Money.plTechnologie dla biznesuPrzemysłPatentyEP 2262778 T3
Wyszukiwarka patentów
  • od
  • do
Patent EP 2262778 T3


EP 2262778 T3

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 05.03.2009 09718483.2 (11) PL/EP (13) (51) 2262778 T3 Int.Cl. C07D 231/54 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (54) (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 21.08.2019 Europejski Biuletyn Patentowy 2019/34 EP 2262778 B1 A61K 31/416 (2006.01) A61K 31/435 (2006.01) A61P 3/10 (2006.01) A61P 9/00 (2006.01) A61P 13/00 (2006.01) Tytuł wynalazku: Pochodne 1-benzylo-3-hydroksymetyloindazolu i ich zastosowanie w leczeniu chorób opartych na ekspresji MCP-1, CXCR1 i p40 (30) Pierwszeństwo: 07.03.2008 EP 08425140 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 22.12.2010 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2010/51 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 28.02.2020 Wiadomości Urzędu Patentowego 2020/02 (73) Uprawniony z patentu: Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.p.A., Roma, IT PL/EP 2262778 T3 (72) Twórca(y) wynalazku: ANGELO GUGLIELMOTTI, Roma, IT GUIDO FURLOTTI, Roma, IT GIORGINA MANGANO, Roma, IT NICOLA CAZZOLLA, Albano Laziale, IT (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Kudaj Adam LDS Łazewski Depo i Wspólnicy ul. Prosta 70 00-838 Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich). 1 EP 2 262 778 B1 Z-19370/19 Pochodne 1-benzylo-3-hydroksymetyloindazolu i ich zastosowanie w leczeniu chorób opartych na ekspresji MCP-1, CXCR1 i p40 5 DZIEDZINA WYNALAZKU [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy pochodnych 1-benzylo-3-hydroksymetyloindazolu, kompozycji farmaceutycznej ich zawierającej oraz ich zastosowania w leczeniu chorób opartych na ekspresji MCP-1, CX3CR1 i p40. 10 [0002] W szczególności niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych 1-benzylo-3hydroksymetyloindazolu według wzoru (I) poniżej oraz kompozycji farmaceutycznej ich zawierającej wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Ponadto, niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania pochodnych 1-benzylo-3-hydroksymetyloindazolu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, która jest aktywna w leczeniu chorób opartych na ekspresji MCP- 15 1, CX3CR1 i p40, oraz ich zastosowania w sposobie leczenia lub zapobiegania chorobom opartym na ekspresji MCP-1, CX3CR1 i p40. TŁO TECHNIKI [0003] Jak wiadomo, MCP-1 (białko chemotaktyczne monocytów typu 1) jest białkiem należącym do podrodziny ? chemokin. MCP-1 ma silne działanie chemotaktyczne na monocyty 20 i działa również na limfocyty T, mastocyty i bazofile (Rollins B.J., Chemokines, Blood 1997; 90: 909?928; M. Baggiolini, Chemokines and leukocyte traffic, Nature 1998; 392: 565?568). [0004] Inne chemokiny należące do podrodziny ? to, na przykład, MCP-2 (białko chemotaktyczne monocytów typu 2), MCP-3, MCP-4, MIP-1? i MIP-1?, RANTES. [0005] Podrodzina ? różni się od podrodziny ? tym, że w strukturze pierwsze dwie cysteiny 25 sąsiadują ze sobą dla podrodziny ?, podczas gdy dla podrodziny ? są one oddzielone przez oddzielający aminokwas. [0006] MCP-1 jest wytwarzany przez różne typy komórek (leukocyty, płytki krwi, fibroblasty, komórki śródbłonka i komórki mięśni gładkich). [0007] Spośród wszystkich znanych chemokin, MCP-1 wykazuje najwyższą swoistość dla 30 monocytów i makrofagów, dla których stanowi nie tylko czynnik chemotaktyczny, ale także bodziec aktywacyjny, w konsekwencji indukując procesy wytwarzania licznych czynników zapalnych (nadtlenki, kwas arachidonowy i jego pochodne, cytokiny/chemokiny) i wzmacniając aktywność fagocytarną. 