73 (br d, 1H, J = 4.0 Hz, BnOCO2CH), 5.17 (d, 1H, J = 12.5 Hz, OCHH'Ph), 5.03 (d, 1H, J = 12.5 Hz, OCHH'Ph), 4.99 (d, 1H, J = 12.5 Hz, OCHH'Ph'), 4.93 (d, 1H, J = 12.5 Hz, OCHH'Ph'), 3.58 (d, 1H, J = 11.5 Hz, CHCHN(CH3)2), 3.35 (dd, 1H, J = 12.5, 4.0 Hz, CH3CHCH), 2.99 (d, 1H, J = 11.5 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.56 (dq, 1H, J = 12.5, 7.0 Hz, CH3CH), 2.18 (s, 6H, N(CH3)2), 1.33 (s, 9H, C(CH3)3), 1.16 (d, 3H, J= 7.0 Hz, CH3CH), 1.11 (s, 9H, C(CH3)3), 0.61 (s, 3H, CH3), 0.36 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) ? 189.7, 186.3, 180.9, 178.4, 167.9, 154.7, 152.1, 150.8, 145.9, 136.1, 135.5, 133.9, 128.7, 128.6, 128.5, 127.3, 123.8, 122.7, 122.6, 108.9, 105.5, 83.0, 82.9, 74.8, 72.4, 69.2, 60.8, 52.7, 43.2, 38.4, 27.5, 26.6, 19.5, 16.3, -1.8, -2.7; FTIR (film bez rozpuszczalnika), cm-1 2974 (w), 2933 (w), 2851 (w), 1760 (s, C=O), 1748 (s, - 112 - C=O), 1723 (s, C=O), 1606 (m), 1513 (m), 1471 (m), 1370 (m). 1260 (s), 1232 (s), 1148 (s); HRMS (ES) mlz obl. dla (C48H56 N2O12Si)+ 881.3681, znaleziona 881.3684. Etap Odbezpieczenia 1: [0217] [0218] Stężony wodny kwas fluorowodorowy (48 %wag., 1.2 mL) dodano do polipropylenowego naczynia reakcyjnego zawierającego roztwór oczyszczonego pentacyklicznego produktu addycji z powyższego doświadczenia (33.0 mg, 0.0375 mmol, 1 równ.) w acetonitrylu (7.0 mL) w 23 °C. Uzyskaną mieszaninę mieszano energicznie w 23 °C przez 60 h, potem wylano do wody (50 mL) zawierającej wodorofosforan dipotasu (7.0 g). Uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 × 20 mL). Fazy organiczne połączono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, otrzymując wskazany produkt w postaci żółtego oleju (25.0 mg, 100%). Ten produkt zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Rf 0.05 (1:4 octan etylu-heksany); 1H NMR (600 MHz, C6D6, surowy) ? 14.86 (br s, 1H, enol), 11.95 (s, 1H, fenol), 7.23 (d, 2H, J = 7.8 Hz, o-ArH), 7.14 (d, 2H, J = 7.2 Hz, o-ArH), 6.94-7.02 (m, 6H, ArH), 6.86 (t, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 6.76 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 6.28 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 5.46 (dd, 1H, J = 3.6, 3.0 Hz, BnOCO2CH), 5.12 (d, 1H, J = 12.0 Hz, OCHH'Ph), 5.04 (d, 1H, J = 12.0 Hz, OCHH'Ph), 4.92 (s, 2H, OCH2Ph), 3.41 (d, 1H, J= 9.6 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.82 (dd, 1H, J = 9.6, 3.0 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.65 (dd, 1H, J= 13.2, 3.6 Hz, CH3CHCH), 2.78 (dq, 1H, J = 13.2, 7.2 Hz, CH3CH), 2.05 (s, 6H, N(CH3)2), 1.04 (d, 3H, J = 7.2 Hz, CH3CH); 13C NMR (100 MHz, C6D6, surowy) ? 193.4, 186.2, 181.3, 172.3, 167.9, 163.3, 154.6, 145.8, 136.6, 135.8, 128.6, 128.4, 127.2, 116.8, 116.0, 115.6, 107.6, 104.7, 76.8, 73.9, 72.5, 69.5, 60.3, 48.7, 43.0, 41.8, 37.5, 15.3; FTIR (film bez rozpuszczalnika), cm-1 3424 (m, OH), 3059, 3030, 2925, 2857, 1744 (s, C=O), 1713 (s, C=O), 1614 (s), 1582 (s), 1455 (s), 1252 (s); HRMS (ES) m/z obl. dla (C37H34N2O10+H)+ 667.2292, znaleziona 667.2300. Etap Odbezpieczenia 2: [0219] [0220] Czerń palladową (7.00 mg, 0.0657 mmol, 1.75 równ.) dodano w jednej porcji do roztworu produktu z powyższej procedury (25.0 mg, 0.0375 mmol, 1 równ.) w - 113 - tetrahydrofuranie-metanolu (1:1, 2.0 mL) w 23 °C. Atmosferę wodoru wprowadzono przez krótkie działanie próżni na kolbę, a potem przepłukanie czystym wodorem (1 atm). Katalizator palladowy początkowo obserwowano jako drobną dyspersję, ale zagregował w grudki w ciągu 5 min. Żółtą niejednorodną mieszaninę mieszano w 23 °C przez 2 h, potem przesączono przez ubitą warstwę bawełny. Przesącz zatężono, otrzymując żółty olej. Produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC na kolumnie Phenomenex Polymerx DVB (10 ?m, 250 x 10 mm, wykrywanie UV przy 350 nm, Rozpuszczalnik A: metanol-0.005 N aq. HCl (1:4), Rozpuszczalnik B: acetonitryl, objętość nastrzyku: 400 ?L (rozpuszczalnik A zawierający 10 mg kwasu szczawiowego), wymywanie izokratyczne 5% B przez 2 min, potem wymywanie gradientowe 5?50% B przez 20 min, szybkość przepływu: 4.0 mL/min]. Frakcje wymywane przy 12-17 min zebrano i zatężono, otrzymując chlorowodorek (-)doksycykliny w postaci żółtego proszku (16.2 mg, 90%), który był identyczny z naturalnym chlorowodorkiem (-)-doksycykliny [HPLC w fazach odwróconych (jednoczesny nastrzyk), 1 H NMR (w tym pomiar mieszanki syntetycznej i naturalnej doksycykliny), 13C NMR, [?]D, UV). H NMR (600 MHz, CD3OD, chlorowodorek) ? 7.47 (t, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 6.93 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 6.83 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 4.40 (s, 1H, (CH3)2NCH), 3.53 (dd, 1H, J = 12.0, 8.4 Hz, CHOH), 2.95 (s, 3H, N(CH3)CH3'), 2.88 (s, 3H, N(CH3)CH3'), 2.80 (d, 1H, J = 12.0 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.74 (dq, 1H, J = 12.6, 6.6 Hz, CH3CH), 2.58 (dd, 1H, J = 12.6, 8.4 Hz, CH3CHCH), 1.55 (d, 3H, J= 6.6 Hz, CH3CHCH); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) ? 195.3, 188.2, 173.8, 172.1, 163.2, 149.0, 137.7,117.1, 116.9, 116.6, 108.4, 96.0, 74.5, 69.8, 66.9, 47.5, 43.4, 43.0, 41.9, 40.0, 16.3; UV maks. (0.01 M metanolowy HCl), nm 218, 267, 350; [?]D = -109° (c = 0.16 in 0.01 M metanolowy HCl); HRMS (ES) m/z obl. dla (C22H24N2O8+H)+ 445.1611, znaleziona 445.1603. 1 [0221] Wartości literaturowe (The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, 12th ed. Budavari, S.; O'Neal, M. J.; Smith, A.; Heckelman, P. E.; Kinneary, J. F., Eds.; Merck & Co.: Whitehouse Station, NJ, 1996; pozycja 3496.): UV maks. (0.01 M metanolowy HCl), nm 267, 351; [?]D = -110° (c = 1 w 0.01 M metanolowy HCl). Synteza (-)-6-Deoksytetracykliny Etap Cyklizacji: [0222] [0223] Roztwór n-butylolitu w heksanach (1.65 M, 75 ?L, 0.12 mmol, 3.9 równ.) dodano do roztworu diizopropyloaminy (17 ?L, 0.12 mmol, 3.9 równ.) i N,N,N',N'- - 114 - tetrametyloetylenodiaminy (19 ?L, 0.13 mmol, 4.1 równ.) w tetrahydrofuranie (1 mL) w -78 °C. Uzyskany roztwór mieszano w -78 °C przez 30 min, po czym dodano kroplami strzykawką roztwór t-butylowęglanu 2-(fenoksykarbonylo)-3-etylofenylu (31.8 mg, 0.093 mmol, 3.0 równ.) w tetrahydrofuranie (250 ?L). Uzyskaną głęboko czerwoną mieszaninę mieszano w -78 °C przez 90 min, potem dodano kroplami strzykawką roztwór enonu 7 (15.0 mg, 0.031 mmol, 1 równ.) w tetrahydrofuranie (250 ?L). Uzyskaną głęboko czerwoną mieszaninę pozostawiono do ogrzania powoli do 0 °C w ciągu 3 h. Schłodzony lodem roztwór produktu następnie podzielono pomiędzy wodny roztwór buforu fosforanu potasu (pH 7.0, 0.2 M, 15 mL) i dichlorometan (15 mL). Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną dalej ekstrahowano dwiema porcjami 15 mL dichlorometanu: Fazy organiczne połączono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, zapewniając żółty olej. Produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC na kolumnie Coulter Ultrasphere ODS [5 ?m, 250 x 10 mm, wykrywanie UV przy 350 nm, objętość nastrzyku: 500 ?L (metanol), wymywanie izokratyczne metanolem-wodą (89:11), szybkość przepływu: 3.5 mL/min]. Frakcje wymywane przy 39-60 min zebrano i zatężono, otrzymując pentacykliczny produkt addycji wskazanego w postaci diastereoizomerycznie czystej (18.5 mg, 81%, jasnożółta piana). Rf 0.37 (2:8 tetrahydrofuran-heksany); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ? (s, 1H, 16.24, enolOH), 7.55-7.50 (m, 3H, ArH), 7.40-7.35 (m, 4H, ArH), 7.10 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 5.395.34 (m, 2H, OCH2Ph), 3.92 (d, 1H, J = 10.7 Hz, CHN(CH3)2), 2.81-2.71 (m, 2H, CH3CH, CH3CHCH), 2.55 (dd, 1H, J = 10.7, 5.7 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.48 (s, 6H, N(CH3)2), 2.40 (d, 1H, J = 14.7 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 2.31 (ddd, 1H, J= 14.7, 9.3, 5.7, CHH'CHCHN(CH3)2), 1.56 (s, 3H, CH3), 1.55 (s, 9H, Boc), 0.84 (s, 9H, TBS), 0.27 (s, 3H, TBS), 0.13 (s, 3H, TBS); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) ? 