Najpopularniejszy w Polsce portal o finansach i biznesie
Money.plTechnologie dla biznesuPrzemysłPatentyEP 1802573 T3
Wyszukiwarka patentów
  • od
  • do
Patent EP 1802573 T3


EP 1802573 T3

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 13.10.2005 05793645.2 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (54) (19) PL (11) PL/EP (13) (51) 1802573 T3 Int.Cl. C07D 211/24 (2006.01) (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 28.09.2016 Europejski Biuletyn Patentowy 2016/39 EP 1802573 B1 Tytuł wynalazku: Proces syntezy 4-(3-metanosulfonylofenylo)-1-N-propylopiperydyny (30) (43) Pierwszeństwo: 13.10.2004 US 618196 P Zgłoszenie ogłoszono: 04.07.2007 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2007/27 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 31.03.2017 Wiadomości Urzędu Patentowego 2017/03 (73) Uprawniony z patentu: Teva Pharmaceuticals International GmbH, Jona, CH PL/EP 1802573 T3 (72) Twórca(y) wynalazku: DONALD R. GAUTHIER, Westfield, US RICHARD DESMOND, Lebanon, US PAUL N. DEVINE, Tinton Falls, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Andrzej Witek WTS RZECZNICY PATENTOWI WITEK, ŚNIEŻKO I PARTNERZY ul. R. Weigla 12 53-114 Wrocław Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich). PZ/4233/AW EP 1 802 573 B1 Opis STAN TECHNIKI [0001] 4-(3-Metanosulfonylofenylo)-1-n-propylopiperydina jest użyteczna jako modulator neuroprzekaźnictwa dopaminy i ma zastosowanie terapeutyczne przykładowo w leczeniu choroby Alzheimera, choroby Parkinsona i schizofrenii. Syntetyczne sposoby otrzymywania EP 1 802 573 B1 propylopiperydyny opisano w Publikacji Patentowej PCT WO 01/46145. 4-(3-metanosulfonylofenylo)-1-n- Description [0002] Według niniejszego wynalazku zapewnia się procesy otrzymywania 4-(3-metanosulfonylofenylo)-1-n- propylopiperydyny i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Poprzez przedmiotowy proces zapewnia się 4BACKGROUND OF THE INVENTION (3-metanosulfonylofenylo)-1-N-propylopiperydynę 5 10 15 z wysoką wydajności i czystością, minimalizując [0001] 4-(3-Methanesulfonylphenyl)-1-n-propylpiperidine is useful as a modulator of dopamine neurotransmission and jednocześnie liczbę etapów syntezy. has therapeutic application for example in the treatment of Alzheimer?s disease, Parkinson?s disease and schizophrenia. [0003] Sato K. i wsp. (Tetrahedron, t. 57, str. 2469-2476) opisali utlenienie alifatycznych Synthetic methods to prepare 4-(3-methanesulfonylphenyl)-1-n-propylpiperidine have aromatycznych been described ini PCT Patent Publication WO 01/46145. siarczków do sulfotlenków lub sulfonianów za pomocą 30% nadtlenku wodoru w warunkach rozpuszczalnika [0002] In accordance with the present invention, processes are provided for for the preparation of 4-(3-methanesulorganicznego i bezhalogenowych. fonylphenyl)-1-n-propylpiperidine, and pharmaceutically acceptable salts thereof. The subject process provide 4-(3methanesulfonylphenyl)-1-N-propylpiperidine in high yield and purity4-(fenylo-N-alkilo)-piperazyny while minimizing the number of synthetic steps. [0004] W WO 01/46144 ujawniono 3-podstawione związki lub 4-(fenylo-N[0003] Sato K., et al. (Tetrahedron, vol. 57, pp. 2469-2476) describes the oxidation of aromatic and aliphatic sulfides alkilo)-piperydyny oraz ich leczeniu zaburzeń przez dopaminę. to sulfoxides or sulfones withzastosowanie 30% hydrogenwperoxide under organicmediowanych solvent- and halogen-free conditions. [0004] WO 01/46144 discloses 3-substituted 4-(phenyl-N-alkyl)-piperazine or 4-(phenyl-N-alkyl)-piperidine compounds WYNALAZKU and their use in the treatment of dopamine mediated disorders. ISTOTA SUMMARY OF THE INVENTION [0005] Niniejszy wynalazek jest ukierunkowany na procesy otrzymywania 4-(3-metanosulfonylofenylo)-1-n20 [0005] The present invention is directed to processes for thesoli. preparation of 4-(3-methanesulfonyl-phenyl)-1-n-propylpropylopiperydyny i jej farmaceutycznie dopuszczalnych piperidine and pharmaceutically acceptable salts thereof. SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [0006] 25 Niniejszy wynalazek dotyczy propylopiperydyny o wzorze I: 30 35 40 lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli, orjej a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises: który obejmuje: oxidizing a