Money.plTechnologie dla biznesuPrzemysłPatentyEP 1761492 T3
Wyszukiwarka patentów
  • od
  • do
Patent EP 1761492 T3


EP 1761492 T3

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1761492 T3 (13) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 22.07.2004 04806734.2 (51) Int. Cl. A61K31/445 A61P25/28 C07D211/32 (2006.01) (2006.01) (2006.01) (97) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (54) Tytuł wynalazku: O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 11.11.2009 Europejski Biuletyn Patentowy 2009/46 EP 1761492 B1 Szczawian 1-benzylo-4-[(5,6-dimetoksy-1-indanon)-2-ylo]metylopiperydyny (szczawian donepezilu) i jego polimorfy (30) Pierwszeństwo: US20040879816 29.06.2004 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 14.03.2007 Europejski Biuletyn Patentowy 2007/11 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 31.05.2010 Wiadomości Urzędu Patentowego 05/2010 (73) Uprawniony z patentu: USV Limited, Mumbai, IN (72) Twórca (y) wynalazku: TARUR Venkatasubramanian Radhakrishnan, Mumbai, IN SATHE Dhananjay Govind, Thane, IN NAIDU Avinash Venkataraman, Dombivli, IN AHER Umesh Parashram, Kalyan, IN PL/EP 1761492 T3 (74) Pełnomocnik: Przedsiębiorstwo Rzeczników Patentowych Patpol Sp. z o.o. rzecz. pat. Kiciak Krzysztof 02-770 Warszawa 130 skr. poczt. 37 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich). EP 1 761 492 B1 Opis wynalazku Dziedzina techniki: [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy nowej szczawianowej soli 1-benzylo-4-[(5,6-dimetoksy-1-indanon)-2ylo]metylopiperydyny powszechnie znanej jako Donepezil (I) i jej postaci polimorficznych oraz sposobu ich wytwarzania. Tło i stan techniki: [0002] Sposób wytwarzania 1-benzylo-4-[(5,6-dimetoksy-1-indanon)-2-ylo]metylopiperydyny opisano w JP A-64-79151 (US-4895841, EP 296560). [0003] Japońskie zgłoszenie patentowe, publikacja nr A-64-79151 (US-4895841, EP 296560) ujawnia pewne sole Donepezilu, 1-benzylo-4-[(5,6-dimetoksy-1-indanon)-2-ylo]metylopiperydyny, a zwłaszcza sól chlorowodorkową mającą doskonałe działanie jako środek profilaktyczny i leczniczy na otępienie starcze, a w szczególności jako środek profilaktyczny i leczniczy na chorobę Alzheimera, oraz przemysłowy sposób jej wytwarzania. Streszczenie wynalazku: [0004] Niniejszy wynalazek dotyczy szczawianowej soli 1-benzylo-4-[(5,6-dimetoksy-1-indanon)-2- ylo]metylopiperydyny powszechnie znanej jako Donepezil (I), jej postaci polimorficznych i sposobu ich wytwarzania, jak zastrzeżono w zastrzeżeniach 1 do 19. [0005] Wspomniany sposób wytwarzania szczawianu Donepezilu obejmuje rozpuszczenie zasady Donepezil w pierwszym rozpuszczalniku w celu wytworzenia pierwszego roztworu; rozpuszczenie kwasu szczawiowego w drugim rozpuszczalniku w celu wytworzenia drugiego roztworu; połączenie wspomnianego pierwszego roztworu i wspomnianego drugiego roztworu w celu wytworzenia mieszaniny reakcyjnej; i wydzielenie szczawianu donepezilu (produkt) ze wspomnianej mieszaniny reakcyjnej. [0006] Dalej niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania polimorfów wspomnianej szczawianowej soli donepezilu, gdzie wspomniany sposób obejmuje; rozpuszczenie wspominanego produktu donepezilu w trzecim rozpuszczalniku aby otrzymać drugą mieszaninę reakcyjną; i wydzielenie polimorfu Donepezilu ze wspomnianej drugiej mieszaniny reakcyjnej. Wspomniany etap wydzielenia korzystnie obejmuje zmieszanie wspomnianej drugiej mieszaniny reakcyjnej z przeciwrozpuszczalnikiem; wskutek czego wspomniany polimorf donepezilu wytrąca się ze wspomnianej drugiej reakcji. [0007] Rentgenowski proszkowy obraz dyfrakcyjny kryształów postaci I szczawianu przedstawiono na Fig. 1. Widmo absorpcyjne w podczerwieni dla tej samej postaci polimorficznej, zarejestrowane w bromku potasu, przedstawiono na Fig. 4. [0008] Rentgenowski proszkowy obraz dyfrakcyjny kryształów postaci II szczawianu przedstawiono na Fig. 2. 1 EP 1 761 492 B1 Widmo absorpcyjne w podczerwieni dla tej samej postaci polimorficznej, zarejestrowane w bromku potasu, przedstawiono na Fig. 5. [0009] Rentgenowski proszkowy obraz dyfrakcyjny kryształów postaci III szczawianu przedstawiono na Fig. 3. [0010] Widmo absorpcyjne w podczerwieni dla tej samej postaci polimorficznej, zarejestrowane w bromku potasu, przedstawiono na Fig. 6. [0011] Dalej, niniejszy wynalazek obejmuje również kompozycje farmaceutyczne zawierające terapeutycznie skuteczną ilość nowej szczawianowej soli Donepezilu lub jej postaci polimorficznej, jak zastrzeżono w zastrzeżeniu 20. [0012] Niniejszy wynalazek dotyczy również zastosowania szczawianu Donepezilu, jak