187.4, 183.1, 182.8, 181.6, 167.6, 151.7, 150.2, 147.4, 135.0, 134.0, 128.5, 128.5, 123.4, 123.0, 122.4, 108.3, 107.4, 94.8, 83.9, 81.5, 72.5, 61.5, 46.4, 41.9, 39.5, 34.9, 27.7, 26.0, 20.7, 19.0, 16.0, -2.6, -3.7; FTIR (film bez rozpuszczalnika), cm-1 2923 (m), 2841 (m), 1759 (s, C=O), 1718 (s, C=O), 1605 (s), 1508 (s), 1467 (m), 1456 (m), 1369 (m), 1277 (s), 1262 (m), 1231 (s), 1144 (s), 1005 (w); HRMS (ES) m/z obl. dla (C40H50N2O9Si+H)+ 731.3364, znaleziona 731.3370. Odbezpieczenie: [0224] [0225] Stężony wodny roztwór kwasu fluorowodorowego (48 %wag., 0.6 mL) dodano do polipropylenowego naczynia reakcyjnego zawierającego roztwór oczyszczonego pentacyklicznego produktu addycji z powyższego doświadczenia (15.0 mg, 0.0205 mmol, 1 równ.) w acetonitrylu (3.5 mL) w 23 °C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 23 °C przez 55 h, potem wylano do wody (20 mL) zawierającej wodorofosforan dipotasu (4.0 g). Uzyskaną - 115 - mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (4 × 20 mL). Fazy organiczne połączono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, otrzymując jasnożółty olej. Pozostałość rozpuszczono w metanolutetrahydrofuranie (1:1,2 mL) i do uzyskanego roztworu dodano czerń palladową (7.6 mg, 0.071 mmol, 3.5 równ.) w jednej porcji. Atmosferę gazowego wodoru wprowadzono przez krótkie działanie próżni na kolbę, a potem przepłukanie czystym wodorem (1 atm). Żółtą mieszaninę mieszano w 23 °C przez 2 h, potem przesączono przez ubitą warstwę bawełny. Przesącz zatężono, otrzymując żółty olej (10 mg). Produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC na kolumnie Phenomenex Polymerx DVB [10 ?m, 250 × 10 mm, wykrywanie UV przy 365 nm, Rozpuszczalnik A: metanol-0.02 N HCl (1:4), Rozpuszczalnik B: acetonitryl, objętość nastrzyku: 400 ?L (metanol zawierający 10 mg kwasu szczawiowego), wymywanie izokratyczne 18% B przez 15 min, potem wymywanie gradientowe 18?60% B w ciągu 15 min, szybkość przepływu: 5 mL/min]. Frakcje wymywane przy 17.5-22.5 min zebrano i zatężono, otrzymując chlorowodorek 6deoksytetracykliny w postaci żółtego proszku (8.1 mg, 85%). H NMR (500 MHz, CD3OD, chlorowodorek) ? 7.49 (t, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 6.95 (d, 1 H, J = 7.8 Hz, ArH), 6.84 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 4.09 (s, 1H, CHN(CH3)2), 3.03 (br s, 3H, N(CH3)), 2.97 (br s, 3H, N(CH3)), 2.90 (br d, 1H, J = 12.7 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.67 (ddd, 1H, J = 12.7, 12.7, 5.2 Hz, CH3CHCH), 2.61-2.56 (m, 1H, CH3CH), 2.30 (ddd, 1H, J = 13.7, 5.2, 2.9 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 1.54 (ddd, 1H, J = 13.7, 12.7, 12.7 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 1.38 (d, 3H, J = 6.8 Hz, CH3CH); UV maks. (0.01 M metanolowy HCl), nm 269, 353; [?]D = -142° (c = 0.20 in 0.01 M metanolowy HCl); HRMS (ES) m/z obl. dla (C22H24N2O7+H)+ 429.1662, znaleziona 429.1660. 1 Synteza Odniesienia Analogu (-)-Tetracykliny z Pirydonowym Pierścieniem D Etap Cyklizacji: [0226] [0227] Roztwór n-butylolitu w heksanach (1.67 M, 80 ?L, 0.13 mmol, 4.3 równ.) dodano do roztworu diizopropyloaminy (20 ?L, 0.14 mmol, 4.6 równ.) w tetrahydrofuranie (2.5 mL) w 78 °C. Uzyskany roztwór pozostawiono do ogrzania się do 0 °C w ciągu 15 min. Dodano N,N'-dimetylopropylenomocznik (17 ?L, 0.14 mmol, 4.5 równ.) i uzyskany roztwór schłodzono do -78 °C. Następnie dodano roztwór 2-(benzyloksy)-4,6-dimetylopirydyno-3karboksylanu fenylu (31.0 mg, 0.0930 mmol, 2.99 równ.) w tetrahydrofuranie (250 ?L) za pomocą strzykawki do ochłodzonej mieszaniny reakcyjnej. Powstały żółty roztwór mieszano - 116 - przez 5 min w -78 °C, potem za pomocą strzykawki dodano roztwór enonu 7 (15.0 mg, 0.0311 mmol, 1 równ.) w tetrahydrofuranie (250 ?L). Uzyskaną głęboko czerwoną mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do 0 °C w ciągu 4 h. Do głęboko czerwonej mieszaniny w 0 °C dodano kwas octowy (40 ?L). Schłodzony lodem roztwór produktu następnie podzielono pomiędzy wodny roztwór buforu fosforanu potasu (pH 7.0, 0.2 M, 15 mL) i dichlorometan (15 mL). Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną dalej ekstrahowano dwiema porcjami 15 mL dichlorometanu. Ekstrakty organiczne połączono i następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, zapewniając żółty olej. Produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC na kolumnie Coulter Ultrasphere ODS [5 ?m, 250 × 10 mm, wykrywanie UV przy 350 nm, Rozpuszczalnik A: woda, Rozpuszczalnik B: metanol, objętość nastrzyku: 500 ?L DMSO, wymywanie gradientowe 92?100% B w ciągu 30 min, szybkość przepływu: 3.5 mL/min]. Frakcje wymywane przy 21-29 min zebrano i zatężono, otrzymując pokazany pentacykliczny produkt addycji w diastereoizomerycznie czystej postaci (15.0 mg, 67%, jasnożółte ciało stałe). Rf 0.55 (3:7 octan etylu-heksany); 1H NMR (600 MHz, CD2Cl2) ? 16.05 (s, 1H, enol-OH), 7.52-7.26 (m, 10H, ArH), 6.66 (s, 1H, pir-H), 5.57 (d, 1H, J = 12.7 Hz, OCHH'Ph), 5.43 (d, J= 12.7 Hz, 1H, OCHH'Ph), 5.33-5.28 (m, 2H, OCH2Ph), 3.99 (d, 2H, J= 10.5 Hz, CHN(CH3)2), 3.04-3.00 (m, 1H, CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.84 (dd, 1 H, J= 16.1, 4.9 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.74 (dd, 1H, J = 16.1, 16.1 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.53 (dd, 1H, J = 10.5, 3.9 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.51-2.43 (m, 10H, N(CH3)2, Ar-CH3, CHH'CHCHN(CH3)2), 2.07 (d, 1H, J = 14.2 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 0.82 (s, 9H, TBS), 0.22 (s, 3H, TBS), 0.10 (s, 3H, TBS); 13C NMR (100 MHz, CD2Cl2) ? 187.9, 185.2, 182.5, 178.8, 167.9, 161.9, 161.8, 154.8, 137.9, 135.6, 129.1, 129.0, 129.0, 128.7, 127.9, 127.9, 116.4, 111.6, 108.6, 107.5, 82.0, 73.0, 68.1, 61.7, 46.9, 42.0, 39.2, 28.6, 26.1, 24.6, 23.0, 19.3, -2.4, -3.5; FTIR (film bez rozpuszczalnika), cm-1 2939 (m), 2857 (w), 1720 (s, C=O), 1593 (s), 1510 (s), 1469 (m), 1449 (m), 1326 (s), 1254 (m), 1187 (w), 1157 (m), 1090 (m), 1064 (m), 1007 (m); HRMS (ES) m/z obl. dla (C41H47N3O7Si+H)+ 722.3262, znaleziona 722.3261. Odbezpieczenie: [0228] [0229] Katalizator Pearlmana (10 mg, 0.0094 mmol, 0.68 równ.) dodano do roztworu oczyszczonego pentacyklicznego produktu addycji z powyższego doświadczenia (10 mg, 0.014 mmol, 1 równ.) w dioksanie-metanolu (1:1, 10 mL) w 23 °C. Atmosferę gazowego wodoru wprowadzono przez krótkie działanie próżni na kolbę, a potem przepłukanie czystym wodorem (1 atm). Obserwowano, że mieszanina reakcyjna przybrała zielony kolor w ciągu 10 min. Po mieszaniu w 23 °C przez 2 h, mieszaninę reakcyjną przesączono przez ubitą warstwę bawełny i przesącz zatężono. Oleistą żółtą pozostałość rozpuszczono w metanolu (10 mL) i - 117 - do uzyskanego roztworu dodano stężony wodny roztwór kwasu chlorowodorowego (37 %wag., 100 ?L) w 23 °C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 23 °C przez 3 h, następnie zatężono. Produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC na kolumnie Phenomenex Polymerx DVB [10 ?m, 250 × 10 mm, wykrywanie UV przy 365 nm, Rozpuszczalnik A: 0.01 N Wodny roztwór kwasu chlorowodorowego, Rozpuszczalnik B: acetonitryl, objętość nastrzyku: 500 ?L (metanol zawierający 30 mg kwasu szczawiowego), liniowy gradient z 0?20% B w ciągu 40 min, szybkość przepływu: 4 ml/min]. Frakcje wymywane przy 20-29 min zebrano i zatężono, otrzymując chlorowodorek pirydonowego pierścienia D w postaci żółtego proszku (4.8 mg, 74%). H NMR (500 MHz, CD3OD, chlorowodorek) ? 6.37 (s, 1H, ArH), 4.06 (s, 1H, CHN(CH3)2), 3.05-2.95 (m, 8H, N(CH3)2, CHCHN(CH3)2, CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.79 (dd, 1H, J = 16.1, 3.9 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.55 (dd, 1H, J= 16.1, 16.1 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2)), 2.40 (s, 3H, Ar-CH3), 2.18 (br. D, 1H, J = 12.7 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 1.59 (ddd, 1H, J = 12.7, 12,7, 12.7 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2); 13C NMR (100 MHz, (CD3)2SO) ? 187.3, 183.5, 177.8, 172.1, 160.6, 159.8, 153.3, 115.3, 107.2, 106.9, 95.6, 74.2, 68.4, 41.5, 35.7, 34.5, 33.9, 31.0, 19.2; UV maks. (0.01 M metanolowy HCl), nm 267, 370; [?]D = -146° (c = 0.43 in 0.01 M metanolowy HCl); HRMS (ES) mlz obl. dla (C21H23N3O7+H)+ 430.1614, znaleziona 430.1607. 1 Synteza (-)-Pentacykliny Etap Cyklizacji: [0230] [0231] Roztwór n-butylolitu w heksanach (2.65 M, 107 ?L, 0.284 mmol, 4.03 równ.) dodano do roztworu 3-(bromometylo)-1-metoksynaftaleno-2-karboksylanu fenylu (105 mg, 0.283 mmol, 4.02 równ.) i enonu 7 (34.0 mg, 0.0705 mmol, 1 równ.) w tetrahydrofuranie (2.80 mL) w -100 °C. Otrzymaną jasnoczerwoną mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do 0 °C w ciągu 70 min. Schłodzony lodem roztwór produktu następnie podzielono pomiędzy wodny roztwór buforu fosforanu potasu (pH 7.0, 0.2 M, 15 mL) i dichlorometan (15 mL). Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną dalej ekstrahowano dwiema porcjami 15 mL dichlorometanu. Fazy organiczne połączono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono, i przesącz zatężono, w wyniku czego otrzymano żółte ciało stałe. Produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC na kolumnie Coulter Ultrasphere ODS [10 ?m, 250 × 10 mm, wykrywanie UV przy 350 nm, Rozpuszczalnik A: woda, Rozpuszczalnik B: metanol, dwa oddzielne nastrzyki (po 750 ?L, acetonitryl), wymywanie izokratyczne 94% B przez 20 min, a następnie liniowe wymywanie gradientowe 94?100% B w ciągu 20 min, szybkość przepływu: 3.5 mL/min]. Frakcje wymywane przy 24-38 min - 118 - zebrano i zatężono, otrzymując heksacykliczny produkt addycji w diastereoizomerycznie czystej postaci (36.1 mg, 75%, białe ciało stałe). Rf 0.37 (3:7 octan etylu-heksany); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ? 16.25 (s, 1H, enol-OH), 8.30 (d, 1H, J = 8.3 Hz, ArH), 7.75 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 7.59-7.34 (m, 7H, ArH), 7.26 (s, 1H, ArH), 5.38 (s, 2H, OCH2Ph), 4.02 (s, 3H, OCH3), 3.99 (d, 1H, J = 10.7 Hz, CHN(CH3)2), 3.08-3.05 (m, 2H, CHCH2CHCHN(CH3)2, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.952.90 (m, 1H, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.58 (dd, 1H, J= 10.7, 5.9 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.51 (s, 6H, N(CH3)2), 2.50-2.48 (m, 1H, CHH'CHCHN(CH3)2), 2.20-2.14 (m, 1H, CHH'CHCHN(CH3)2), 0.82 (s, 9H, TBS), 0.29 (s, 3H, TBS), 0.13 (s, 3H, TBS); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) ? 187.9, 184.1, 183.0, 182.0, 167.8, 159.2, 137.5, 136.7, 135.3, 129.5, 128.8, 128.7, 128.5, 127.5, 126.4, 124.2, 121.8, 119.5, 108.7, 108.7, 82.4, 72.8, 63.8, 61.6, 46.8, 42.1, 40.7, 29.3, 26.2, 23.1, 19.3, -2.2, -3.5; FTIR (film bez rozpuszczalnika), cm-1 2934 (m), 2852 (m), 1718 (s, C=O), 1610 (s), 1513 (s), 1472 (m), 1452 (m), 1369 (m), 1339 (w), 1293 (m), 1252 (m), 1190 (w), 1159 (m), 1067 (m), 1026 (w), 1011 (w); HRMS (ES) mlz obl. dla (C39H44N2O7Si+H)+ 681.2996, znaleziona 681.2985. Odbezpieczenie: [0232] [0233] Roztwór stężonego wodnego kwasu fluorowodorowego (48 %wag., 1.0 mL) dodano do polipropylenowego naczynia reakcyjnego zawierającego roztwór oczyszczonego heksacyklicznego produktu addycji z powyższego doświadczenia (24.0 mg, 0.035, 1 równ.) w acetonitrylu (9.0 mL) w 23 °C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 23 °C przez 22 h, potem wylano do wody (50 mL) zawierającej wodorofosforan dipotasu (12.0 g). Uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 × 50 mL). Fazy organiczne połączono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, otrzymując żółty olej. Pozostałość rozpuszczono w metanolu-dioksanie (1: 1, 5 mL) i do uzyskanego roztworu dodano czerń palladową (10.0 mg, 0.0940 mmol, 2.67 równ.) w jednej porcji. Atmosferę gazowego wodoru wprowadzono przez krótkie działanie próżni na kolbę, a potem przepłukanie czystym wodorem (1 atm). Żółtą mieszaninę mieszano w 23 °C przez 4 h, potem przesączono przez ubitą warstwę bawełny. Przesącz zatężono, otrzymując żółty olej. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (4.5 mL) i do uzyskanego roztworu dodano roztwór trójbromku boru (1.0 M w dichlorometanie, 0.5 mL, 14 równ.) w - 78 °C. Ciemnoczerwoną mieszaninę mieszano w -78 °C przez 15 min, potem w 23 °C przez 3.5 h. Dodano metanol (20 mL) i powstały żółty roztwór mieszano w 23 °C przez 1 h. Roztwór zatężono, otrzymując żółty olej. Produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC na kolumnie Phenomenex Polymerx DVB [7 ?m, 150 × 21.2 mm, wykrywanie UV przy 350 nm, Rozpuszczalnik A: 0.01 N HCl, Rozpuszczalnik B: acetonitryl, objętość nastrzyku: 500 ?L - 119 - (metanol zawierający 10 mg kwasu szczawiowego), wymywanie gradientowe 25?50% B w ciągu 60 min, szybkość przepływu: 6 mL/min]. Frakcje wymywane przy 30-35 min zebrano i zatężono, otrzymując chlorowodorek pentacykliny w postaci żółtego proszku (13.1 mg, 74%). H NMR (600 MHz, CD3OD, chlorowodorek) ? 8.36 (d, 1H, J= 7.7 Hz, ArH), 7.74 (d, 1H, J = 7.7 Hz, ArH), 7.64 (dd, 1H, J = 7.7, 7.7 Hz, ArH), 7.50 (dd, 1H, J = 7.7, 7.7 Hz, ArH), 7.1 (s, 1H, ArH), 4.10 (s, 1H, CHN(CH3)2), 3.13-2.97 (m, 9H, N(CH3)2, CHCHN(CH3)2, CHCH2CHCHN(CH3)2, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.67 (dd, 1H, J = 14.3, 14.3 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.22 (ddd, 1H, J= 13.6, 4.9, 2.9 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 1.64 (ddd, 1H, J = 13.6, 13.6, 13.6 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2); UV maks. (0.01 M metanolowy HCl), nm 268, 345, 402; [?]D =-113° (c = 0.18 in 0.01 M metanolowy HCl); HRMS (ES) m/z obl. dla (C25H24N2O7+H)+ 465.1662, znaleziona 465.1656. 1 Synteza Odniesienia (-)-7-Aza-10-Deoksysancykliny Etap Cyklizacji: [0234] [0235] Roztwór n-butylolitu w heksanach (2.65 M, 33.0 ?L, 0.0945 mmol, 5.00 równ.) dodano do roztworu diizopropyloaminy (13.2 ?L, 0.0945 mmol, 5.00 równ.) w tetrahydrofuranie (0.750 mL) w -78 °C. Uzyskany roztwór szybko ogrzewano w łaźni z lodem (10 min), potem schłodzono do -78 °C. Dodano heksametylofosforamid (33.0 ?L, 0.189 mmol, 10.0 równ.) otrzymując bezbarwny roztwór i ten roztwór następnie przeniesiono (zimny) kroplami przez kaniulę do roztworu zawierającego 2-metylopirydyno-3-karboksylan fenylu (16.0 mg, 0.0755 mmol, 4.00 równ.) i enon 7 (9.1 mg, 0.019 mmol, 1 równ.) w tetrahydrofuranie (0.750 mL) w -95 °C, tworząc jasnoczerwoną mieszaninę. Roztwór reakcyjny pozostawiono do ogrzania się do -50 °C w ciągu 50 min. Roztwór produktu następnie podzielono pomiędzy wodny roztwór buforu fosforanu potasu (pH 7.0, 0.2 M, 10 mL) i dichlorometan (25 mL). Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną dalej ekstrahowano trzema 15 mL porcjami dichlorometanu. Fazy organiczne połączono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, w wyniku czego otrzymano żółte ciało stałe. Produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC na kolumnie Coulter Ultrasphere ODS [10 ?m, 250 × 10 mm, wykrywanie UV przy 350 nm, Rozpuszczalnik A: woda, Rozpuszczalnik B: metanol, objętość nastrzyku: 500 ?L (metanol), wymywanie gradientowe 85?100% B w ciągu 30 min, szybkość przepływu: 3.5 mL/min]. Frakcje wymywane przy 21-27 min zebrano i zatężono, otrzymując pentacykliczny produkt addycji w diastereoizomerycznie czystej postaci (8.6 mg, 76%, białe ciało stałe). Rf 0.07 (3:7 octan etylu-heksany); 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) ? 15.21 (s, 1H, enol), 8.63 (d, 1H, J = 4.5 Hz, pir-H), 8.19 (d, 1H, J = 7.5 Hz, pir-H), 7.54-7.43 (m, 5H, ArH), 7.34 (d, 1H, J = 4.5, 7.5 Hz, pir-H), 5.36 (d, 1H, J = 12.0 Hz, OCHH'Ph), 5.33 (d, 1H, J = 12.0 Hz, - 120 - OCHH'Ph), 4.03 (d, 1H, J = 10.7 Hz, CHN(CH3)2), 3.36-3.31 (m, 1H, CHCH2CHCHN(CH3)2), 3.23 (dd, 1H, J = 16.3, 5.6 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.99 (dd, 1H, J = 16.3, 16.3 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.63 (ddd, 1H,J = 1.6, 4.4, 10.7 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.54-2.48 (m, 7H, N(CH3)2, CHH'CHCHN(CH3)2), 2.19 (dd, 1H, J = 1.6, 14.5 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 0.87 (s, 9H, TBS), 0.26 (s, 3H, TBS), 0.13 (s, 3H, TBS); 13C NMR (100 MHz, CD2Cl2) ? 187.7, 183.5, 182.6, 182.2, 167.9, 161.2, 153.4, 137.6, 134.1, 129.2, 129.1, 129.1, 126.8, 123.0, 108.7, 106.9, 82.2, 73.0, 61.8, 47.0, 42.1, 41.4, 30.1, 28.4, 26.1, 23.2, 19.3, -2.4, -3.5; HRMS (ES) m/z obl. dla (C33H39N3O6Si+H)+ 602.2686, znaleziona 602.2686. Odbezpieczenie: [0236] [0237] Czerń palladową (3.0 mg, 0.028 mmol, 2.6 równ.) dodano w jednej porcji do roztworu oczyszczonego pentacyklicznego produktu addycji z powyższego doświadczenia (6.5 mg, 0.011 mmol, 1 równ.) w dioksanie-metanolu (7:2, 9.0 mL) w 23 °C. Atmosferę wodoru wprowadzono przez krótkie działanie próżni na kolbę, a potem przepłukanie czystym wodorem (1 atm). Otrzymaną zieloną mieszaninę mieszano w 23 °C przez 7 h, potem przesączono przez ubitą warstwę bawełny. Przesącz zatężono, otrzymując żółty olej (7.0 mg). Pozostałość rozpuszczono w acetonitrylu (4.5 mL), przeniesiono do polipropylenowego naczynia reakcyjnego, i dodano stężono wodny roztwór kwasu fluorowodorowego (48 %wag., 0.5 mL) do uzyskanego roztworu w 23 °C. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 35 °C przez 27 h. Nadmiar kwasu fluorowodorowego zgaszono przez dodanie metoksytrimetylosilanu (3.5 mL, 25 mmol). Mieszaninę reakcyjną zatężono, w wyniku czego otrzymano żółte ciało stałe. Produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC na kolumnie Phenomenex Polymerx DVB [10 ?m, 250 × 10 mm, wykrywanie UV przy 350 nm, Rozpuszczalnik A: 0.5% kwas trifluorooctowy w wodzie, Rozpuszczalnik B: 0.5% kwas trifluorooctowy w metanolu-acetonitrylu (1:1), objętość nastrzyku: 500 ?L (metanol), wymywanie gradientowe 0?20% B w ciągu 40 min, szybkość przepływu: 4 mL/min]. Frakcje wymywane przy 35-45 min zebrano i zatężono aby dać żółty olej. Olej rozpuszczono w metanolowym HCl (1.0 mL, 0.10 M) i zatężono, otrzymując chlorowodorek 7-aza-10deoksysancykliny w postaci żółtego proszku (3.7 mg, 79%). 1H NMR (500 MHz, CD3OD, chlorowodorek) ? 8.79-8.77 (m, 2H, pir-H) 7.91 (dd, 1H, J = 6.8, 6.8 Hz, pir-H), 4.12 (s, 1H, CHN(CH3)2), 3.41-3.22 (m, 2H, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2, CHCH2CHCHN(CH3)2), 3.113.00 (m, 8H, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2, CHCHN(CH3)2, N(CH3)2), 2.34 (ddd, 1H, J= 12.9, 4.4, 2.4 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 1.77 (ddd, 1H, J = 12.9, 12.9, 12.9 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2); UV maks. (0.01 M metanolowy HCl), nm 264, 345; [?]D = -154° (c = 0.15 in 0.01 M metanolowy HCl); HRMS (ES) mlz obl. dla (C20H21N3O6+H)+ 400.1508, znaleziona 400.1504. - 121 - Synteza (-)-10-Deoksysancykliny Etap Cyklizacji: [0238] [0239] Roztwór n-butylolitu w heksanach (2.65 M, 59 ?L, 0.16 mmol, 4.0 równ.) dodano do roztworu 2-(bromometylo)benzoesanu fenylu (45.6 mg, 0.157 mmol, 3.97 równ.) i enonu 7 (19.0 mg, 0.0394 mmol, 1 równ.) w tetrahydrofuranie (1.57 mL) w -100 °C. Uzyskany jasnoczerwony roztwór pozostawiono do ogrzania się do 0 °C w ciągu 30 min. Schłodzony lodem roztwór produktu następnie podzielono pomiędzy wodny roztwór buforu fosforanu potasu (pH 7.0, 0.2 M, 5 mL) i dichlorometan (25 mL). Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną dalej ekstrahowano dodatkową 15 mL porcją dichlorometanu. Fazy organiczne połączono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, w wyniku czego otrzymano żółte ciało stałe. Produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC na kolumnie Coulter Ultrasphere ODS [10 ?m, 250 × 10 mm, Rozpuszczalnik A: woda, Rozpuszczalnik B: metanol, objętość nastrzyku: 1.0 mL (metanol), wymywanie gradientowe 85?100% B w ciągu 30 min, wykrywanie UV przy 350 ?m, szybkość przepływu: 3.5 mL/min]. Frakcje wymywane przy 25-30 min zebrano i zatężono, otrzymując pentacykliczny produkt addycji w diastereoizomerycznie czystej postaci (19.2 mg, 81%, białe ciało stałe). Rf 0.46 (3:7 octan etylu-heksany); 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) ? 15.53 (s, 1H, enol), 7.94 (d, 1H, J = 7.9 Hz, ArH), 7.54 - 7.28 (m, 8H, ArH, OCH2ArH), 5.37-5.34 (m, 2H, OCH2Ph), 4.05 (d, 1H, J = 10.7 Hz, CHN(CH3)2), 3.24-3.18 (m, 1H, CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.99 (dd, 1H, J = 15.5, 5.6 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.88 (dd, 1H, J = 15.5, 15.5 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.61 (dd, 1H, J = 4.4, 10.7 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.54-2.44 (m, 7H, N(CH3)2, CHH'CHCHN(CH3)2), 2.14 (d, 1H, J = 14.3 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 0.86 (s, 9H, TBS), 0.25 (s, 3H, TBS), 0.12 (s, 3H, TBS); 13C NMR (100 MHz, CD2Cl2) ? 187.8, 183.0, 182.8, 182.4, 167.7, 141.7, 135.4, 133.4, 130.9, 129.0, 128.9, 128.9, 128.1, 127.5, 126.5, 108.5, 106.8, 82.1, 72.8, 61.5, 58.5, 46.9, 41.9, 38.6, 29.0, 25.9, 23.1, 19.1, -2.6, -3.7; HRMS (ES) m/z obl. dla (C34H40N3O6Si+H)+ 601.2734, znaleziona 601.2730. Odbezpieczenia: [0240] - 122 - [0241] Roztwór stężonego wodnego kwasu fluorowodorowego (48 %wag., 1.1 mL) dodano do polipropylenowego naczynia reakcyjnego zawierającego roztwór pentacyklicznego produktu addycji z powyższego doświadczenia (15.1 mg, 0.0251 mmol, 1 równ.) w acetonitrylu (10 mL) w 23 °C. Uzyskany roztwór mieszano energicznie w 23 °C przez 12 h, potem wylano do wody (50 mL) zawierającej wodorofosforan dipotasu (4.7 g) i produkt wyekstrahowano octanem etylu (3 × 25 mL). Fazy organiczne połączono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osuszony roztwór przesączono i przesącz zatężono, w wyniku czego otrzymano żółte ciało stałe (12.2 mg, 99%). Pozostałość rozpuszczono w metanoludioksanie (1:1, 3.0 mL) i do uzyskanego roztworu dodano czerń palladową (6.5 mg, 0.061 mmol, 2.4 równ.) w jednej porcji. Atmosferę wodoru wprowadzono przez krótkie działanie próżni na kolbę, a potem przepłukanie czystym wodorem (1 atm). Otrzymaną jasnożółtą mieszaninę mieszano w 23 °C przez 20 min, potem przesączono przez ubitą warstwę bawełny. Przesącz zatężono, w wyniku czego otrzymano żółte ciało stałe. Produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC na kolumnie Phenomenex Polymerx DVB [10 ?m, 250 × 10 mm, wykrywanie UV przy 350 nm, Rozpuszczalnik A: 0.01 N HCl, Rozpuszczalnik B: acetonitryl, objętość nastrzyku: 1.0 mL (metanol zawierający 10 mg kwasu szczawiowego), wymywanie gradientowe 5?50% B w ciągu 30 min, szybkość przepływu: 5 mL/min]. Frakcje wymywane przy 16-22 min zebrano i zatężono, otrzymując chlorowodorek 10-deoksysancykliny w postaci białego proszku (9.1 mg, 83%). H NMR (500 MHz, CD3OD, chlorowodorek) ? 7.96 (d, 1H, J = 7.3 Hz, ArH) 7.51 (dd, 1H, J = 7.3, 7.3 Hz, ArH), 7.39 (dd, 1H, J = 7.3, 7.3 Hz, ArH), 7.30 (d, 1H, J = 7.3 Hz, ArH), 4.04 (s, 1H, CHN(CH3)2), 3.31-2.99 (m, 8H, CHCH2CHCHN(CH3)2, CHCHN(CH3)2, N(CH3)2), 2.87 (dd, 1H, J = 15.4, 4.3 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.61 (dd, 1H, J = 15.4, 15.4 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.21 (ddd, J= 12.8, 5.0, 2.5 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 1.66 (ddd, 1H, J = 12.8, 12.8, 12.8 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2); UV maks. (0.01 M metanolowy HCl), nm 264, 348; [?]D = -147° (c = 0.15 in 0.01 M metanolowy HCl); HRMS (ES) m/z obl. dla (C21H22N2O6+H)+ 399.1556, znaleziona 399.1554. 1 Badania biologiczne. [0242] Aktywność przeciwbakteryjną na całych komórkach określono według metody zalecanej przez NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards. 2002. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically: approved standard-fifth edition. NCCLS document M100-S12. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Wayne, PA.; włączony tu przez odniesienie). Związki badane rozpuszczono w dimetylosulfotlenku (DMSO), a uzyskane roztwory rozcieńczono w wodzie (1:10) z wytworzeniem roztworów podstawowych ze stężeniem końcowym 256 ?g analogu tetracykliny na mL. W 96-dołkowej płytce do mikromiareczkowania, 50 ?L porcje roztworów podstawowych rozcieńczano seryjnie do bulionu Mueller-Hintona dostosowanego pod kątem kationów (MHB; Becton-Dickinson, Cockeysville, MD). Następnie do odpowiednich dołków na płytce do mikromiareczkowania dodano badane organizmy (50 ?L porcje roztworów ?5 × 10-5 CFU/mL). Zaszczepione płytki inkubowano w warunkach aerobowych w 35 °C przez 1824 h. MIC było najniższym stężeniem związku, które według oznaczenia hamuje widoczny - 123 - wzrost. Przebadano pięć Gram-dodatnich i pięć Gram-ujemnych szczepów bakteryjnych w badaniach minimalnego stężenia hamującego (MIC). Gram-dodatnie szczepy to Staphylococcus aureus ATCC 29213, Staphylococcus epidermidis ACH-0016, Staphylococcus haemolyticus ACH-0013, Enterococcus faecalis ATCC 7008.02 (VRE lub szczep enterokoków opornych na wankomycynę), i Staphylococcus aureus ATCC 700699 (z opornością geno tetM). Gram-ujemne szczepy to Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Klebsiella pneumoniae ATCC 13883, E. coli ATCC 25922, E. coli ACH-0095 (oporny na wiele antybiotyków), i E. coli ATCC 53868::pBR322 (zawierający plazmid kodujący oporność na tetracyklinę). Szczepy te wymienione są ponownie poniżej, wraz z niektórymi innymi szczegółami dotyczącymi ich pochodzenia i znaną opornością na antybiotyki. Szczepy bakteryjne Gram-Dodatnie Organizmy: Staphylococcus aureus ATCC 29213 Szczep QC do badania MIC Staphylococcus aureus ATCC 700699 Izolat kliniczny oporny dla metycylinę i tetracyklinę z pośrednią opornością na wankomycynę Staphylococcus epidermidis ACH-0018 Izolat kliniczny Achillion) (kolekcja szczepów Staphylococcus haemolyticus ACH-0013 Izolat kliniczny Achillion) (kolekcja szczepów Enterococcus faecalis ATCC 700802 Izolat kliniczny oporny na wankomycynę Gram-Ujemne Organizmy: E. coli ATCC 25922 Szczep QC do badania MIC E. coli ATCC 53868::pBR322 Szczep laboratoryjny niosący plazmid z markerem oporności na tetracyklinę E. coli ACH-0095 Izolat kliniczny wielooporny szczepów Achillion) Klebsiella pneumoniae ATCC 13883 Szczep QC do badania MIC Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 Szczep QC do badania MIC (kolekcja ATCC = American Type Culture Collection, Manassas, VA Przykład 8 - Alternatywne Drogi do Analogów Tetracykliny [0243] Wiele z tych badań opisanych powyżej pokazuje generowanie karbanionowego prekursora pierścienia D przez metalizację estrów fenylowych pochodnych o-toluenianu. Te reakcje samokondensacji czasami wymagają zastosowania maksymalnie do 4-5 równoważników danego prekursora pierścienia D. Obecność podstawników wyciągających elektrony na ?