sulfide of the formula II: utlenienie siarczku o wzorze II: 45 procesów otrzymywania 4-(3-metanosulfonylofenylo)-1-n- [0006] The present invention relates to procesess for the preparation of 4-(3-methanesulfonylphenyl)-1-n-propylpipepropylopiperydyny, która jest użyteczna jako środek farmaceutyczny. ridine which is useful as a pharmaceutical agent. [0007]Niniejszy The present inventionjest is directed to a processna forproces the preparation of 4-(3-methanesulfonylphenyl)-1-n-propyl[0007] wynalazek ukierunkowany otrzymywania 4-(3-metanosulfonylofenylo)-1-npiperidine of the formula I: 40 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises: 2 PZ/4233/AW EP 1 802 573 B1 oxidizing a sulfide of the formula II: 45 50 55 with za a catalytic oxidizing and an oxidant; pomocą środkaagent utleniającego i oksydantu; to give a compound of the formula III: dla uzyskania związku o wzorze III: EP 1 802 573 B1 EP 1 802 573 B1 2 5 5 10 10 15 followed by catalytic reduction of the compound of the formula III; to give the compound of the formula (I): następnie redukcję katalityczną związku o wzorze III; followed by catalytic związku reductionoofwzorze the compound of the formula III; dla uzyskania (I): to give the compound of the formula (I): 15 20 20 25 25 30 30 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. [0008] An embodiment of the present invention is directed to a process for the preparation of 4-(3-methanesulfonyljego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. or a lub pharmaceutically acceptable salt thereof. phenyl)-1-n-propylpiperidine of the formula (I): [0008] An embodiment of the present invention is directed to a process for the preparation of 4-(3-methanesulfonyl[0008] Przykład wykonania niniejszego wynalazku jest ukierunkowany na proces otrzymywania 4-(3phenyl)-1-n-propylpiperidine of the formula (I): metanosulfonylofenylo)-1-n-propylopiperydyny o wzorze (I): 35 35 40 40 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which further comprises: 25 30 30 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. or a pharmaceutically saltinvention thereof. is directed [0008] An embodimentacceptable of the present 3 to a process for the preparation of 4-(3-methanesulfonylphenyl)-1-n-propylpiperidine of the formula (I): PZ/4233/AW EP 1 802 573 B1 [0008] An embodiment of the present invention is directed to a process for the preparation of 4-(3-methanesulfonylphenyl)-1-n-propylpiperidine of the formula (I): 35 35 40 40 luborjej farmaceutycznieacceptable dopuszczalnej soli, a pharmaceutically salt thereof, which further comprises: który obejmuje ponadto: 45 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, whichdehydrating further comprises: an alcohol of the formula Ia: dehydratację alkoholu o wzorze Ia: 45 dehydrating an alcohol of the formula Ia: 50 50 55 55 za pomocą silnego kwasu; EP 1 802 573 B1 uzyskania withdla a strong acid; siarczku o wzorze II: to give a sulfide of the formula II: 3 3 5 10 15 oxidizing the sulfide of theoformula agent andśrodka an oxidant; to give a compound of thedla utlenienie siarczku wzorzeII with II zaa catalytic pomocąoxidizing katalitycznego utleniającego i oksydantu; formula III: uzyskania związku o wzorze III: 20 25 30 followed by catalytic reduction of the compound of the formula III; to give the compound of the formula (I): 15 15 oxidizing the sulfide of the formula II with a catalytic oxidizing agent and an oxidant; to give a compound of the formula III: oxidizing the sulfide of the formula II with a catalytic oxidizing agent and an oxidant; to give a compound of the 4 formula III: PZ/4233/AW EP 1 802 573 B1 20 20 25 25 30 followed by catalytic reduction of the compound of the formula III; to give the compound of the formula (I): 30 następnie redukcję katalityczną związkuofothe wzorze III;III;dla związkuofothe wzorze (I):(I): followed by catalytic reduction of the compound formula to uzyskania give the compound formula 35 35 40 40 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 45 45 50 50 55 55 [0009] wykonania niniejszego wynalazku silny silnyorkwas nieorganiczny [0009] W In przykładzie an embodiment of the present invention the strong acid is a kwas strong oznacza inorganic acid a strong organic acid. lub or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In