zastrzeżono w którymkolwiek z zastrzeżeń 1 do 5, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zwierzęcia stałocieplnego cierpiącego na otępienie starcze choroby Alzhaimera. Szczegółowy opis: [0013] Związek Donepezil, {1-benzylo-4-[(5,6-dimetoksy-1-indanon)-2-ylo]metylopiperydyną}, określa się dalej jako Związek R. Związek (R) [0014] Odkryto, że związek (R) może tworzyć nową sól szczawianową. Nową sól można wytwarzać przy użyciu wydajnego, ekonomicznego i powtarzalnego sposobu i odpowiedniego zwłaszcza do wytwarzania na dużą skalę. Sól szczawianowa jest zatem zaskakująco podatna na przetwarzanie farmaceutyczne i formulację. [0015] Niniejszy wynalazek dotyczy również trzech nowych postaci polimorficznych (I, II i III) szczawianu Donepezilu, które charakteryzują się pikami proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej i/lub absorpcji w podczerwieni, rejestrowanej w bromku potasu. [0016] Kryształy polimorficzne szczawianu związku (R) określane są dalej jako postać (I) szczawianu, postać (II) szczawianu i postać (III) szczawianu. [0017] Szczawian daje temperaturę topnienia w przedziale od 170 do 180°C, taką jak 175 do 180°C dla postaci (I) szczawianu, postaci (II) szczawianu; temperaturę topnienia w przedziale od 95 do 96°C dla postaci (III) szczawianu. [0018] Niniejszy wynalazek obejmuje sole szczawianowe wydzielone w postaci oczyszczonej. [0019] Wynalazek dostarcza również soli szczawianowych w farmaceutycznie dopuszczalnej postaci, zwłaszcza w produkcie masowym; który to produkt ma dobre własności usypowe, zwłaszcza własności usypowe w masie. 2 EP 1 761 492 B1 [0020] Wynalazek dostarcza również sposobu wytwarzania szczawianu, w którym 1-benzylo-4-[(5,6dimetoksy-1-indanon)-2-ylo]metylopiperydynę (związek R) korzystnie zawiesza się lub rozpuszcza w odpowiednim rozpuszczalniku i poddaje reakcji z kwasem szczawiowym; a następnie utworzony szczawian odzyskuje się przez sączenie. [0021] Odpowiedni rozpuszczalnik stanowi alkanol, na przykład propan-2-ol, lub węglowodór taki jak toluen, keton taki jak aceton, ester taki jak octan etylu, eter taki jak tetrahydrofuran, nitryl taki jak acetonitryl, fluorowcowany węglowodór taki jak dichlorometan. [0022] Stężenie związku (R) korzystnie mieści się w przedziale od 3 do 25% wag./obj., bardziej korzystnie w przedziale od 5 do 20%. Stężenie roztworu kwasu szczawiowego korzystnie mieści się w przedziale od 3 do 50% wag./obj. [0023] Reakcję prowadzi się zazwyczaj w temperaturze otoczenia lub w podwyższonej temperaturze, chociaż można stosować dowolną temperaturę, która dostarcza żądany produkt. Korzystna temperatura mieści się w przedziale około 20 do około 120°C, taka jak 40°C do 90°C lub bardziej korzystnie około 70°C. [0024] Rentgenowski proszkowy obraz dyfrakcyjny otrzymano na dyfraktometrze D 8 ? Advance, Bruker AXE, Niemcy, wyposażonym w detektor scyntylacyjny, stosując promieniowanie Miedź K? (?=1,5406 ?) w przedziale skanowania pomiędzy 2-50 ? (teta) przy szybkości skanowania 2°/min. Krótki opis rysunków: [0025] Fig. 1 Fig. 2 Fig. 3 Fig. 4 Fig. 5 Fig. 6 przedstawia rentgenowski proszkowy obraz dyfrakcyjny kryształów postaci (I) szczawianu. przedstawia rentgenowski proszkowy obraz dyfrakcyjny kryształów postaci (II) szczawianu. przedstawia rentgenowski proszkowy obraz dyfrakcyjny kryształów postaci (III) szczawianu. przedstawia widmo absorpcyjne w podczerwieni dla kryształów postaci (I) szczawianu. przedstawia widmo absorpcyjne w podczerwieni dla kryształów postaci (II) szczawianu. przedstawia widmo absorpcyjne w podczerwieni dla kryształów postaci (III) szczawianu. Kryształy postaci (I) szczawianu [0026] Rentgenowski proszkowy obraz dyfrakcyjny kryształów Szczawian postać (I) przedstawiono na Fig. 1. Widmo absorpcyjne w podczerwieni dla tej samej postaci polimorficznej, rejestrowane w bromku potasu, przedstawiono na Fig. 4. Kryształy postaci (II) szczawianu [0027] Rentgenowski proszkowy obraz dyfrakcyjny kryształów Szczawian postać (II) przedstawiono na Fig. 2. Widmo absorpcyjne w podczerwieni dla tej samej postaci polimorficznej, rejestrowane w bromku potasu, przedstawiono na Fig. 5. Kryształy postaci (III) szczawianu 3 EP 1 761 492 B1 [0028] Rentgenowski proszkowy obraz dyfrakcyjny kryształów Szczawian postać (III) przedstawiono na Fig. 3. Widmo absorpcyjne w podczerwieni dla tej samej postaci polimorficznej, rejestrowane w bromku potasu, przedstawiono na Fig. 6. [0029] Wyznaczenie wartości kątów dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego, intensywności promieniowania rentgenowskiego i wartości liczby falowej podczerwieni (?IR?) jest