2 [0008] Wydzielanie chemokin w ogólności, a zwłaszcza MCP-1, jest zwykle indukowane przez różne czynniki prozapalne, na przykład interleukinę-1 (IL-1), interleukinę-2 (IL-2), TNF? (czynnik martwicy nowotworu ?), interferon-? i bakteryjny lipopolisacharyd (LPS). [0009] Zapobieganie reakcji zapalnej poprzez blokowanie układu chemokin/receptorów 5 chemokin stanowi jeden z głównych celów interwencji farmakologicznej (Gerard C. i Rollins B.J., Chemokines and disease. Nature Immunol. 2001; 2: 108?115). [0010] Istnieje wiele dowodów sugerujących, że MCP-1 odgrywa kluczową rolę podczas procesów zapalnych i został wskazany jako nowy i potwierdzony cel w różnych stanach patologicznych. 10 [0011] Uzyskano dowody znacznego fizjopatologicznego udziału MCP-1 w przypadku pacjentów z chorobami zapalnymi stawów i nerek (reumatoidalne zapalenie stawów, toczniowe zapalenie nerek, nefropatia cukrzycowa i odrzucenie po przeszczepie). [0012] Jednak, ostatnio, MCP-1 został wskazany wśród czynników zaangażowanych w patologiczne stany zapalne OUN (stwardnienie rozsiane, choroba Alzheimera, otępienie 15 związane z HIV) i inne stany patologiczne i stany, z i bez oczywistego składnika zapalnego, w tym atopowe zapalenie skóry, zapalenie jelita grubego, śródmiąższowy stan patologiczny płuc, restenoza, miażdżyca, powikłania po interwencji chirurgicznej (np. angioplastyka, arterektomia, przeszczep, wymiana narządów i/albo tkanek, implant protezy), nowotwór (gruczolaki, raki i przerzuty), a nawet choroby metaboliczne, takie jak insulinooporność i otyłość. 20 [0013] Ponadto, pomimo faktu, że układ chemokin jest zaangażowany w kontrolowanie i przezwyciężanie infekcji wirusowych, ostatnie badania wykazały, że odpowiedź niektórych chemokin, i w szczególności MCP-1, może odgrywać szkodliwą rolę w przypadku interakcji z patogenem gospodarza. W szczególności MCP-1 został wskazany wśród chemokin, które przyczyniają się do uszkodzenia narządów i tkanek w stanach patologicznych w których 25 pośredniczą wirusy alfa charakteryzujące się naciekaniem monocytów/makrofagów w stawach i mięśniach (Mahalingam S. i in. Chemokines and viruses: friend or foes? Trends in Microbiology 2003; 11: 383?391; Rulli N. i in. Ross River Virus: molecular and cellular aspects of disease pathogenesis. 2005; 107: 329?342). [0014] Monocyty są głównymi prekursorami makrofagów i komórek dendrytycznych i 30 odgrywają kluczową rolę jako mediatory procesów zapalnych. CX3CR1 z ligandem CX3CL1 (fraktalkina) stanowi kluczowy czynnik w regulacji migracji i adhezji monocytów. CX3CR1 ulega ekspresji w monocytach, podczas gdy CX3CL1 jest transbłonową chemokiną w komórkach śródbłonka. Badania genetyczne na ludziach i modelach zwierzęcych wykazały ważną rolę w fizjopatologii chorób zapalnych CX3CR1 i CX3CL1. Istnieje w rzeczywistości wiele dowodów 35 sugerujących kluczowy udział CX3CR1 i jego ligandu w patogenezie i progresji chorób zapalnych stawów, nerek, przewodu pokarmowego i naczyń (np. reumatoidalne zapalenie stawów, toczniowe zapalenie nerek, nefropatia cukrzycowa, choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, restenoza i miażdżyca). 