an embodiment of the present invention the strong acidniniejszego is selected from sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrofluoric silny kwas przykładzie wykonania silny kwas się zacid. kwasu [0009] In anorganiczny. embodiment W of the present invention the strong acid is a wynalazku strong inorganic acid or a wybiera strong organic acid, nitric acid and trifluoroacetic acid. Optionally, the dehydration of the alcohol of the formula Ia with a strong acid is In an embodiment of the present invention the strong acid is selected from sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrofluoric siarkowego, kwasu chlorowodorowego, kwasu fluorowodorowego, kwasu azotowego i kwasu conducted in a solvent. In an embodiment of the present invention the solvent is selected from toluene, xylene, hexanes acid, nitric acid and trifluoroacetic acid. Optionally, the dehydration of the alcohol of the formula Ia with a strong acid is and water. trifluorooctowego. dehydratację według Ia from za toluene, pomocąxylene, silnego kwasu conducted in a solvent.Opcjonalnie, In an embodiment of the presentalkoholu invention the solventwzoru is selected hexanes [0010] In an embodiment of the present invention the catalytic oxidizing agent is a tungsten, ruthenium, molybdenum, and water. przeprowadza się oxidizing w rozpuszczalniku. W przykładzie wykonania niniejszego wynalazku rozpuszczalnik osmium or chromium agent. [0010] In an embodiment of the present invention the catalytic oxidizing agent is a tungsten, ruthenium, molybdenum, [0011] się In an embodiment of the presentheksanów invention the catalytic oxidizing agent is a tungsten oxidizing agent. In an wybiera spośród toluenu, ksylenu, i wody. osmium or chromium oxidizing agent. aspect of this embodiment, the tungsten oxidizing agent is sodium tungstate. [0011] In an embodiment of the present invention wynalazku the catalytic oxidizing agent is a tungsten oxidizing agent. an [0010] W przykładzie wykonania niniejszego katalitycznym środkiem utleniającym jestInśrodek [0012] In an embodiment of the present invention the oxidant is a peroxide. In an aspect of this embodiment, the aspect of this embodiment, the tungsten oxidizing agent is sodium tungstate. peroxide is sodium peroxide, hydrogen peroxide, sodium sodium bromate, sodium periodate, peroxyacetic utleniający wolframu, rutenu, molibdenu, osmu lub hypochlorite, chromu. [0012] In an embodiment of the present invention the oxidant is a peroxide. In an aspect of this embodiment, the acid or peroxybenzoic acid. In a further aspect of this embodiment, the peroxide is sodium peroxide. Within this embodperoxide is sodium peroxide, hydrogen peroxide, sodium hypochlorite, sodium bromate, sodiumutleniającym periodate, peroxyacetic [0011] W przykładzie wykonania niniejszego wynalazku katalitycznym środkiem jest środek iment, the peroxide is an aqueous solution of sodium peroxide. acid or peroxybenzoic acid. In a further aspect of this embodiment, the peroxide is sodium peroxide. Within this embodutleniający wolframu. ofWtheaspekcie tego przykładu wykonania środkiem z wolframu [0013] In anz embodiment present invention the step of oxidizing the sulfide of theutleniającym formula II is conducted at less jest iment, the peroxide is an aqueous solution of sodium peroxide. wolframian sodu. [0013] In an embodiment of the present invention the step of oxidizing the sulfide of the formula II is conducted at less [0012] W przykładzie wykonania niniejszego wynalazku oksydantem jest nadtlenek. W aspekcie tego przykładu wykonania nadtlenkiem jest nadtlenek sodu, nadtlenek wodoru, podchloryn sodu, bromian sodu, 4 nadjodan sodu, kwas nadoctowy lub kwas nadbenzoesowy. W innym aspekcie tego przykładu wykonania 4 nadtlenkiem jest nadtlenek sodu. W ramach tego przykładu wykonania nadtlenek oznacza wodny roztwór nadtlenku sodu. [0013] W przykładzie wykonania niniejszego wynalazku etap utleniania siarczku o wzorze II przeprowadza się w pH poniżej 3. W ramach tego przykładu wykonania etap utleniania siarczku o wzorze II przeprowadza się w pH poniżej 2. Ponadto w ramach tego przykładu wykonania etap utleniania siarczku o wzorze II przeprowadza się w pH poniżej 1. [0014] W przykładzie wykonania niniejszego wynalazku