przybliżone; wartości liczbowe ujawnione tutaj obejmują zatem przedział w przybliżeniu ?0,3 wokół każdej podanej wartości. Stąd na przykład określenie ?wartości IR ? następujące; 407,0, 466,7, 499,5? obejmują wartości IR z przedziału od 406,7 do 407,3; i przedział od 466,4 do 467,0; i przedział od 499,2 do 499,8. Podobnie określenia zastrzeżeń obejmujące parametry przedstawione na figurach nie wymagają ścisłej dokładności w wartościach fizycznych; należy oczekiwać wahania o w przybliżeniu ?0,3 wokół każdej wartości parametrów przedstawionych na każdej figurze. [0030] Szczegóły dotyczące sposobów wytwarzania nowych szczawianowych soli są podane poniżej, gdzie zasadę Donepezil wytwarza się sposobem opisanym w US 6,649,765 B1; dokument ten jest niniejszym załączony jako odniesienie. [0031] W korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku, szczawian Donepezilu wytwarza się sposobem, który obejmuje: (a) rozpuszczenie zasady donepezilu w pierwszym rozpuszczalniku w celu wytworzenia pierwszego roztworu; (b) rozpuszczenie kwasu szczawiowego w drugim rozpuszczalniku w celu wytworzenia drugiego roztworu; (c) połączenie wspomnianego pierwszego roztworu i wspomnianego drugiego roztworu w celu wytworzenia mieszaniny reakcyjnej; i (d) wydzielenie Szczawianu donepezilu ze wspomnianej mieszaniny reakcyjnej. [0032] Wspomniany pierwszy rozpuszczalnik stanowi octan etylu. [0033] Wspomniany drugi rozpuszczalnik wybiera się z grupy obejmującej aceton, propan-2-ol i metanol. [0034] Wspomniany etap wydzielenia obejmuje odparowanie wspomnianego pierwszego rozpuszczalnika i wspomnianego drugiego rozpuszczalnika. [0035] Wspomniany sposób dalej obejmuje; (e) rozpuszczenie wspomnianego produktu donepezilu w trzecim rozpuszczalniku w celu wytworzenia drugiej mieszaniny reakcyjnej; i (f) wydzielenie polimorfu donepezilu ze wspomnianej drugiej mieszaniny reakcyjnej. [0036] Wspomniany trzeci rozpuszczalnik wybiera się z grupy obejmującej: wodę, metanol i etanol. [0037] Wspomniany trzeci rozpuszczalnik obejmuje metanol, a wspomniany etap wydzielenia obejmuje odparowanie wspomnianego trzeciego rozpuszczalnika ze wspomnianej drugiej mieszaniny reakcyjnej. Wspomniany etap wydzielenia obejmuje zmieszanie wspomnianej drugiej mieszaniny reakcyjnej z przeciwrozpuszczalnikiem, wskutek czego polimorf donepezilu wytrąca się ze wspomnianej drugiej reakcji. 4 EP 1 761 492 B1 [0038] Wspomniany przeciwrozpuszczalnik wybiera się z grupy obejmującej: eter dietylowy, eter diizopropylowy, aceton, propan-2-ol, n-heksan i toluen. [0039] Wspomniany i dichlorometan. [0040] Wspomniany trzeci rozpuszczalnik obejmuje dimetyloformamid, a wspomniany etap wydzielenia obejmuje odparowanie wspomnianego trzeciego rozpuszczalnika ze wspomnianej drugiej mieszaniny reakcyjnej. [0041] Wspomniany etap wydzielenia obejmuje: zmieszanie wspomnianej drugiej mieszaniny reakcyjnej z przeciwrozpuszczalnikiem, wskutek czego wspomniany polimorf donepezilu wytrąca się ze wspomnianej reakcji. [0042] Wspomniany antyrozpuszczalnik wybiera się z grupy obejmującej: toluen i octan etylu. [0043] Wspomniany trzeci rozpuszczalnik obejmuje metanol i jest utrzymywany w temperaturze około 40°C do około 60°C, a wspomniany etap wydzielenia obejmuje odparowanie wspomnianego trzeciego rozpuszczalnika ze wspomnianej drugiej mieszaniny reakcyjnej. [0044] Wspomniana mieszanina reakcyjna jest utrzymywana w temperaturze około 25°C, a wspomniany etap wydzielenia obejmuje odparowanie wspomnianego trzeciego rozpuszczalnika ze wspomnianej drugiej mieszaniny reakcyjnej. [0045] Poniżej omawiamy osiemnaście przykładów. Po pierwsze przykłady uczą różnych sposobów wytwarzania szczawianu donezepilu. Następnie przykłady uczą różnych sposobów przetwarzania szczawianu donezepilu w celu otrzymania każdej z jego trzech postaci polimorficznych. Oto ?Spis zawartości? przykładów, które znajdują się poniżej: Wytwarzanie szczawianu donezepilu: [0046] Przykład 1: Sposób wytwarzania szczawianu Donepezilu przez dodanie kwasu szczawiowego w acetonie do zasady Donepezilu w octanie etylu. Przykład 2: Sposób wytwarzania szczawianu Donepezilu przez dodanie kwasu szczawiowego w propan-2-olu do zasady Donepezilu w octanie etylu. Przykład 3: Sposób wytwarzania szczawianu Donepezilu przez dodanie kwasu szczawiowego w metanolu do zasady Donepezilu w octanie etylu. Modyfikowanie szczawianu donezepilu w celu wytworzenia kryształów polimorfu postaci (I) szczawianu: [0047] Przykład 4: Rozpuszczenie szczawianu Donepezilu w metanolu, a następnie dodanie eteru dietylowego. trzeci rozpuszczalnik wybiera się z grupy obejmującej: dimetyloformamid 