3 [0015] Ekspresja CX3CR1 jest nadmiernie regulowana w komórkach T, które, jak się uważa, gromadzą się w błonie maziowej pacjentów cierpiących na reumatoidalne zapalenie stawów. Ponadto, ekspresja CX3CL1 jest nadmiernie regulowana w komórkach śródbłonka i fibroblastach obecnych w błonie maziowej tych pacjentów. W konsekwencji układ CX3CR1 / CX3CL1 odgrywa 5 ważną rolę w kontrolowaniu rodzaju komórki i trybu infiltracji błony maziowej i przyczynia się do patogenezy reumatoidalnego zapalenia stawów (Nanki T. i in., ?Migration of CX3CR1-positive T cells producing type 1 cytokines and cytoxic molecules into the synovium of patients with rheumatoid arthritis?, Arthritis & Rheumatism (2002), Vol. 46, Nr 11, str. 2878?2883). [0016] U pacjentów cierpiących na uszkodzenie nerek większość zapalnych leukocytów 10 infiltrujących nerki wykazuje ekspresję CX3CR1, a w szczególności eksprymowany jest na dwóch głównych typach komórek zaangażowanych w najczęstsze patologiczne stany zapalne nerek i odrzucenie przeszczepu nerki, komórek T i monocytów (Segerer S. i in. Expression of the fractalkine receptor (CX3CR1) in human kidney diseases, Kidney International (2002) 62, str. 488?495). 15 [0017] Sugeruje się także udział układu CX3CR1/CX3CL1 w chorobach zapalnych jelit (IBD, ang. inflammatory bowel diseases). W rzeczywistości u pacjentów cierpiących na IBD (np. choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego) wykazano znaczny wzrost produkcji CX3CL1 przez układ naczyń włosowatych jelit oraz znaczny wzrost komórek CX3CR1-dodatnich, zarówno na poziomie krążenia i w błony śluzowej (Sans M. i in., ?Enhanced recruitment of 20 CX3CR1+T cells by mucosal endothelial cell-derived fractalkine in inflammatory bowel diseases?, Gastroenterology 2007, vol. 132, nr 1, str. 139?153). [0018] Jeszcze bardziej interesujące jest wykazanie kluczowej roli, jaką odgrywa układ CX3CR1/CX3CL1 w uszkodzeniu naczyń, a zwłaszcza w stanach patologicznych, na przykład miażdżycy tętnic i restenozie. CX3CR1 jest wskazany jako czynnik kluczowy w procesie infiltracji 25 i akumulacji monocytów w ścianie naczynia, a polimorfizm CX3CR1 u człowieka jest związany ze zmniejszoną częstością miażdżycy, zaburzeń wieńcowych i restenozy (Liu P. i in., ?Cross-talk among Smad, MAPK and integrin signalling pathways enhances adventitial fibroblast functions activated by transforming growth factor-1 and inhibited by Gax" Arterioscler. Thromb Vasc. Biol. 2008; McDermott D.H. i in., "Chemokine receptor mutant CX3CR1-M280 has impaired adhesive 30 function and correlates with protection from cardiovascular diseases in humans?, J. Clin. Invest. 2003; Niessner A. i in., Thrombosis and Hemostasis 2005). [0019] IL-12 i IL-23 są członkami małej rodziny prozapalnych heterodimerycznych cytokin. Obie cytokiny mają wspólną podjednostkę, p40, która jest kowalencyjnie związana albo z podjednostką p35, aby wytworzyć dojrzałą postać IL-12, albo z podjednostką p19, aby 35 wytworzyć dojrzałą postać IL-23. Receptor dla IL-12 składa się z podjednostek IL-12R?1 i IL12R?2, podczas gdy receptor dla IL-23 składa się z podjednostek IL-12R?1 i IL-23R. [0020] IL-12 i IL-23 są eksprymowane głównie przez aktywowane komórki dendrytyczne i fagocyty. Receptory dla dwóch cytokin są eksprymowane na komórkach T i NK i komórkach T 4 NK, ale niskie poziomy kompleksów receptora dla IL-23 są również obecne w monocytach, makrofagach i komórkach dendrytycznych. [0021] Pomimo tych podobieństw istnieje wiele dowodów sugerujących, że IL-12 i IL-23 kontrolują różne obwody immunologiczne. W rzeczywistości, podczas