etap utleniania siarczku o wzorze II przeprowadza 5 PZ/4233/AW EP 1 802 573 B1 się w temperaturze wyższej niż 30°C (włącznie). W ramach tego przykładu wykonania etap utleniania siarczku o wzorze II przeprowadza się w temperaturze wyższej niż 40°C (włącznie). Ponadto w ramach tego przykładu wykonania etap utleniania siarczku o wzorze II przeprowadza się w temperaturze między 40°C i 60°C (włącznie). Ponadto w ramach tego przykładu wykonania etap utleniania siarczku o wzorze II przeprowadza się w temperaturze między 50°C i 55°C (włącznie). [0015] Korzystne rozpuszczalniki do przeprowadzenia etapu utlenienia siarczku o wzorze II obejmują roztwór wodny z rozpuszczalnikiem organicznym, który wybiera się spośród toluenu, tetrahydrofuranu (THF), eteru dietylowego, diglymu i eteru metylo-t-butylowego. Najkorzystniejszym rozpuszczalnikiem organicznym jest toluen. [0016] W przykładzie wykonania niniejszego wynalazku etap redukcji katalitycznej związku o wzorze III obejmuje katalityczną hydrogenację. W ramach tego przykładu wykonania etap katalitycznej redukcji związku o wzorze III obejmuje katalityczną hydrogenację za pomocą katalizatora palladowego, katalizatora platynowego lub katalizatora rutenowego. W ramach tego przykładu wykonania etap katalitycznej redukcji związku o wzorze III obejmuje katalityczną hydrogenację za pomocą katalizatora palladowego. W ramach tego przykładu wykonania etap katalitycznej redukcji związku o wzorze III obejmuje katalityczną hydrogenację za pomocą palladu na katalizatorze węglowym. Ponadto w ramach tego przykładu wykonania etap katalitycznej redukcji związku o wzorze III obejmuje katalityczną hydrogenację za pomocą 10% palladu na katalizatorze węglowym lub 5% palladu na katalizatorze węglowym. [0017] W alternatywnym przykładzie wykonania niniejszego wynalazku etap redukcji katalitycznej związku o wzorze III obejmuje katalityczną hydrogenację poprzez transfer katalityczny. W ramach tego przykładu wykonania etap katalitycznej redukcji związku o wzorze III obejmuje hydrogenację poprzez transfer katalityczny za pomocą katalizatora rodowego lub katalizatora rutenowego oraz źródła transferu wodoru. W obrębie tego przykładu wykonania katalizator rodowy można wybrać spośród bis((pentametylocyklopentadienylo)chlorku rodu) i bis((cyklopentadienylo)chlorku rodu), opcjonalnie w obecności alternatywnych ligandów. W obrębie tego przykładu wykonania katalizator rutenowy można wybrać spośród bis((4-izopropylotoluenylo)chlorku rutenu) i bis((cyklopentadienylo)chlorku rutenu), opcjonalnie w obecności alternatywnych ligandów. W ramach tego przykładu wykonania źródłem transferu wodoru może być kwas lub alkohol, taki jak kwas mrówkowy, metanol, etanol, izopropanol, izobutanol lub nbutanol. W tym przykładzie wykonania zasada obecna jest opcjonalnie razem ze źródłem transferu wodoru. Zasadą może być zasada nieorganiczna, taka jak zasada wybrana spośród wodorotlenku potasu lub sodu, węglanu potasu lub sodu, wodorowęglanu potasu lub sodu, alkoksydów potasu lub sodu i tym podobnych. Alkoksydy mogą pochodzić z niższych (C1-C5) lub wyższych (>C6) alkoholi pierwszorzędowych, drugorzędowych lub trzeciorzędowych. [0018] Rozpuszczalniki do przeprowadzenia etapu katalitycznej redukcji związku o wzorze III obejmują roztwór wodny z alkoholem, takim jak alkohol wybrany spośród metanolu, etanolu, izopropanolu, izobutanolu lub n-butanolu. W ramach tego przykładu wykonania alkoholem może być metanol. [0019] Określenie ?farmaceutycznie dopuszczalne sole? dotyczy soli otrzymanych z dopuszczalnych farmaceutycznie, nietoksycznych zasad lub kwasów, włączając zasady nieorganiczne lub organiczne i kwasy 6 PZ/4233/AW EP 1 802 573 B1 nieorganiczne lub organiczne. Sole można otrzymać z farmaceutycznie dopuszczalnych nietoksycznych kwasów, włączając kwasy nieorganiczne i organiczne. Takie kwasy obejmują kwas octowy, benzenosulfonowy, benzoesowy, kamforosulfonowy, cytrynowy, etanosulfonowy, fumarowy, glukonowy, glutaminowy, bromowodorowy, chlorowodorowy, izetionowy, mlekowy, maleinowy, jabłkowy, migdałowy, metanosulfonowy, śluzowy, azotowy, embonowy, pantotenowy, fosforowy, bursztynowy, siarkowy, winowy, ptoluenosulfonowy i podobne. Szczególnie korzystne są kwasy benzenosulfonowy, cytrynowy, bromowodorowy, chlorowodorowy, maleinowy, fumarowy, bursztynowy