5 EP 1 761 492 B1 Przykład 5: Rozpuszczenie szczawianu Donepezilu w metanolu, a następnie dodanie eteru diizopropylowego. Przykład 6: Rozpuszczenie diizopropylowego. Przykład 7: Rozpuszczenie szczawianu Donepezilu w acetonie, a następnie dodanie wody. Przykład 8: Rozpuszczenie szczawianu Donepezilu w wodzie, a następnie dodanie propan-2-olu. Przykład 9: Rozpuszczenie szczawianu Donepezilu w etanolu, a następnie dodanie n-heksanu. Przykład 10: Rozpuszczenie szczawianu Donepezilu w metanolu i ochłodzenie poniżej 10°C. Przykład 11: Rozpuszczenie szczawianu Donepezilu w metanolu, a następnie dodanie toluenu. Przykład 12: Rozpuszczenie szczawianu Donepezilu w wodzie, a następnie dodanie acetonitrylu. Przykład 13: Rozpuszczenie szczawianu Donepezilu w tetrahydrofuranie, a następnie dodanie eteru diizopropylowego. [0048] Wspomniane powyżej przykłady uczą, że szczawianowa sól donepezilu rozpuszcza się w poszczególnych rozpuszczalnikach przy ogrzewaniu w 40 do 60°C. Modyfikowanie szczawianu donezepilu w celu wytworzenia kryształów polimorfu postaci (II) szczawianu: [0049] Przykład 14: Rozpuszczenie szczawianu Donepezilu w dichlorometanie, a następnie dodanie toluenu. Przykład 15: Rozpuszczenie szczawianu Donepezilu w dimetyloformamidzie i ochłodzenie poniżej 10°C. Przykład 16: Rozpuszczenie szczawianu Donepezilu w dichlorometanie, a następnie dodanie octanu etylu. [0050] Wspomniane powyżej przykłady uczą, że szczawianowa sól donepezilu rozpuszcza się w poszczególnych rozpuszczalnikach przy ogrzewaniu w 40 do 60°C. Modyfikowanie szczawianu donezepilu w celu wytworzenia kryształów polimorfu postaci (III) szczawianu: [0051] Przykład 17: Rozpuszczenie szczawianu Donepezilu w wodzie i utrzymywanie w temperaturze pokojowej (RT) przez 72 godziny. Przykład 18: Rozpuszczenie szczawianu Donepezilu w mieszaninie metanol-woda i utrzymywanie w RT przez 72 godziny. 6 szczawianu Donepezilu w etanolu, a następnie dodanie eteru EP 1 761 492 B1 [0052] Wspomniane powyżej przykłady uczą, że szczawianowa sól donepezilu rozpuszcza się w poszczególnych rozpuszczalnikach przy ogrzewaniu w 40 do 60°C. [0053] Postać polimorficzną szczawianu postać (I) identyfikuje się przy pomocy charakteryzującej ją proszkowej dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego. Piki te, na rentgenowskim proszkowym obrazie dyfrakcyjnym, mają w przybliżeniu następujące wartości: Lp. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. Kąt dyfrakcji (2? °) 5,92 8,47 10,30 11,04 11,89 13,07 13,74 14,17 15,00 15,94 16,88 17,25 17,67 18,16 18,90 19,40 19,67 20,77 21,29 22,02 23,23 23,63 23,98 24,79 26,26 26,55 27,70 28,43 29,03 32,01 33,35 34,53 36,55 37,31 41,35 Intensywność % (I/Io) 17,0 73,4 13,8 3,0 100,0 3,5 14,0 13,2 4,4 14,1 21,2 14,6 7,3 13,9 5,3 9,9 13,5 5,2 7,8 57,0 13,4 21,5 24,7 6,5 7,9 11,3 4,8 6,5 5,6 3,3 4,1 5,3 3,0 3,7 3,9 7 EP 1 761 492 B1 [0054] Dla tego samego polimorfu liczby falowe (cm ) na widmie absorpcji w podczerwieni, zarejestrowanym w bromku potasu, mają w przybliżeniu następujące wartości: 3010,7, 2931,6, 2842,9, 2540,1, 2362,6, 2335,6, 1695,3, 1596,9, 1498,6, 1460,0, 1363,6, 1313,4, 1265,2, 1218,9, 1191,9, 1116,7, 1035,7, 1008,7, 931,6, 852,5, 812,0, 759,9, 707,8, 599,8, 559,3, 499,5, 466,7 i 407,0. [0055] Postać polimorficzną szczawianu postać (II) identyfikuje się przy pomocy charakteryzującej ją proszkowej dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego. Piki te, na rentgenowskim proszkowym obrazie dyfrakcyjnym, mają w przybliżeniu następujące wartości: Lp. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. Kąt dyfrakcji (2? °) 10,264 11,872 12,634 13,515 14,815 15,506 16,219 16,790 17,498 17,979 18,402 19,214 19,953 20,471 21,047 21,656 22,199 22,860 23,681 24,123 24,954 25,282 25,951 26,552 27,097 28,691 29,791 30,186 31,283 32,402 34,892 35,446 43,329 Intensywność % (I/Io) 13,6 10,5 3,2 100 9,8 36,1 16,5 15,2 1,9 9,2 14,0 15,0 8,0 22,2 2,5 5,2 29,0 19,9 17,9 12,5 5,6 3,5 3,3 15,4 12,0 4,9 7,0 6,4 6,9 4,8 5,7 3,5 3,2 -1 8 EP 1 761 492 B1 [0056] Dla tego samego polimorfu liczby falowe (cm ) na widmie absorpcji w podczerwieni, zarejestrowanym w bromku potasu, mają w przybliżeniu następujące wartości: 418,5, 439,7, 459,0, 497,6, 559,3, 588,2, 669,3, 704,0, 719,4, 754,1, 806,2, 862,1, 941,2, 1012,6, 1037,6, 1066,6, 1120,6, 1151,4, 1188,1, 1220,9, 1249,8, 1265,2, 1315,4, 1361,7, 1386,7, 1404,1, 1421,4, 1438,8, 1454,2, 1469,7, 1502,4, 1554,5, 1591,2, 1631,7, 1693,4, 2327,9, 2360,7, 2542,0, 2839,0, 2929,7 i 3010,7. [0057] Postać polimorficzną szczawianu postać (III) identyfikuje się przy pomocy charakteryzującej ją proszkowej dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego. Piki te, na rentgenowskim proszkowym obrazie dyfrakcyjnym, mają w przybliżeniu następujące wartości: Lp. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. Kąt dyfrakcji (2? °) 6,968 9,939 10,454 11,032 13,104 13,970 15,788 16,668 18,314 19,651 19,994 21,644 21,992 22,702 23,312 24,266 24,978 25,926 26,788 28,216 28,779 29,268 30,101 30,741 31,977 35,240 36,274 40,222 Intensywność % (I/Io) 31,5 19,0 10,2 11,8 8,4 3,6 100 5,6 4,5 7,8 6,0 23,6 28,5 10,0 28,6 25,8 3,5 16,3 14,5 3,8 16,2 4,2 3,5 4,3 7,5 3,2 4,8 4,4 -1 -1 [0058] Dla tego samego polimorfu liczby falowe (cm ) na widmie absorpcji w podczerwieni, zarejestrowanym w bromku potasu, mają w przybliżeniu następujące wartości: 405, 432, 445,5, 470,6, 503,4, 561,2, 588,2, 607,5, 650, 705,9, 756, 769,5, 785,0, 800,4, 821,6, 864,1, 900,7, 923,8, 947,0, 968,2, 989,4, 1010,6, 1039,6, 1066,6, 1078,1, 1118,6, 1126,4, 1157,2, 1220,9, 1267,1, 1290,3, 1319,2, 1367,4, 9 EP 1 761 492 B1 1406,0, 1438,8, 1458,1, 1498,6, 1602,7, 1670,2, 1705,0, 1724,2, 2422,4, 2547,8, 2624,9, 2742,6, 2839,0, 2925,8, 2950,9, 3004,9, 3300, 3369,4 i 3571,9. Przykłady [0059] Przykłady 1 do 3: Wytwarzanie szczawianu donepezilu. Przykłady 4 do 13: Wytwarzanie polimorficznych kryształów Szczawian postać (I). Przykłady 14 do 16: Wytwarzanie polimorficznych kryształów Szczawian postać (II). Przykłady 17 do 18: Wytwarzanie polimorficznych kryształów Szczawian postać (III). [0060] Niniejszy wynalazek będzie teraz opisany bardziej szczegółowo z odniesieniem do następujących przykładów. Nie trzeba dodawać, że zakres techniczny niniejszego wynalazku nie ogranicza się do tych przykładów. Przykład 1 [0061] Do zasady Donepezilu (otrzymanej po benzylowaniu; benzylowanie jest znane ze stanu techniki i jest ujawnione na przykład w US 6,649,765) (10 g) w octanie etylu (200 ml) dodano powoli kwas szczawiowy (5 g rozpuszczone w 100 ml acetonu), mieszając. Po dodaniu masę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Wydzielone ciało stałe odsączono, przemyto acetonem i suszono w 60°C, uzyskując związek tytułowy z wydajnością 12 g (90,2%) i o temperaturze topnienia 176-77°C. Przykład 2 [0062] Do zasady Donepezilu (otrzymanej po benzylowaniu) (10 g) w octanie etylu (200 ml) dodano powoli kwas szczawiowy (5 g rozpuszczone w 100 ml propan-2-olu), mieszając. Po dodaniu masę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Wydzielone ciało stałe odsączono, przemyto acetonem i suszono w 60°C uzyskując związek tytułowy z wydajnością 12,5 g (96,9%) i o temperaturze topnienia 176-78°C. Przykład 3 [0063] Do zasady Donepezilu (otrzymanej po benzylowaniu) (10 g) w octanie etylu (200 ml) dodano powoli kwas szczawiowy (5 g rozpuszczone w 100 ml metanolu), mieszając. Po dodaniu masę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 50 ml propan-2olu. Wydzielone ciało stałe odsączono, przemyto propan-2-olem i suszono w 70°C uzyskując związek tytułowy z wydajnością 12 g, 90,2%. Przykład 4 [0064] 5 g szczawianu Donepezilu (którakolwiek postać) rozpuszczono w 50 ml metanolu, ogrzewając w 50°C. Podczas mieszania dodano 50 ml eteru dietylowego w temperaturze pokojowej. Po wydzieleniu się kryształów mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Odsączenie kryształów i suszenie w 60°C dało związek tytułowy z wydajnością 4,5 g (90%) i o temperaturze topnienia 177-78°C. Przykład 5 10 EP 1 761 492 B1 [0065] 5 g szczawianu Donepezilu (którakolwiek postać) rozpuszczono w 50 ml metanolu, ogrzewając w 50°C. Podczas mieszania dodano 50 ml eteru diizopropylowego w temperaturze pokojowej. Po wydzieleniu się kryształów mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Odsączenie kryształów i suszenie w 60°C dało związek tytułowy z wydajnością 4,0 g (80%) i o temperaturze topnienia 177-78°C. Przykład 6 [0066] 5 g szczawianu Donepezilu (którakolwiek postać) rozpuszczono w 50 ml etanolu, ogrzewając w 50°C. Podczas mieszania dodano 50 ml eteru dietylowego w temperaturze pokojowej. Po wydzieleniu się kryształów mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Odsączenie kryształów i suszenie w 60°C dało związek tytułowy z wydajnością 4,2 g (84%) i o temperaturze topnienia 176-78°C. Przykład 7 [0067] 5 g szczawianu Donepezilu (którakolwiek postać) rozpuszczono w 50 ml wody w temperaturze pokojowej. Podczas mieszania dodano 100 ml acetonu w 50°C. Po wydzieleniu się kryształów mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Odsączenie kryształów i suszenie w 60°C dostarczyło związek tytułowy z wydajnością 4,1 g (82%) i o temperaturze topnienia 