gdy IL-12 kontroluje 5 rozwój komórek Th1, które są zdolne do wytwarzania interferonu gamma (IFN-?), i zwiększa odpowiedź cytotoksyczną, przeciwdrobnoustrojową i przeciwnowotworową, IL-23 reguluje obwód, który prowadzi do wytworzenia komórek CD4+, które są zdolne do wytwarzania IL-17. Indukcja procesów zależnych od IL-23 prowadzi do mobilizacji różnych rodzajów komórek zapalnych, na przykład TH-17, i wykazano, że ma to kluczowe znaczenie dla patogenezy wielu 10 zapalnych stanach patologicznych, w których pośredniczą odpowiedzi immunologiczne. [0022] Typowymi przykładami stanów patologicznych związanych z ekspresją p40 są przewlekłe choroby zapalne aparatu stawowego (np. reumatoidalne zapalenie stawów), aparatu dermatologicznego (np. łuszczyca) i aparatu żołądkowo-jelitowego (np. choroba Crohna). Jednak IL-23 odgrywa również rolę w promowaniu występowania guzów i ich wzrostu. W 15 rzeczywistości IL-23 reguluje szereg obwodów w mikrośrodowisku guza, stymulując angiogenezę i produkcję mediatorów stanu zapalnego. [0023] Łuszczyca jest przewlekłą zapalną chorobą skóry, która dotyka 3% światowej populacji (Koo J. Dermatol. Clin. 1996; 14: 485?96; Schon M.P. i wsp., N. Engl. J. Med. 2005; 352: 1899? 912). Nieprawidłowa odpowiedź immunologiczna typu 1 została skorelowana z patogenezą 20 łuszczycy, a cytokiny wywołujące tę odpowiedź, takie jak IL-12 i IL-23, mogą być odpowiednimi celami terapeutycznymi. Ekspresja IL-12 i IL-23, które dzielą podjednostkę p40, jest znacznie zwiększona w blaszkach łuszczycy, a badania przedkliniczne wykazały rolę tych cytokin w patogenezie łuszczycy. Niedawno leczenie monoklonalnymi przeciwciałami anty-IL-12 i IL-23 u pacjentów cierpiących na łuszczycę dowiodło skuteczności poprawiając oznaki postępu i 25 ciężkości choroby, a następnie poparło rolę IL-12 i IL- 23 w fizjopatologii łuszczycy. [0024] Choroba Crohna jest przewlekłym patologicznym stanem zapalnym aparatu trawiennego i może wpływać na dowolny jego region - od jamy ustnej do odbytu. Zazwyczaj dotyka końcowego odcinka jelita krętego i dobrze określonych obszarów jelita grubego. Często wiąże się to z układowymi zaburzeniami autoimmunologicznymi, takimi jak wrzody w jamie 30 ustnej i reumatyczne zapalenie stawów. Choroba Crohna dotyka ponad 500000 osób w Europie i 600000 osób w Stanach Zjednoczonych. [0025] Choroba Crohna jest stanem patologicznym związanym z nadmierną aktywnością cytokin w którym pośredniczą komórki Th1. IL-12 jest kluczową cytokiną w inicjacji odpowiedzi zapalnej w której pośredniczą komórki Th1. Choroba Crohna charakteryzuje się zwiększoną 35 produkcją IL-12 przez komórki prezentujące antygen w tkance jelitowej oraz interferon gamma (IFN-?) i TNF? przez limfocyty i makrofagi jelitowe. Cytokiny te indukują i wspierają proces zapalny i pogrubienie ściany jelita, które są charakterystycznymi objawami stanu patologicznego. Przedkliniczne i kliniczne dowody wykazały, że hamowanie IL-12 jest skuteczne 5 w kontrolowaniu odpowiedzi zapalnej w modelach zapalenia jelit i/albo u pacjentów cierpiących na chorobę Crohna. [0026] Związek między nowotworem a stanem zapalnym jest obecnie ustalonym faktem. Wiele postaci guzów pochodzi z miejsc zapalnych, a mediatory stanu zapalnego są często wytwarzane 5 w guzach. [0027] IL-23 została zidentyfikowana jako cytokina związana z nowotworem, a w szczególności ekspresja IL-23 jest znacząco wysoka w próbkach ludzkich raków w porównaniu z normalnymi sąsiadującymi tkankami. Ponadto brak znaczącej ekspresji IL-23 w normalnych sąsiadujących tkankach sugeruje nadregulację IL-23 w guzach, wzmacniając jej rolę w genezie nowotworu. 