i winowy. Zrozumiałym będzie, że w znaczeniu tu zastosowanym odnośniki do związków według niniejszego wynalazku mają również obejmować farmaceutycznie dopuszczalne sole. [0020] Materiały wyjściowe i odczynniki do przedmiotowych procesów są dostępne handlowo lub są znane w literaturze, lub mogą być otrzymywane sposobami opisanymi dla związków analogicznych. Umiejętności wymagane do przeprowadzenia reakcji i oczyszczenia powstałych produktów reakcji są znane specjalistom w stanie techniki. Procedury oczyszczania obejmują krystalizację, destylację, chromatografię w fazie normalnej lub fazie odwróconej. [0021] Poniższe Przykłady zapewnia się jedynie jako ilustrację i nie mają one w żaden sposób ograniczać zakresu wynalazku. PRZYKŁAD 1 EP 1 802 573 B1 [0022] 5 10 Materials Amount Moles 3-Bromo-thioanisole 203.10 3-Bromotioanizol 2.3 M Hexyllithium 203,10 2,3 MTHF Heksylolit 1-Pr-4-piperidone 141.21 THF 5N HCl 1-Pr-4-piperydon 141,21 MTBE 2500 g (1.66 L) 2500 5.6 L g (1,66 l) 12.5 5,6 l?L 1826g (1.95 L) 12,5 l? 5.9 L 1826 15 L g (1,95 l) 12.31 1.51 12,31 1,51 12.93 5N HCl 5,9 l Materiały 15 20 25 30 MW MW Ilość Mole 12,93 12.93 29.5 12,93 Density Gęstość 0.936 0,936 29,5 [0023] To a -45MTBE °C solution of 3-Br-thioanisole in THF15 was l added Hex-Li over 1 h with the reaction temperature maintained < -35 °C throughout the addition. Upon completion of the addition, the batch was assayed for conversion of starting material to aryl-lithium. Batch was held at -35 to -45 °C until <0.5 A% of 3-Br-thioanisole. 1-Propyl-4-piperidone was slowly added to the batch with the reaction maintained -35 °C1throughout the addition. Upon [0023] Do roztworu -45-45 °C°C3-Br-tioanizolu w THFtemperature dodano Heks-Li w < czasie h utrzymując temperaturę completion of the addition, the addition funnel was rinsed with THF and the reaction aged for 10 min @ < -35 °C. The reakcji < -35 °C przez cały czas dodawania. Po zakończeniu dodawania partię oceniono pod kątem reaction was quenched with 5N HCl with the temperature maintained <20 °C during the quench. MTBE was added to the slurry that formed and the mixture waswcooled to Partię 0 °C and aged for 30 min. w The was°C filtered and the solids przekształcenia materiału wyjściowego arylolit. przetrzymywano -35slurry do -45 do czasu <0,5 A% were washed with MTBE (1 x 5 mL/g vs. starting Br-thioanisole). The filter-cake salt was dried under N2. EXAMPLE 2 [0024] Materials 15 MW Amount Moles Density 3-Bromo-thioanisole 203.10 2500 g (1.66 L) 12.31 1.51 2.3 M Hexyllithium 5.6 L 12.93 7 THF 12.5 L PZ/4233/AW EP 1 802 573 B1 1-Pr-4-piperidone 141.21 1826g (1.95 L) 12.93 0.936 5N HCl 5.9 1-propylo-4-piperydon, L 29.5 3-Br-tioanizolu. Do partii w -45 °C dodano powoli przy czym przez cały czas MTBE 15 L dodawania temperaturę reakcji utrzymano < -35 °C. Po zakończeniu dodawania lejek do dodawania 20 przepłukano za-45 pomocą THF,ofa 3-Br-thioanisole reakcję pozostawiano na 10 min Hex-Li @ < -35 °C.1 Reakcję za pomocą [0023] To a °C solution in THF was added over h with thewygaszono reaction temperature maintained < -35 °C throughout the addition. Upon completion of the addition, was assayedzawiesiny for conversion of 5N HCl, przy czym podczas wygaszania utrzymano temperaturę <20 the °C.batch Do utworzonej dodano starting material to aryl-lithium. Batch was held at -35 to -45 °C until <0.5 A% of 3-Br-thioanisole. 1-Propyl-4-piperidone was slowly added to the -45 °C batch with the reaction temperature maintained < -35 °C throughout the addition. Upon przemyto zaofpomocą MTBE x 5 ml/g vs.was wyjściowy Br-tioanizol). w postaci po @ filtracji completion the addition, the (1 addition funnel rinsed with THF and theSól reaction aged osadu for 10 min < -35 osuszono °C. The reaction was quenched with 5N HCl with the temperature maintained <20 °C during the quench. MTBE was added to pod N2. the slurry that formed and the mixture was cooled to 0 °C and aged for 30 min. The slurry was filtered and the solids were washed with MTBE (1 x 5 mL/g vs. starting Br-thioanisole). The filter-cake salt was dried under N2. MTBE, a mieszaninę schłodzono do 0 °C i pozostawiono na 30 min. Zawiesinę przefiltrowano, a ciała stałe 25 PRZYKŁAD 2 30 EXAMPLE 2 [0024] [0024] 35 40 Materials Materiały 45 50 55 MW MW Amount Ilość Alcohol 301.88 Alkohol 301,88 Sulfuric acid 18M KwasToluene siarkowy 18M Water Toluen? Sulfone-alkene 247.41 3.87 Kg 3.87 kg 710 mL 20 L 710 ml 20 L 20 l (Theory = 3.17 kg) Woda 20 l Moles 12.8 12.8 Mole 12,8 12,8 247,41 (teoretycznie 3,17 kg) was heated at reflux for 1-2 h [0025] The alcohol wasSulfon-alken slurried in toluene and sulfuric acid was added.