177-78°C. Przykład 8 [0068] 5 g szczawianu Donepezilu (którakolwiek postać) rozpuszczono w 50 ml wody w temperaturze pokojowej. Podczas mieszania dodano 100 ml propan-2-olu w 50°C. Po wydzieleniu się kryształów mieszanie kontynuowano przez 2 godziny w 15°. Odsączenie kryształów i suszenie w 60°C dało związek tytułowy z wydajnością 4,6 g (92%) i o temperaturze topnienia 176-78°C. Przykład 9 [0069] 5 g szczawianu Donepezilu (którakolwiek postać) rozpuszczono w 50 ml, etanolu ogrzewając w 50°C. Podczas mieszania dodano 50 ml n-heksanu w 50°C. Po wydzieleniu się kryształów mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Odsączenie kryształów i suszenie w 60°C dało związek tytułowy z wydajnością 4,4 g (88%) i o temperaturze topnienia 177-78°C. Przykład 10 [0070] 5 g szczawianu Donepezilu (którakolwiek postać) rozpuszczono w 25 ml metanolu, ogrzewając w 50°C. Chłodząc stopniowo mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Po wydzieleniu się kryształów mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Odsączenie kryształów i suszenie w 60°C dostarczyło związek tytułowy z wydajnością 4,0 g (80%) i o temperaturze topnienia 177-78°C. Przykład 11 [0071] 5 g szczawianu Donepezilu (którakolwiek postać) rozpuszczono w 50 ml metanolu, ogrzewając w 50°C. Podczas mieszania dodano 100 ml toluenu w 50°C. Chłodząc stopniowo mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę . Po wydzieleniu się kryształów mieszanie dalej kontynuowano przez 1 godzinę. Odsączenie 11 EP 1 761 492 B1 kryształów i suszenie w 60°C dało związek tytułowy z wydajnością 4,4 g (88%) i o temperaturze topnienia 177-78°C. Przykład 12 [0072] 5 g szczawianu Donepezilu (którakolwiek postać) rozpuszczono w 50 ml wody w temperaturze pokojowej. Podczas mieszania dodano 100 ml acetonitrylu w 50°C. Po wydzieleniu się kryształów mieszanie dalej kontynuowano przez 1 godzinę. Odsączenie kryształów i suszenie w 60°C dało związek tytułowy z wydajnością 4,0 g (80%) i o temperaturze topnienia 176-78°C. Przykład 13 [0073] 5 g szczawianu Donepezilu (którakolwiek postać) rozpuszczono w 50 ml tetrahydrofuranu, ogrzewając w 50°C. Podczas mieszania dodano 100 ml eteru diizopropylowego w 50°C. Po wydzieleniu się kryształów mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę w 15°C. Odsączenie kryształów i suszenie w 60°C dało związek tytułowy z wydajnością 4,2 g (86%) i o temperaturze topnienia 177-78°C. Przykład 14 [0074] 5 g szczawianu Donepezilu (którakolwiek postać) rozpuszczono w 50 ml dichlorometanu, ogrzewając w 50°C. Podczas mieszania dodano 100 ml toluenu w 40°C. Po wydzieleniu się kryształów mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Odsączenie kryształów i suszenie w 60°C dało związek tytułowy z wydajnością 4,2 g (86%) i o temperaturze topnienia 177-78°C. Przykład 15 [0075] 5 g szczawianu Donepezilu (którakolwiek postać) rozpuszczono w 25 ml dimetyloformamidu ogrzewając w 50°C. Mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę, chłodząc stopniowo. Po wydzieleniu się kryształów mieszanie dalej kontynuowano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Odsączenie kryształów i suszenie w 60°C dało związek tytułowy z wydajnością 3,9 g (78%) i o temperaturze topnienia 176-78°C. Przykład 16 [0076] 5 g szczawianu Donepezilu (którakolwiek postać) rozpuszczono w 50 ml dichlorometanu, ogrzewając w 50°C. Podczas mieszania dodano 100 ml octanu etylu w 40°C. Mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę chłodząc stopniowo. Mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę, chłodząc stopniowo. Mieszanie dalej kontynuowano przez 1 godzinę, po wyodrębnieniu kryształów. Odsączenie kryształów i suszenie w 60°C dało związek tytułowy z wydajnością 4,2 g (86%) i o temperaturze topnienia 176-78°C. Przykład 17 [0077] 5 g szczawianu Donepezilu (którakolwiek postać) rozpuszczono w 60 ml wody ogrzewając w 50°C. Masę reakcyjną trzymano przez 72 godziny w temperaturze pokojowej. Odsączenie kryształów i suszenie w 60°C dało związek tytułowy z wydajnością 4,1 g (82%) i o temperaturze topnienia 95,4-96°C. Zawartość wody 12,2% (metodą KF). 