-węglu znacznie poprawia wydajność metalacji i sprzęgania opisanego w - 124 - Przykładzie 7 i w jakimkolwiek innym miejscu w tym dokumencie. Wymiana lit-halogen bromków benzylowych prowadzona in situ w obecności elektrofila AB okazała się dostarczać produkty sprzęgania, gdzie metalacja benzylowa nie powiodła się (patrz Przykład 7). Te bromki benzylowe mogą być przygotowane z zaskakującymi wydajnościami (wydajności praktycznie ilościowe) i są zaskakująco stabilne. Rozwoje mogą prowadzić do reakcji sprzęgania, które mogą dać się przeprowadzać w skali wielu kilogramów. W celu optymalizacji reakcji sprzęgania można stosować wiele różnych podstawników estru fenylowego (patrz poniżej). Optymalna grupa dla metalacji benzylowej, jednakże, może nie być taka sama jak grupy optymalnej dla wymiany lit-halogen. Ponadto, dla procesu wymiany lit-halogen, poza modyfikacją estru, mogą być stosowane inne odczynniki metaliczne w tym, bez ograniczania do wymienionych, inne odczynniki alkilolitowe (np. fenylolit, mezytylolit), odczynniki Grignarda (np. chlorek izo-propylomagezowy) i układy bazujące na cynku. Sprzęgania typu Barbiera będą badane przy użyciu do sprzęgania różnych metali o zerowej wartościowości. [0244] Prekursory pierścienia AB mogą być również wytwarzane przez alternatywne drogi. Liczba etapów dla syntezy większości analogów 6-deoksytetracykliny to 14 z kwasu benzoesowego. Jedenaście z tych 14 etapów jest przeznaczonych do syntezy prekursora pierścienia AB. Wszelkie ulepszenia w długości lub wydajności dróg otrzymywania tych prekursorów pierścienia AB będą miały znaczący wpływ na całkowitą syntezę. Alternatywne syntezy prekursora pierścienia AB są pokazane na Figurach 22 i 23. Wśród strategii dla alternatywnych sekwencji zamykania pierścienia A są wewnątrzcząsteczkowe addycje Michaela, procesy mediowane palladem, i zamknięcia indukowane jonem iminiowym. Hiperwalencyjne związki jodu mogą być użyte zamiast mikrobowego dihydroksylowania w syntezie prekursorów pierścienia AB, jak pokazano na Figurze 23. Inne Przykłady Wykonania [0245] Powyższy opis był opisem pewnych nieograniczających korzystnych przykładów wykonania według wynalazku. Znawcy w dziedzinie zauważą, że różne zmiany i - 125 - modyfikacje, w tym opisie, mogą być dokonywane bez odchodzenia od ducha lub zakresu według niniejszego wynalazku, określonego w poniższych zastrzeżeniach. - 126 - Zastrzeżenia patentowe 1. Związek o wzorze: lub jego sól lub tautomer, przy czym R3 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORC; -C(=O)RC; -CO2RC; -CN; -SCN; SRC; -SORC; -SO2RC; -NO2;-N(RC)2; -NHC(O)RC; lub -C(RC)3; przy czym każde wystąpienie RC oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl; aryl; heteroaryl; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub heteroarylotio; R4 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORD; -C(=O)RD; -CO2RD; -CN; -SCN; SRD; -SORD; -SO2RD; -NO2;-N(RD)2; -NHC(O)RD; lub -C(RD)3; przy czym każde wystąpienie RD oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl; aryl; heteroaryl; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub heteroarylotio; R5 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORE; -CN; -SCN; -SRE; lub -N(RE)2; przy czym każde wystąpienie RE oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl; aryl; heteroaryl; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub heteroarylotio; R6 oznacza wodór, halogen, podstawiony lub niepodstawiony alifat, podstawiony lub niepodstawiony heteroalifat, podstawiony lub niepodstawiony alkoksy, -OH, -CN, SCN, -SH, alkilotio, arylotio, -NO2, amino, alkiloamino, dialkiloamino, lub -SAr, przy czym Ar to podstawiony lub niepodstawiony aryl, lub podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; i - 127 - każde wystąpienie P' oznacza niezależnie wodór lub grupę zabezpieczającą. 2. Związek według zastrz. 1, przy czym R3 oznacza wodór; halogen; -ORC; -C(=O)RC;CO2RC; lub niższy alkil (C1-C6); i R4 oznacza wodór; halogen; -ORD; -C(=O)RD; -CO2RD; lub niższy alkil (C1-C6). 3. Związek według zastrz. 1, przy czym oba R3 i R4 oznaczają wodór. 4. Związek według zastrz. 1, przy czym R3 oznacza metyl; i R4 oznacza wodór. 5. Związek według zastrz. 1, przy czym R5 oznacza -N(RE)2. 6. Związek według zastrz. 5, przy czym każdy RE oznacza niezależnie wodór lub niższy alkil (C1-C6). 7. Związek według zastrz. 1, przy czym każdy RE oznacza metyl. 8. Związek według zastrz. 1, przy czym R6 oznacza wodór. 9. Związek według zastrz. 1, przy czym R6 oznacza -SAr, przy czym Ar oznacza podstawione lub niepodstawione ugrupowanie arylowe lub heteroarylowe. 10. Związek według zastrz. 9, przy czym Ar to podstawiony lub niepodstawiony fenyl. 11. Związek według zastrz. 1 o wzorze: lub jego sól lub tautomer. 12. Związek według zastrz. 1 o wzorze: lub jego sól lub tautomer. 13. Sposób syntezy związku o wzorze: - 128 - lub jego soli lub tautomeru; przy czym R1 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORA; -C(=O)RA; -CO2RA; -CN; -SCN; SRA; -SORA; -SO2RA; -NO2;-N(RA)2; -NHC(O)RA; lub -C(RA)3; przy czym każde wystąpienie RA oznacza niezależnie wodór; grupę zabezpieczającą; alifat; heteroalifat; acyl; aryl; heteroaryl; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino; alkiloamino; dialkiloamino; heteroaryloksy; lub heteroarylotio; R2 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORB; =O; -C(=O)RB; -CO2RB; -CN; SCN; -SRB; -SORB; -SO2RB;-NO2; -N(RB)2; -NHC(O)RB; lub -C(RB)3; przy czym każde wystąpienie RB oznacza niezależnie wodór; grupę zabezpieczającą; alifat; heteroalifat; acyl; aryl; heteroaryl; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino; alkiloamino; dialkiloamino; heteroaryloksy; lub heteroarylotio; R3 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORC; -C(=O)RC; -CO2RC; -CN; -SCN; SRC; -SORC; -SO2RC; -NO2;-N(RC)2; -NHC(O)RC; lub -C(RC)3; przy czym każde wystąpienie RC oznacza niezależnie wodór; grupę zabezpieczającą; alifat; heteroalifat; acyl; aryl; heteroaryl; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino; alkiloamino; dialkiloamino; heteroaryloksy; lub heteroarylotio; R4 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORD; -C(=O)RD; -CO2RD -CN; -SCN; SRD; -SORD; -SO2RD; -NO2;-N(RD)2; -NHC(O)RD; lub -C(RD)3; przy czym każde wystąpienie RD oznacza niezależnie wodór; grupę zabezpieczającą; alifat; heteroalifat; - 129 - acyl; aryl; heteroaryl; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino; alkiloamino; dialkiloamino; heteroaryloksy; lub heteroarylotio; R5 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORE; -CN; -SCN; -SRE; lub -N(RE)2; przy czym każde wystąpienie RE oznacza niezależnie wodór; grupę zabezpieczającą; alifat; heteroalifat; acyl; aryl; heteroaryl; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino; alkiloamino; dialkiloamino; heteroaryloksy; lub heteroarylotio; każde wystąpienie R7 oznacza niezależnie wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORG; -C(=O)RG;-CO2RG; -CN; SCN; -SRG; -SORG; -SO2RG; -NO2; -N(RG)2; -NHC(O)RG; lub -C(RG)3; przy czym każde wystąpienie RG oznacza niezależnie wodór; grupę zabezpieczającą; alifat; heteroalifat; acyl; aryl; heteroaryl; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino; alkiloamino; dialkiloamino; heteroaryloksy; lub heteroarylotio; każde wystąpienie P' oznacza niezależnie wodór lub grupę zabezpieczającą; P oznacza wodór; niższy (C1-C6) alkil; acyl; lub grupę zabezpieczającą; i n oznacza 0 lub liczbę całkowitą w zakresie 1 do 3, włącznie; przez poddanie reakcji anionu powstającego z deprotonowania w warunkach zasadowych toluenianu o wzorze: , przy czym P, R1, R7, i n mają zdefiniowane powyżej znaczenie; R9 oznacza -ORI,-CN, -SCN,-SRI lub -N(RI)2; każdy R1 oznacza niezależnie wodór; grupę zabezpieczającą; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony aryl; lub podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; i z enonem o wzorze: - 130 - lub jego solą lub tautomerem; przy czym każdy z P', R3, R4, i R5 mają zdefiniowane powyżej znaczenie; i R6 oznacza wodór. 