=The reaction with azeotropic removal of water. Upon completion, the reaction was cooled to 70 °C and water was added. The reaction was cooled to RT and the phases are separated. To the aqueous phase was added toluene (6 L/kg) and 5N NaOH (2 [0025] Alkohol zawieszono w toluenie i dodano podphase chłodnicą eq., ?1.6 L/kg, pH>9) while maintaining temperature < 30kwasu °C. Thesiarkowego. phases were Reakcję separated ogrzewano and the organic was SO , ?8 L/kg, pH?1). The phases are separated and the aqueous phase treated with 1N sulfuric acid (1 eq. H 2 4 zwrotną przez 1-2 h z azeotropowym usuwaniem wody. Po zakończeniu reakcję schłodzono do 70was °C i carried directly to the oxidation reaction. dodano wodę. Reakcję schłodzono do RT i oddzielono fazy. Do fazy wodnej dodano toluen (6 l/kg) i 5N NaOH (2 równ., ?1,6 l/kg, pH>9), utrzymując temperaturę < 30 °C. Fazy rozdzielono, a fazę organiczną poddano działaniu 1N kwasu siarkowego (1 równ. H2SO4, ?8 l/kg, pH?1). Fazy rozdzielono, a fazę wodną przeprowadzono bezpośrednio do reakcji utleniania. PRZYKŁAD 3 [0026] 6 EP 1 802 573 B1 EXAMPLE 3 8 [0026] PZ/4233/AW EP 1 802 573 B1 5 10 Materials 15 MW Amount Moles Sulfide-alkene 247.41 3.30 kg MW 329.85 Ilość Na2WO4 x 2H2O 43.9 g 3.78 30% H2O2 Siarczek-alken? 247,4134.01 3,30 kg?kg (3.41 L) 5N NaOH (1.5 ml/g Theory) 5.6 L Na2WO4 x 2H2O? 329,85 43,9 g? 1N NaOH 5.6 L 30% H2O2? 20% Brine 34,01 3,78 5.6kg L (3,41 l) (5 ml/g Theory) 5N NaOH (1,5toluene ml/g teoretycznie) 5,619 l? L n-heptane 22.4 L 1N NaOH 5,6 l? Sulfone-alkene 279.41 (Theory = 3.73 kg) Solanka 20%?Na SO l? kg 126.04 5,60.84 2 3 Materiały 20 25 toluen (5 ml/g teoretycznie) 30 35 40 Density 13.34 0.133 Mole 33.35 13.34? 1.110 12.0 Gęstość 0.133 33,35 1,110 12,0 13.34 6.67 19 l? [0027] To a solution of sulfide-alkene in aqueous H2SO n-heptan 22,4 l added Na2WO4 x 2H2O. H2O2 (30%) was added over 4 was 0.5 to 1 h while maintaining temperature below 55 °C. The resulting mixture was aged at 50-55 °C until the sulfoxide Sulfon-alken 279,41 ? (teoretycznie = 3,73 kg) 13,34 intermediate was <0.5 A% (1-2 h). The resulting mixture was cooled to 10 °C and toluene (5 L/kg) followed by 5N NaOH Naadded 0,84 6.67 was temperature <30 °C.kgThe aqueous layer was cut and the toluene layer was 2SO3 while maintaining the internal 126,04 washed with 1N NaOH, followed by a wash with 20% brine. The toluene layer typically assays at 85-90% yield. The reaction was concentrated to 3ml/g total volume (10 L) during which time the sulfone-alkene crystallized from solution. [0027] Do roztworu siarczku-alkenu w wodnym Na2while WO4 maintaining x 2H2O. Wthe ciągu 0,5 temperature do 1 h dodano The solution was warmed to 50-55 °C and heptane H (32SO mL/g) was added internal at 4 dodano 50-55 °C. To the resulting solution was added more heptane (3ml/g) at 50-55 °C over 1h. The resulting slurry was cooled H2O2 (30%), utrzymując temperaturę poniżej 55 °C. Powstałą mieszaninę pozostawiono w 50-55 °C do to 23 °C over 0.5 to 1h, aged 0.5 h and filtered at rt. The filter-cake was washed with 1:3 toluene/heptane (4 mL/g, 12 czasu, sulfotlenek wynosił <0,5 A% (1-2 h). yield Powstałą mieszaninę schłodzono °C i L) andaż thenpółprodukt dried at 50 °C under vacuum with an N2 purge. Typical was 75-80 %, with >99 wt.% and 99do A%10 purity. To the toluen combined layers (aq layer after 5Nutrzymując NaOH, aftertemperaturę 1N NaOH wash, after 20% <30 brine°C. wash) at 23 °Cwodną was dodano (5 aqueous l/kg), a następnie 5N NaOH, wewnętrzną Warstwę added solid Na2SO3 until peroxide test was negative by Quantofix test strips. An exotherm of?3 °C occurs. odcięto, a warstwę toluenową przemyto za pomocą 1N NaOH, po czym przemyto za pomocą 20% solanki. EXAMPLE 4 Warstwa toluenowa daje zazwyczaj 85-90% wydajność. Reakcję zatężono do całkowitej objętości 3 ml/g (10 l), [0028] przy czym w tym czasie z roztworu wykrystalizował sulfon-alken. Roztwór ogrzano do 50-55 °C i dodano 45 heptan (3 ml/g), utrzymując temperaturę wewnętrzną 50-55 °C. Do powstałego roztworu dodano więcej heptanu (3 ml/g) w 50-55 °C w czasie 1h. Powstałą zawiesinę schłodzono do 23 °C w czasie 0,5 do 1h, pozostawiono na 0,5 h i przefiltrowano w temp. pokojowej. Osad filtracyjny przemyto za pomocą 1:3 50 toluenu/heptanu (4 ml/g, 12 l), a następnie osuszono w 50 °C pod próżnią poprzez przedmuchiwanie N2. Typowa wydajność wynosiła 75-80 %, z czystością >99 wt.