12 EP 1 761 492 B1 Przykład 18 [0078] 5 g szczawianu Donepezilu (którakolwiek postać) rozpuszczono w mieszaninie 50 ml wody i 10 ml metanolu, ogrzewając w 50°C. Masę reakcyjną trzymano przez 72 godziny w temperaturze pokojowej. Odsączenie kryształów i suszenie w 60°C dało związek tytułowy z wydajnością 4,0 mg (80%) i o temperaturze topnienia 95,5-96°C. Zawartość wody 12,4% (metodą KF). [0079] Biorąc pod uwagę nasze dane doświadczalne, osoba wykwalifikowana w dziedzinie będzie w stanie bez zbytniego eksperymentowania wykonać warianty i modyfikacje powyższych (przykładów). Tak więc, chociaż omówiliśmy tutaj liczne określone przykłady, naszym celem jest określenie zakresu niniejszego wynalazku nie przez przedstawiony tutaj którykolwiek przykład (przykłady), lecz przez dołączone zastrzeżenia. [0080] Zwracamy uwagę, że w zastrzeżeniach (w angielskiej wersji) zastosowano słowo ?a? (w języku angielskim stanowi on rodzajnik niekreślony liczby pojedynczej), co ma oznaczać co najmniej jeden (tj. może być więcej niż jeden). Tak więc, na przykład wyrażenie ?związek wybrany z grupy obejmującej A, B i C? obejmuje co najmniej jeden z wyliczonych związków i obejmuje również kombinacje więcej niż jednego z tych związków (na przykład A razem z C). 13 EP 1 761 492 B1 Zastrzeżenia patentowe 1. 2. Sól szczawianowa donepezilu (tj. 1-benzylo-4-[(5,6-dimetoksy-1-indanon)-2-ylo]metylopiperydyny). Szczawian donepezilu według zastrz. 1 mający cechę fizyczną wybraną z grupy obejmującej rentgenowski proszkowy obraz dyfrakcyjny mający piki przy następujących wartościach 2?: 5,92, 8,47, 10,30, 11,04, 11,89, 13,07, 13,74, 14,17, 15,00, 15,94, 16,88, 17,25, 17,67, 18,16, 18,90, 19,40, 19,67, 20,77, 21,29, 22,02, 23,23, 23,63, 23,98, 24,79, 26,26, 26,55, 27,70, 28,43, 29,03, 32,01, 33,35, 34,53, 36,55, 37,31, 41,35 +/- 0,3 stopnia; widmo absorpcyjne w podczerwieni mające następujące liczby falowe: 3010,7, 2931,6, 2842,9, 2540,1, 2362,6, 2335,6, 1695,3, 1596,9, 1498,6, 1460,0, 1363,6, 1313,4, 1265,2, 1218,9, 1191,9, 1116,7, 1035,7, 1008,7, 931,6, 852,5, 812,0, 759,9, 707,8, 599,8, 559,3, 499,5, 466,7, 407,0 cm-1 +/- 0,3 cm ; rentgenowski proszkowy obraz dyfrakcyjny mający piki przy następujących wartościach 2?: 10,264, 11,872, 12,634, 13,515, 14,815, 15,506, 16,219, 16,790, 17,498, 17,979, 18,402, 19,214, 19,953, 20,471, 21,047, 21,656, 22,199, 22,860, 23,681, 24,123, 24,954, 25,282, 25,951, 26,552, 27,097, 28,691, 29,791, 30,186, 31,283, 32,402, 34,892, 35,446, 43,329 +/- 0,3 stopnia; widmo absorpcyjne w podczerwieni mające następujące liczby falowe: 418,5, 439,7, 459,0, 497,6, 559,3, 588,2, 669,3, 704,0, 719,4, 754,1, 806,2, 862,1, 941,2, 1012,6, 1037,6, 1066,6, 1120,6, 1151,4, 1188,1, 1220,9, 1249,8, 1265,2, 1315,4, 1361,7, 1386,7, 1404,1, 1421,4, 1438,8, 1454,2, 1469,7, 1502,4, 1554,5, 1591,2, 1631,7, 1693,4, 2327,9, 2360,7, 2542,0, 2839,0, 2929,7, 3010,7 cm-1 +/-0,3 cm-1; rentgenowski proszkowy obraz dyfrakcyjny mający piki przy następujących wartościach 2?: 6,968, 9,939, 10,454, 11,032, 13,104, 13,970, 15,788, 16,668, 18,314, 19,651, 19,994, 21,644, 21,992, 22,702, 23,312, 24,266, 24,978, 25,926, 26,788, 28,216, 28,779, 29,268, 30,101, 30,741, 31,977, 35,240, 36,274, 40,222 +/- 0,3 stopnia; i widmo absorpcyjne w podczerwieni mające następujące liczby falowe: 405, 432, 445,5, 470,6, 503,4, 561,2, 588,2, 607,5, 650, 705,9, 756, 769,5, 785,0, 800,4, 821,6, 864,1, 900,7, 923,8, 947,0, 968,2, 989,4, 1010,6, 1039,6, 1066,6, 1078,1, 1118,6, 1126,4, 1157,2, 1220,9, 1267,1, 1290,3, 1319,2, 1367,4, 1406,0, 1438,8, 1458,1, 1498,6, 1602,7, 1670,2, 1705,0, 1724,2, 2422,4, 2547,8, 2624,9, 2742,6, 2839,0, 2925,8, 2950,9, 3004,9, 3300, 3369,4, 3571,9 cm-1 +/- 0,3 cm-1. 3. Szczawian donepezilu według zastrz. 2 obejmujący rentgenowski proszkowy obraz dyfrakcyjny mający piki przy następujących wartościach 2?: 5,92, 8,47, 10,30, 11,04, 11,89, 13,07, 13,74, 14,17, 15,00, 15,94, 16,88, 17,25, 17,67, 18,16, 18,90, 19,40, 19,67, 20,77, 21,29, 22,02, 23,23, 23,63, 23,98, 24,79, 26,26, 26,55, 27,70, 28,43, 29,03, 32,01, 33,35, 34,53, 36,55, 37,31, 41,35 +/- 0,3 stopnia i widmo absorpcyjne w podczerwieni mające następujące liczby falowe: 3010,7, 2931,6, 2842,9, 2540,1, 2362,6, 2335,6, 1695,3, 1596,9, 1498,6, 1460,0, 1363,6, 1313,4, 1265,2, 1218,9, 1191,9, 1116,7, 1035,7, 1008,7, 931,6, 852,5, 812,0, 759,9, 707,8, 599,8, 559,3, 499,5, 466,7, 407,0 cm-1 +/- 0,3 cm-1 4. Szczawian donepezilu według zastrz. 2 obejmujący rentgenowski proszkowy obraz dyfrakcyjny mający piki przy następujących wartościach 2?: 10,264, 11,872, 12,634, 13,515, 14,815, 15,506, 16,219, 16,790, 17,498, 17,979, 18,402, 19,214, 19,953, 20,471, 21,047, 21,656, 22,199, 22,860, 23,681, 14 -1 EP 1 761 492 B1 24,123, 24,954, 25,282, 25,951, 26,552, 27,097, 28,691, 29,791, 30,186, 31,283, 32,402, 34,892, 35,446, 43,329 +/- 0,3 stopnia i widmo absorpcyjne w podczerwieni mające następujące liczby falowe: 418,5, 439,7, 459,0, 497,6, 559,3, 588,2, 669,3, 704,0, 719,4, 754,1, 806,2, 862,1, 941,2, 1012,6, 1037,6, 1066,6, 1120,6, 1151,4, 1188,1, 1220,9, 1249,8, 1265,2, 1315,4, 1361,7, 1386,7, 1404,1, 1421,4, 1438,8, 1454,2, 1469,7, 1502,4, 1554,5, 1591,2, 1631,7, 1693,4, 2327,9, 2360,7, 2542,0, 2839,0, 2929,7, 3010,7 cm-1 +/- 0,3 cm-1. 