14. Sposób syntezy tetracykliny o wzorze: lub jej soli lub tautomeru; przy czym sposób ten obejmuje etapy: (a) syntezowanie związku o wzorze: lub jego soli lub tautomeru, sposobem określonym w zastrzeżeniu 13; i (b) odbezpieczanie związku wytworzonego w etapie (a) z wytworzeniem tetracykliny o wzorze: lub jej soli lub tautomeru, przy czym R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n, R9, P i P' mają znaczenia zdefiniowane w zastrzeżeniu 13. 15. Sposób według 13 albo 14, przy czym: R9 oznacza -ORI; i RI oznacza podstawiony niepodstawiony heteroaryl. lub niepodstawiony aryl; lub podstawiony lub - 131 - 16. Sposób według 13 albo 14, przy czym R1 oznacza metyl. 17. Sposób według 13 albo 14, przy czym R9 oznacza -ORI i RI oznacza fenyl. 18. Sposób według 13 albo 14, przy czym R9 oznacza -ORI i RI oznacza podstawiony fenyl. 19. Sposób według 13 albo 14, przy czym P lub P' oznacza grupę zabezpieczającą BOC. 20. Sposób według 13 albo 14, przy czym P lub P' oznacza benzyl. 21. Sposób według 13 albo 14, przy czym P oznacza C1-6 alkil. 22. Sposób wytwarzania związku o wzorze: lub jego soli lub tautomeru; przy czym R1 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORA; -C(=O)RA; -CO2RA; -CN; -SCN; SRA; -SORA; -SO2RA; -NO2;-N(RA)2; -NHC(O)RA; lub -C(RA)3; przy czym każde wystąpienie RA oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R2 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORB; =O; -C(=O)RB; -CO2RB; -CN; SCN; -SRB; -SORB; -SO2RB;-NO2; -N(RB)2; -NHC(O)RB; lub -C(RB)3; przy czym każde wystąpienie RB oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R3 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORC; -C(=O)RC; -CO2RC; -CN; -SCN; SRC; -SORC; -SO2RC; -NO2;-N(RC)2; -NHC(O)RC; lub -C(RC)3; przy czym każde wystąpienie RC oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, - 132 - acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R4 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORD; -C(=O)RD; -CO2RD; -CN; -SCN; SRD; -SORD; -SO2RD; -NO2;-N(RD)2; -NHC(O)RD; lub -C(RD)3; przy czym każde wystąpienie RD oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R5 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORE; -CN; -SCN; -SRE; lub -N(RE)2; przy czym każde wystąpienie RE oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R6 oznacza wodór, halogen, podstawiony lub niepodstawiony alifat, podstawiony lub niepodstawiony heteroalifat, podstawiony lub niepodstawiony alkoksy, -OH, -CN, SCN, -SH, alkilotio, arylotio, -NO2, amino, alkiloamino, lub dialkiloamino; każde wystąpienie R7 oznacza niezależnie wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORG; -C(=O)RG;-CO2RG; -CN; SCN; -SRG; -SORG; -SO2RG; -NO2; -N(RG)2; -NHC(O)RG; lub -C(RG)3; przy czym każde wystąpienie RG oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; każdy P? oznacza niezależnie wodór lub grupę zabezpieczającą; i n oznacza 0 lub liczbę całkowitą w zakresie 1 do 3, włącznie; przez poddanie reakcji enonu o wzorze: - 133 - lub jego soli lub tautomeru; przy czym każdy z P', R3, R4, i R5, i R6 mają zdefiniowane powyżej znaczenie; i z benzocyklobutenolem o wzorze: , przy czym R1, R7, P', i n mają zdefiniowane powyżej znaczenie. 23. Sposób wytwarzania tetracykliny o wzorze: lub jej soli lub tautomeru; przy czym sposób ten obejmuje etapy: (a) syntezowanie związku o wzorze: lub jego soli lub tautomeru, sposobem określonym w zastrzeżeniu 22; i (b) utlenianie i odbezpieczanie związku utworzonego w etapie (a) z wytworzeniem tetracykliny o wzorze: lub jej soli lub tautomeru, przy czym R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n, P i P' mają znaczenia zdefiniowane w zastrzeżeniu 22. 24. Sposób według 22, przy czym enon ma wzór: - 134 - lub jego sól lub tautomer. 25. Sposób według 22, przy czym benzocyklobutenol ma wzór: 26. Sposób wytwarzania związku o wzorze: lub jego soli lub tautomeru; przy czym R1 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORA; -C(=O)RA; -CO2RA; -CN; -SCN; SRA; -SORA; -SO2RA; -NO2;-N(RA)2; -NHC(O)RA; lub -C(RA)3; przy czym każde wystąpienie RA oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R2 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORB; =O; -C(=O)RB; -CO2RB; -CN; SCN; -SRB; -SORB; -SO2RB;-NO2; -N(RB)2; -NHC(O)RB; lub -C(RB)3; przy czym każde wystąpienie RB oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R3 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; - 135 - podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORC; -C(=O)RC; -CO2RC; -CN; -SCN; SRc; -SORC; -SO2RC; -NO2;-N(RC)2; -NHC(O)RC; lub -C(RC)3; przy czym każde wystąpienie RC oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R4 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORD; -C(=O)RD; -CO2RD; -CN; -SCN; SRD; -SORD; -SO2RD; -NO2;-N(RD)2; -NHC(O)RD; lub -C(RD)3; przy czym każde wystąpienie RD oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R5 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORE; -CN; -SCN; -SRE; lub -N(RE)2; przy czym każde wystąpienie RE oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R6 oznacza wodór, halogen, podstawiony lub niepodstawiony alifat, podstawiony lub niepodstawiony heteroalifat, podstawiony lub niepodstawiony alkoksy, -OH, -CN, SCN, -SH, alkilotio, arylotio, -NO2, amino, alkiloamino, lub dialkiloamino; każdy P? oznacza niezależnie wodór lub grupę zabezpieczającą; i n oznacza 0 lub liczbę całkowitą w zakresie 1 do 3, włącznie; przez poddanie reakcji enonu o wzorze: lub jego soli lub tautomeru; przy czym każdy z P', R3, R4, R5 i R6 mają zdefiniowane powyżej znaczenie; i z dienem o wzorze: - 136 - , przy czym R1, P', i n mają zdefiniowane powyżej znaczenie. 27. Sposób wytwarzania związku o wzorze: lub jego soli lub tautomeru; przy czym: R1 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORA; -C(=O)RA; -CO2RA; -CN; -SCN; SRA; -SORA; -SO2RA; -NO2;-N(RA)2; -NHC(O)RA; lub -C(RA)3; przy czym każde wystąpienie RA oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R2 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORB; =O; -C(=O)RB; -CO2RB; -CN; SCN; -SRB; -SORB; -SO2RB;-NO2; -N(RB)2; -NHC(O)RB; lub -C(RB)3; przy czym każde wystąpienie RB oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R3 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORC; -C(=O)RC; -CO2RC; -CN; -SCN; SRC; -SORC; -SO2RC; -NO2;-N(RC)2; -NHC(O)RC; lub -C(RC)3; przy czym każde wystąpienie RC oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, - 137 - acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R4 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORD; -C(=O)RD; -CO2RD; -CN; -SCN; SRD; -SORD; -SO2RD; -NO2;-N(RD)2; -NHC(O)RD; lub -C(RD)3; przy czym każde wystąpienie RD oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R5 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORE; -CN; -SCN; -SRE; lub -N(RE)2; przy czym każde wystąpienie RE oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; każde wystąpienie R7 oznacza niezależnie wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORG; -C(=O)RG;-CO2RG; -CN; SCN; -SRG; -SORG; -SO2RG; -NO2; -N(RG)2; -NHC(O)RG; lub -C(RG)3; przy czym każde wystąpienie RG oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; P oznacza wodór, niższy alkil, acyl, lub grupę zabezpieczającą; każdy P? oznacza niezależnie wodór lub grupę zabezpieczającą; i n oznacza 0 lub liczbę całkowitą w zakresie 1 do 3, włącznie; przez poddanie reakcji w warunkach zasadowych anionu ftalidu, przy czym ftalid ma wzór: , przy czym R1, R7, P, i n mają zdefiniowane powyżej znaczenie; z enonem o wzorze: - 138 - lub jego solą lub tautomerem; przy czym każdy z P', R3, R4, i R5 mają zdefiniowane powyżej znaczenie; i R6 oznacza wodór. 28. Sposób syntezy tetracykliny o wzorze: lub jej soli lub tautomeru; przy czym sposób ten obejmuje etapy: (a) syntezowanie związku o wzorze: lub jego soli lub tautomeru, sposobem określonym w zastrzeżeniu 27; i (b) odbezpieczanie związku wytworzonego w etapie (a) z wytworzeniem tetracykliny o wzorze: lub jej soli lub tautomeru, przy czym R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n, P i P' mają znaczenia zdefiniowane w zastrzeżeniu 27. 