% i 99 A%. Do połączonych warstw wodnych (warstwa wodna po 5N NaOH, po przemyciu 1N NaOH, po przemyciu 20% solanką) w 23 °C dodano stały Na2SO3 do czasu, aż wynik testu na nadtlenek przeprowadzony za pomocą pasków testowych Quantofix dał 55 Materials Sulfone-alkene 10% Pd/C MW 279.41 Amount 3.00 kg 600 g wynik negatywny. Zachodzi wydzielanie się ciepła ?3 °C. PRZYKŁAD 4? 7 Moles 10.74 Density 9 PZ/4233/AW EP 1 802 573 B1 [0028] Materiały MW Ilość Mole Sulfon-alken 279,41 3,00 kg 10,74 10% Pd/C HCO2H? 600 g 46,02 2,47 kg (2,03 l) IPA? 15 l H2O? 6 l? Wolna zasada? 281,41 53,68 (5 równ.) (teoretycznie = 3,02 kg) 10,74? 5N NaOH 7,5 l 37,58 (3,5 równ.) MTBE (10 ml/g) 30 l H2O (3 ml/g) 9,0 l 5N HCl w IPA 2,58 l IPA (9.2 ml/g) 27,6 l Sól HCl Gęstość 317,88 (teoretycznie = 3,41 kg) 1,22 12,88 (1,2 równ.) 10,74 [0029] Do zawiesiny sulfonu-alkenu w IPA dodano HCO2H (5 równ.). Do powstałego roztworu dodano zawiesinę 10% Pd/C w wodzie (5 ml/g). Zawiesinę pozostawiono w RT przez od 16 do 24 h, aż sulfon-alken wynosił <0,10 A%. Partię przefiltrowano przez wkładkę z Solka-Floc, a osad filtracyjny przepłukano za pomocą 1:1 IPA/woda (2 ml/g). Typowy test połączonego przesączu i płukano dawał 95-98 % wydajności. Przesącz przeniesiono do 100 l naczynia do ekstrakcji zawierającego 5N NaOH i MTBE schłodzone wcześniej do 15 °C. Fazę wodną oddzielono, a fazę MTBE przemyto za pomocą H2O (3 ml/g). Warstwę MTBE zatężono do całkowitej objętości 4 ml/g (12 l), przepłukano za pomocą IPA (2 x 5 ml/g) w celu usunięcia MTBE i wody, następnie rozcieńczono do 9 ml/g w IPA (typowa zawartość H2O = 0,5 do 1%). Przesącz ogrzano do 65 °C i dodano 5N HCl w IPA. Powstałą mieszaninę ogrzano do 75-80 °C do rozpuszczenia ciał stałych. Roztwór schłodzono powoli i zaszczepiono za pomocą czystej soli HCl w 65-70 °C. Zawiesinę pozostawiono w 65-70 °C przez 1h, a następnie powoli schłodzono do 23 °C w czasie 1h. Zawiesinę przefiltrowano, przemyto za pomocą IPA (3 ml/g) i osuszono pod N2. 20 25 5N NaOH and MTBE pre-cooled to 15 °C. The aqueous phase was separated and the MTBE phase was washed with H2O (3 mL/g). The MTBE layer was concentrated to 4ml/g total volume (12 L), flushed with IPA (2 x 5ml/g) to remove MTBE and water, then diluted to 9 ml/g in IPA (typical H2O content = 0.5 to 1%). The filtrate was warmed to 65 °C and 5N HCl in IPA was added. The resulting slurry was warmed to 75-80 °C until all solids dissolved. The solution was slowly 10 cooled and seeded with pure HCl salt at 65-70 °C. The slurry was aged at 65-70 °C for 1h and then PZ/4233/AW EP 1slowly 802 cooled 573 B1to 23 °C over 1h. The slurry was filtered, washed with IPA (3 ml/g), and dried over N2. Zastrzeżenia patentowe? Claims 30 1. A process for preparing a compound of the formula I: 1. Proces otrzymywania związku o wzorze I: 35 40 lub jego farmaceutycznieacceptable dopuszczalnej soli, który or a pharmaceutically salt thereof, whichobejmuje: comprises: 45 oxidizing a siarczku sulfide of the formulaII:II: utlenienie o wzorze EP 1 802 573 B1 EP 1 802 573 B1 50 5 5 55 10 10 15 15 with a catalytic oxidizing agent and an oxidant; za with pomocą katalitycznego środka i oksydantu; a catalytic oxidizing agent andutleniającego an to give a compound of the formula III:oxidant; give a compound of othe formulaIII: III: dlatouzyskania związku wzorze 8 20 20 25 25 30 30 następnie redukcję katalityczną związku o wzorze III; dla uzyskania związku o wzorze I: followed by catalytic reduction of the compound of the formula III; to give the compound of the formula I: followed by catalytic reduction of the compound of the formula III; to give the compound of the formula I: 35 35 30 11 followed by catalytic reduction of the compound of the formula III; to give the compound of the I: B1 PZ/4233/AW EPformula 1 802 573 35 40 45 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. 