5. Szczawian donepezilu według zastrz. 2 obejmujący rentgenowski proszkowy obraz dyfrakcyjny mający piki przy następujących wartościach 2?: 6,968, 9,939, 10,454, 11,032, 13,104, 13,970, 15,788, 16,668, 18,314, 19,651, 19,994, 21,644, 21,992, 22,702, 23,312, 24,266, 24,978, 25,926, 26,788, 28,216, 28,779, 29,268, 30,101, 30,741, 31,977, 35,240, 36,274, 40,222 +/- 0,3 stopnia i widmo absorpcyjne w podczerwieni mające następujące liczby falowe: 405, 432, 445,5, 470,6, 503,4, 561,2, 588,2, 607,5, 650, 705,9, 756, 769,5, 785,0, 800,4, 821,6, 864,1, 900,7, 923,8, 947,0, 968,2, 989,4, 1010,6, 1039,6, 1066,6, 1078,1, 1118,6, 1126,4, 1157,2, 1220,9, 1267,1, 1290,3, 1319,2, 1367,4, 1406,0, 1438,8, 1458,1, 1498,6, 1602,7, 1670,2, 1705,0, 1724,2, 2422,4, 2547,8, 2624,9, 2742,6, 2839,0, 2925,8, 2950,9, 3004,9, 3300, 3369,4, 3571,9 cm +/- 0,3 cm . 6. Sposób wytwarzania szczawianu Donepezilu obejmujący etapy: a) rozpuszczenie zasady Donepezilu w pierwszym rozpuszczalniku w celu wytworzenia pierwszego roztworu; b) rozpuszczenie kwasu szczawiowego w drugim rozpuszczalniku w celu wytworzenia drugiego roztworu; c) połączenie wspomnianego pierwszego roztworu i wspomnianego drugiego roztworu w celu wytworzenia mieszaniny reakcyjnej; i d) wydzielenie ze wspomnianej mieszaniny reakcyjnej produktu szczawianu donepezilu. 7. 8. Sposób według zastrz. 6, w którym wspomniany pierwszy rozpuszczalnik stanowi octan etylu. Sposób według zastrz. 6 albo 7, w którym wspomniany drugi rozpuszczalnik wybiera się spośród acetonu, propan-2-olu i metanolu. 9. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 6 do 8, w którym etap wydzielenia obejmuje odparowanie wspomnianego pierwszego rozpuszczalnika i wspomnianego drugiego rozpuszczalnika. 10. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 6 do 9, gdzie proces ten dalej obejmuje etapy: a) rozpuszczenie wspomnianego szczawianu Donepezilu w trzecim rozpuszczalniku w celu wytworzenia drugiej mieszaniny reakcyjnej; i b) wydzielenie ze wspomnianej drugiej mieszaniny reakcyjnej polimorfu szczawianu Donepezilu. 11. Sposób według zastrz 10, w którym wspomniany trzeci rozpuszczalnik wybiera się z grupy obejmującej wodę, metanol i etanol. 12. Sposób według zastrz. 11, w którym wspomniany trzeci rozpuszczalnik obejmuje metanol, a wspomniany etap wydzielenia obejmuje odparowanie wspomnianego trzeciego rozpuszczalnika ze wspomnianej drugiej mieszaniny reakcyjnej. 15 -1 -1 EP 1 761 492 B1 13. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 10 do 12, w którym wspomniany etap wydzielenia obejmuje zmieszanie wspomnianej drugiej mieszaniny reakcyjnej z przeciwrozpuszczalnikiem, wskutek czego polimorf szczawianu Donepezilu wytrąca się ze wspomnianej drugiej mieszaniny reakcyjnej. 14. Sposób według zastrz. 13, w którym wspomniany przeciwrozpuszczalnik wybiera się z grupy obejmującej eter dietylowy, eter diizopropylowy, aceton, propan-2-ol, n-heksan i toluen. 15. Sposób według zastrz. 10, w którym wspomniany trzeci rozpuszczalnik wybiera się z grupy obejmującej dimetyloformamid i dichlorometan. 16. Sposób według zastrz. 15, w którym wspomniany trzeci rozpuszczalnik obejmuje dimetyloformamid, a wspomniany etap wydzielenia obejmuje odparowanie wspominanego trzeciego rozpuszczalnika ze wspomnianej drugiej mieszaniny reakcyjnej. 17. Sposób według zastrz. 15 albo 16, w którym wspomniany etap wydzielenia obejmuje zmieszanie wspomnianej drugiej mieszaniny reakcyjnej z przeciwrozpuszczalnikiem, wskutek czego wspomniany polimorf szczawianu donepezilu wytrąca się ze wspomnianej drugiej mieszaniny reakcyjnej. 18. Sposób według zastrz. 17, w którym wspomniany przeciwrozpuszczalnik wybiera się z grupy obejmującej toluen i octan etylu. 19. Sposób według zastrz. 12, w którym wspomniana mieszanina reakcyjna jest utrzymywana w temperaturze około 25°C, a wspomniany etap wydzielenia obejmuje odparowanie wspomnianego trzeciego rozpuszczalnika ze wspomnianej drugiej mieszaniny reakcyjnej. 20. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca szczawian Donepezilu według któregokolwiek z zastrz. 1 do 5. 21. Zastosowanie szczawianu donepezilu według któregokolwiek z zastrz. 1 do 5 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zwierzęcia stałocieplnego cierpiącego na otępienie starcze choroby Alzheimera. 16 EP 1 761 492 B1 Figura 1 17 EP 1 761 492 B1 Figura 2 18 EP 1 761 492 B1 Figura 3 19 EP 1 761 492 B1 Figura 4 20 EP 1 761 492 B1 Figura 5 21 EP 1 761 492 B1 Figura 6 22
Grupy dyskusyjne