29. Sposób syntezy związku o wzorze: - 139 - lub jego soli lub tautomeru; przy czym: R1 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORA; -C(=O)RA; -CO2RA; -CN; -SCN; SRA; -SORA; -SO2RA; -NO2;-N(RA)2; -NHC(O)RA; lub -C(RA)3; przy czym każde wystąpienie RA oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R2 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORB; =O; -C(=O)RB; -CO2RB; -CN; SCN; -SRB; -SORB; -SO2RB;-NO2; -N(RB)2; -NHC(O)RB; lub -C(RB)3; przy czym każde wystąpienie RB oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R3 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORC; -C(=O)RC; -CO2RC; -CN; -SCN; SRC; -SORC; -SO2RC; -NO2;-N(RC)2; -NHC(O)RC; lub -C(RC)3; przy czym każde wystąpienie RC oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R4 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORD; -C(=O)RD; -CO2RD; -CN; -SCN; SRD; -SORD; -SO2RD; -NO2;-N(RD)2; -NHC(O)RD; lub -C(RD)3; przy czym każde wystąpienie RD oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R5 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, - 140 - podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORE; -CN; -SCN; -SRE; lub -N(RE)2; przy czym każde wystąpienie RE oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; każde wystąpienie R7 oznacza niezależnie wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony, acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORG; -C(=O)RG;-CO2RG; -CN; SCN; -SRG; -SORG; -SO2RG; -NO2; -N(RG)2; -NHC(O)RG; lub -C(RG)3; przy czym każde wystąpienie RG oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; każdy P? oznacza niezależnie wodór lub grupę zabezpieczającą; i n oznacza 0 lub liczbę całkowitą w zakresie 1 do 3, włącznie; przez poddanie reakcji anionu toluenianu, przy czym toluenian ma wzór: , przy czym R1, R7, i n mają zdefiniowane powyżej znaczenie; R9 oznacza podstawiony lub niepodstawiony aryl lub heteroaryl; i Y oznacza halogen lub Sn(RY)3, przy czym RY oznacza alkil, i przy czym anion wywarza się przez metalację toluenianu; z enonem o wzorze: lub jego solą lub tautomerem; przy czym każdy z P', R3, R4, i R5 mają zdefiniowane powyżej znaczenie; i R6 oznacza wodór. 30. Sposób syntezy tetracykliny o wzorze: - 141 - lub jej soli lub tautomeru; przy czym sposób ten obejmuje etapy: (a) syntezowanie związku o wzorze: lub jego soli lub tautomeru, sposobem określonym w zastrzeżeniu 29; i (b) odbezpieczanie związku wytworzonego w etapie (a) z wytworzeniem tetracykliny, o wzorze: lub jej soli lub tautomeru, przy czym R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, n i P' mają znaczenia zdefiniowane w zastrzeżeniu 29. 31. Sposób syntezy związku o wzorze: lub jego soli lub tautomeru; przy czym: R1 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORA; -C(=O)RA; -CO2RA; -CN; -SCN; SRA; -SORA; -SO2RA; -NO2;-N(RA)2; -NHC(O)RA; lub -C(RA)3; przy czym każde - 142 - wystąpienie RA oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R2 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORB; =O; -C(=O)RB; -CO2RB; -CN; SCN; -SRB; -SORB; -SO2RB;-NO2; -N(RB)2; -NHC(O)RB; lub -C(RB)3; przy czym każde wystąpienie RB oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R3 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORC; -C(=O)RC; -CO2RC; -CN; -SCN; SRC; -SORC; -SO2RC; -NO2; - N(RC)2; -NHC(O)RC; lub -C(RC)3; przy czym każde wystąpienie RC oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R4 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORD; -C(=O)RD; -CO2RD; -CN; -SCN; SRD; -SORD; -SO2RD; -NO2;-N(RD)2; -NHC(O)RD; lub -C(RD)3; przy czym każde wystąpienie RD oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R5 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORE; -CN; -SCN; -SRE; lub -N(RE)2; przy czym każde wystąpienie RE oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; każdy R7 oznacza niezależnie wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, - 143 - podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORG; -C(=O)RG; -CO2RG; -CN; - SCN; SRG; -SORG; -SO2RG; -NO2; -N(RG)2; -NHC(O)RG; lub -C(RG)3; przy czym każde wystąpienie RG oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; każdy P? oznacza niezależnie wodór lub grupę zabezpieczającą; reprezentuje podstawione lub niepodstawione ugrupowanie arylowe, podstawione lub niepodstawione, ugrupowanie heteroarylowe, podstawione lub niepodstawione ugrupowanie karbocykliczne, lub podstawione lub niepodstawione ugrupowanie heterocykliczne, przy czym każde wystąpienie X jest wybrane z grupy składającej się z -O-, -S-, -NR8-, i -C(R8)2-; każdy R8 oznacza niezależnie wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORH; -C(=O)RH; -CO2RH; -CN;-SCN; SRH; -SORH; -SO2RH; -NO2; -N(RH)2; -NHC(O)RH; lub -C(RH)3; przy czym każde wystąpienie RH oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; m jest liczbą całkowitą w zakresie 1 do 5, włącznie; i wiązania pomiędzy sąsiednimi grupami X są wiązaniami albo pojedynczymi albo podwójnymi; przez poddanie reakcji anionu toluenianu, przy czym toluenian ma wzór: , przy czym R1, R7, X, i m mają zdefiniowane powyżej znaczenie; R9 jest wybrane z grupy składającej się z podstawionych lub niepodstawionych grup arylowych lub heteroarylowych; i Y oznacza halogen lub Sn(RY)3, przy czym RY oznacza alkil; - 144 - przy czym anion jest utworzony metalację toluenianu, z enonem o wzorze: lub jego solą lub tautomerem; przy czym każdy z R3, R4, R5 i P' mają zdefiniowane powyżej znaczenie; i R6 oznacza wodór. 32. Sposób syntezy pentacykliny o wzorze: lub jej soli lub tautomeru; przy czym sposób ten obejmuje etapy: (a) syntezowanie związku o wzorze: lub jego soli lub tautomeru, sposobem określonym w zastrzeżeniu 31; i (b) odbezpieczanie związku wytworzonego w etapie (a) z wytworzeniem pentacykliny o wzorze: lub jej soli lub tautomeru, przy czym R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m i P' mają znaczenia zdefiniowane w zastrzeżeniu 31. 33. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń 29-32, przy czym R1 oznacza wodór. 34. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń 29-32, przy czym Y oznacza Br. - 145 - 35. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń 29-32, przy czym Y oznacza I. 36. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń 29-32, przy czym Y oznacza -Sn(Me)3. 37. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń 29-32, przy czym R9 oznacza fenyl. 38. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń 29-32, przy czym R9 oznacza podstawiony fenyl. 39. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń 29-32, przy czym metalację toluenianu przeprowadza się odczynnikiem litowym. 40. Sposób według 39, przy czym odczynnik litowy jest wybrany z grupy składającej się z nbutylolitu, fenylolitu, t-butylolitu, metylolitu, i mezytylolitu. 41. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń 29-32, przy czym odczynnikiem metalicznym jest odczynnik cynkowy. 42. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń 29-32, przy czym odczynnikiem metalicznym jest odczynnik magnezowy. 43. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń 29-32, przy czym metalowany toluenian jest odczynnikiem Grignarda. 44. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń 29-32, przy czym odczynnikiem metalicznym jest metal zero-wartościowy. 45. Związek o wzorze: lub jego sól lub tautomer; przy czym: R1 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORA; -C(=O)RA; -CO2RA; -CN; -SCN; SRA; -SORA; -SO2RA; -NO2;-N(RA)2; -NHC(O)RA; lub -C(RA)3; przy czym każde wystąpienie RA oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R2 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; - 146 - podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORB; =O; -C(=O)RB; -CO2RB; -CN; SCN; -SRB; -SORB; -SO2RB;-NO2; -N(RB)2; -NHC(O)RB; lub -C(RB)3; przy czym każde wystąpienie RB oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R3 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORC; -C(=O)RC; -CO2RC; -CN; -SCN; SRC; -SORC; -SO2RC; -NO2;-N(RC)2; -NHC(O)RC; lub -C(RC)3; przy czym każde wystąpienie RC oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R4 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORD; -C(=O)RD; -CO2RD; -CN; -SCN; SRD; -SORD; -SO2RD; -NO2;-N(RD)2; -NHC(O)RD; lub -C(RD)3; przy czym każde wystąpienie RD oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R5 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORE; -CN; -SCN; -SRE; lub -N(RE)2; przy czym każde wystąpienie RE oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; każde wystąpienie R7 oznacza niezależnie wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORG; -C(=O)RG; - CO2RG; -CN; SCN; -SRG; -SORG; -SO2RG; -NO2; -N(RG)2; -NHC(O)RG; lub -C(RG)3; przy czym każde wystąpienie RG oznacza niezależnie wodór; grupę zabezpieczającą; alifat; heteroalifat; acyl; aryl; heteroaryl; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino; alkiloamino; dialkiloamino; heteroaryloksy; lub heteroarylotio; - 147 - każde wystąpienie P' oznacza niezależnie wodór lub grupę zabezpieczającą; P oznacza wodór; niższy (C1-C6) alkil; acyl; lub grupę zabezpieczającą; i n oznacza 0 lub liczbę całkowitą w zakresie 1 do 3, włącznie. 