50 2. The process of claim 1 which further comprises: 2. Proces według zastrz. 1, obejmujący ponadto: dehydrating an alcohol of the formula la: dehydratację alkoholu o wzorze Ia: EP 1 802 573 B1 55 5 9 10 za apomocą silnego kwasu; with strong acid; todla giveuzyskania the sulfide siarczku of the formula II. o wzorze II. 15 20 3. The process of claim 2, wherein the strong acid is selected from sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrofluoric acid, 4. The process of claim 2 or 3, wherein the dehydration of the alcohol of the formula la with a strong acid is conducted in solvent selected from toluene, xylene, hexanes and water. 3. nitric Proces według zastrz. 2, przy czym silny kwas wybiera się z kwasu siarkowego, kwasu acid and trifluoroacetic acid. chlorowodorowego, kwasu fluorowodorowego, kwasu azotowego i kwasu trifluorooctowego. 4. Proces według zastrz. 2 albo 3, przy czym dehydratację alkoholu o wzorze la za pomocą silnego kwasu 5. The process of any of claims 1 to 4, wherein the catalytic oxidizing agent is a tungsten oxidizing agent. przeprowadza sięone w rozpuszczalniku wybranym spośród toluenu, ksylenu, heksanów i wody. 6. The process of claim 5, wherein the tungsten oxidizing agent is sodium tungstate. 7. wolframowy The process ofśrodek any oneutleniający. of claims 1 to 4, wherein the oxidant is a peroxide. 8. The process of claim 7, wherein the peroxide is sodium peroxide. 9. The process of any one of claims 1 to 4, wherein the step of oxidizing the sulfide of the formula II is conducted at 25 5. Proces według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 4, przy czym katalitycznym środkiem utleniającym jest 30 6. Proces według zastrz. 5, przy czym wolframowym środkiem utleniającym jest wolframian sodu. 7. less Proces któregokolwiek od 1 do 4, przy czym oksydantem jest nadtlenek. than według 3 pH, preferably less thanz2zastrz. pH. 35 10. The process of any one of claims 1 to 4, wherein the step of oxidizing the sulfide of the formula II is conducted at a temperature between 40°C and 60°C. 11. The process of any one of claims 1 to 10, wherein the catalytic reduction of the compound of the formula III comprises catalytic hydrogenation with a palladium catalyst, a platinum catalyst or a ruthenium catalyst. 12 PZ/4233/AW EP 1 802 573 B1 8. Proces według zastrz. 7, przy czym nadtlenkiem jest nadtlenek sodu. 9. Proces według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 4, przy czym etap utleniania siarczku o wzorze II przeprowadza się w pH poniżej 3, korzystnie pH poniżej 2. 10. Proces według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 4, przy czym etap utleniania siarczku o wzorze II przeprowadza się w temperaturze między 40°C i 60°C. 11. Proces według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 10, przy czym katalityczna redukcja związku o wzorze III obejmuje katalityczną hydrogenację za pomocą katalizatora palladowego, katalizatora platynowego lub katalizatora rutenowego. 12. Proces według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 11, przy czym katalityczna redukcja związku o wzorze III obejmuje katalityczną hydrogenację za pomocą katalizatora palladowego. 13. Proces według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 12, przy czym katalityczna redukcja związku o wzorze III obejmuje katalityczną hydrogenację za pomocą palladu na katalizatorze węglowym, korzystnie za pomocą 10% palladu na katalizatorze węglowym. 14. Proces według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 13, przy czym etap katalitycznej redukcji związku o wzorze III przeprowadza się w roztworze wodnym z alkoholem 13 PZ/4233/AW EP 1 802 573 B1 ODNOŚNIKI PRZYTACZANE W OPISIE Ta lista odnośników przytaczanych przez zgłaszającego została dołączona wyłącznie dla wygody czytającego. Nie stanowi ona części europejskiego dokumentu patentowego. Pomimo że dołożono wszelkich starań przy jej tworzeniu, nie można wykluczyć błędów lub przeoczeń, a EPO nie ponosi żadnej odpowiedzialności w tym względzie. Dokumenty patentowe cytowane w opisie ? WO 0146145 A [0001] ? WO 0146144 A [0004] Literatura inna niż patenty cytowana w niniejszym opisie ? SATO K. et al. Tetrahedron, vol. 57, 2469-2476 [0003]













Grupy dyskusyjne