46. Związek o wzorze: lub jego sól lub tautomer; przy czym: R1 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORA; -C(=O)RA; -CO2RA; -CN; -SCN; SRA; -SORA; -SO2RA; -NO2;-N(RA)2; -NHC(O)RA; lub -C(RA)3; przy czym każde wystąpienie RA oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R2 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORB; =O; -C(=O)RB; -CO2RB; -CN; SCN; -SRB; -SORB; -SO2RB;-NO2; -N(RB)2; -NHC(O)RB; lub -C(RB)3; przy czym każde wystąpienie RB oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R3 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORC; -C(=O)RC; -CO2RC; -CN; -SCN; SRC; -SORC; -SO2RC; -NO2;-N(RC)2; -NHC(O)RC; lub -C(RC)3; przy czym każde wystąpienie RC oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; - 148 - R4 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORD; -C(=O)RD; -CO2RD; -CN; -SCN; SRD; -SORD; -SO2RD; -NO2;-N(RD)2; -NHC(O)RD; lub -C(RD)3; przy czym każde wystąpienie RD oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R5 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORE; -CN; -SCN; -SRE; lub -N(RE)2; przy czym każde wystąpienie RE oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; każde wystąpienie R7 oznacza niezależnie wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORG; -C(=O)RG;-CO2RG; -CN; SCN; -SRG; -SORG; -SO2RG; -NO2; -N(RG)2; -NHC(O)RG; lub -C(RG)3; przy czym każde wystąpienie RG oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; każdy P? oznacza niezależnie wodór lub grupę zabezpieczającą; i n oznacza 0 lub liczbę całkowitą w zakresie 1 do 3, włącznie. 47. Związek o wzorze: lub jego sól lub tautomer; przy czym: R1 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; - 149 - podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORA; -C(=O)RA; -CO2RA; -CN; -SCN; SRA; -SORA; -SO2RA; -NO2;-N(RA)2; -NHC(O)RA; lub -C(RA)3; przy czym każde wystąpienie RA oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R2 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORB; =O; -C(=O)RB; -CO2RB; -CN; SCN; -SRB; -SORB; -SO2RB;-NO2; -N(RB)2; -NHC(O)RB; lub -C(RB)3; przy czym każde wystąpienie RB oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R3 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORC; -C(=O)RC; -CO2RC; -CN; -SCN; SRC; -SORC; -SO2RC; -NO2;-N(RC)2; -NHC(O)RC; lub -C(RC)3; przy czym każde wystąpienie RC oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R4 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORD; -C(=O)RD; -CO2RD; -CN; -SCN; SRD; -SORD; -SO2RD; -NO2;-N(RD)2; -NHC(O)RD; lub -C(RD)3; przy czym każde wystąpienie RD oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R5 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORE; -CN; -SCN; -SRE; lub -N(RE)2; przy czym każde wystąpienie RE oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; - 150 - R6 oznacza wodór, halogen, podstawiony lub niepodstawiony alifat, podstawiony lub niepodstawiony heteroalifat, podstawiony lub niepodstawiony alkoksy, -OH, -CN, SCN, -SH, alkilotio, arylotio, -NO2, amino, alkiloamino, lub dialkiloamino; każde wystąpienie R7 oznacza niezależnie wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawionyaryl; podstawiony lub niepodstawiony-heteroaryl; -ORG; -C(=O)RG;-CO2RG; -CN; SCN; -SRG; -SORG; -SO2RG; -NO2; -N(RG)2; -NHC(O)RG; lub -C(RG)3; przy czym każde wystąpienie RG oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; każdy P? oznacza niezależnie wodór lub grupę zabezpieczającą; i n oznacza 0 lub liczbę całkowitą w zakresie 1 do 3, włącznie. 48. Związek o wzorze: lub jego sól lub tautomer; przy czym: R1 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORA; -C(=O)RA; -CO2RA; -CN; -SCN; SRA; -SORA; -SO2RA; -NO2;-N(RA)2; -NHC(O)RA; lub -C(RA)3; przy czym każde wystąpienie RA oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R2 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORB; =O; -C(=O)RB; -CO2RB; -CN; SCN; -SRB; -SORB; -SO2RB;-NO2; -N(RB)2; -NHC(O)RB; lub -C(RB)3; przy czym każde wystąpienie RB oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; - 151 - R3 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORC; -C(=O)RC; -CO2RC; -CN; -SCN; SRC; -SORC; -SO2RC; -NO2;-N(RC)2; -NHC(O)RC; lub -C(RC)3; przy czym każde wystąpienie RC oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R4 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORD; -C(=O)RD; -CO2RD; -CN; -SCN; SRD; -SORD; -SO2RD; -NO2;-N(RD)2; -NHC(O)RD; lub -C(RD)3; przy czym każde wystąpienie RD oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R5 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony-heteroaryl; -ORE; -CN; -SCN; -SRE; lub -N(RE)2; przy czym każde wystąpienie RE oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R6 oznacza wodór, halogen, podstawiony lub niepodstawiony alifat, podstawiony lub niepodstawiony heteroalifat, podstawiony lub niepodstawiony alkoksy, -OH, -CN, SCN, -SH, alkilotio, arylotio, -NO2, amino, alkiloamino, lub dialkiloamino; każdy P? oznacza niezależnie wodór lub grupę zabezpieczającą; i n oznacza 0 lub liczbę całkowitą w zakresie 1 do 3, włącznie. 49. Związek o wzorze: lub jego sól lub tautomer; przy czym: - 152 - R1 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony-heteroaryl; -ORA; -C(=O)RA; -CO2RA; -CN; -SCN; SRA; -SORA; -SO2RA; -NO2;-N(RA)2; -NHC(O)RA; lub -C(RA)3; przy czym każde wystąpienie RA oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R2 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORB; =O; -C(=O)RB; -CO2RB; -CN; SCN; -SRB; -SORB; -SO2RB;-NO2; -N(RB)2; -NHC(O)RB; lub -C(RB)3; przy czym każde wystąpienie RB oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R3 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORC; -C(=O)RC; -CO2RC; -CN; -SCN; SRc; -SORC; -SO2RC; -NO2;-N(RC)2; -NHC(O)RC; lub -C(RC)3; przy czym każde wystąpienie RC oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R4 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORD; -C(=O)RD; -CO2RD; -CN; -SCN; SRD; -SORD; -SO2RD; -NO2;-N(RD)2; -NHC(O)RD; lub -C(RD)3; przy czym każde wystąpienie RD oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; R5 oznacza wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORE; -CN; -SCN; -SRE; lub -N(RE)2; - 153 - przy czym każde wystąpienie RE oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; każdy R7 oznacza niezależnie wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORG; -C(=O)RG; -CO2RG; -CN;-SCN; SRG; -SORG; -SO2RG; -NO2; -N(RG)2; -NHC(O)RG; lub -C(RG)3; przy czym każde wystąpienie RG oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; każdy P? oznacza niezależnie wodór lub grupę zabezpieczającą; reprezentuje podstawione lub niepodstawione ugrupowanie arylowe, podstawione lub niepodstawione ugrupowanie heteroarylowe, podstawione lub niepodstawione ugrupowanie karbocykliczne, lub podstawione lub niepodstawione ugrupowanie heterocykliczne, przy czym każde wystąpienie X jest wybrane z grupy składającej się z -O-, -S-, -NR8-, -C(R8)2-; każdy R8 oznacza niezależnie wodór; halogen; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony alifat; cykliczny lub acykliczny, podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroalifat; podstawiony lub niepodstawiony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -ORH; -C(=O)RH; -CO2RH; -CN;-SCN; SRH; -SORH; -SO2RH; -NO2; -N(RH)2; -NHC(O)RH; lub -C(RH)3; przy czym każde wystąpienie RH oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, alifat, heteroalifat, acyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy, alkilotio, arylotio, amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy, lub heteroarylotio; m jest liczbą całkowitą w zakresie 1 do 5, włącznie; i wiązania pomiędzy sąsiednimi grupami X są wiązaniami albo pojedynczymi albo podwójnymi. - 154 - - 155 - - 156 - - 157 - - 158 - - 159 - - 160 - - 161 - - 162 - - 163 - - 164 - - 165 - - 166 - - 167 - - 168 - - 169 - - 170 - - 171 - - 172 - - 173 - - 174 - - 175 -















































































































































































Grupy dyskusyjne