10 [0028] Patent europejski EP-B-0 382 276 opisuje szereg pochodnych 1-benzylo-3hydroksymetyloindazolu o działaniu przeciwbólowym. Z kolei, patent europejski EP-B-0 510 748 opisuje, z drugiej strony, zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, która jest aktywna w leczeniu chorób autoimmunologicznych. Wreszcie, patent europejski EP-B-1 005 332 opisuje zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania kompozycji 15 farmaceutycznej, która jest aktywna w leczeniu chorób pochodzących z wytwarzania MCP-1. Uważa się, że kwas 2-metylo-2-{[1-(fenylometylo)-1H-indazol-3-ilo]metoksy}propanowy może inhibować, w sposób zależny od dawki, produkcję indukowanych in vitro MCP-1 i TNF-? w monocytach z LPS i Candida albicans, podczas gdy ten sam związek nie wykazywał wpływu na produkcję cytokin IL-1 i IL-6 oraz chemokin IL-8, MIP-1? i RANTES (Sironi M. i in., ?A small 20 synthetic molecule capable of preferentially inhibiting the production of the CC chemokine monocyte chemotactic protein-1?, European Cytokine Network. Vol. 10, Nr 3, 437?41, Wrzesień 1999). [0029] Europejskie zgłoszenie patentowe EP-A-1 185 528 dotyczy zastosowania pochodnych triazyny do hamowania wytwarzania IL-12. Europejskie zgłoszenia patentowe EP-A-1 188 438 i 25 EP-A-1 199 074 dotyczą zastosowania inhibitorów enzymu PDE4, na przykład Rolipram, Ariflo i pochodnych diazepino-indolu, w leczeniu i zapobieganiu chorobom związanym z nadmierną produkcją IL-12. Europejskie zgłoszenie patentowe EP-A-1 369 119 dotyczy zastosowania hialuronianu o masie cząsteczkowej pomiędzy 600000 i 3000000 daltonów do kontrolowania i hamowania ekspresji IL-12. Europejskie zgłoszenie patentowe EP-A-1 458 687 dotyczy 30 zastosowania pochodnych pirymidyny do leczenia chorób związanych z nadprodukcją IL-12. Europejskie zgłoszenie patentowe EP-A-1 819 341 dotyczy zastosowania azotowych związków heterocyklicznych, na przykład pochodnych pirydyny, pirymidyny i triazyny, do hamowania produkcji IL-12 (lub innych cytokin, takich jak IL-23 i IL-27, które stymulują produkcję IL-12). Europejskie zgłoszenie patentowe EP-A-1 827 447 dotyczy zastosowania pochodnych 35 pirymidyny do leczenia chorób związanych z nadprodukcją IL-12, IL-23 i IL-27. [0030] Europejskie zgłoszenia patentowe EP-A-1 869 055, EP-A-1 869 056 i EP-A-1 675 862 opisują pochodne 1,3-tiazolo-4,5-pirymidyny, które są zdolne do działania jako antagoniści receptora CX3CR1. 6 [0031] Wytwarzanie związku [1-(2,4-dichlorobenzylo)-1H-indazol-3-ilo]metanolu opisano w zgłoszeniach patentowych US2007/0015771 i US2007/0043057 (związek 58). Związek 58 jest stosowany jako półprodukt do syntezy pochodnych aldehydowych i nie jest związany z żadną aktywnością farmakologiczną. 5 [0032] Wytwarzanie związku (1-benzylo-1H-indazol-3-ilo)metanolu opisano w Henke B.R. i in.; ?Optimization of 3-(1H-indazol-3-ylmethyl)-1,5-benzodiazepines as a Potent, Orally Active CCKA Agonists? Journal of Medicinal Chemistry (1997), 40 (17), 2706-2725 (związek 59). Związek 59 jest stosowany jako półprodukt do syntez benzodiazepiny i nie jest związany z żadną aktywnością farmakologiczną. 10 [0033] Wytwarzanie związku [1-(4-chlorobenzylo)-1H-indazol-3-ilo]metanolu opisano w Corsi G, Palazzo G.; ?1-halobenzyl-1H-indazoles-3-carboxylic acids. A new class of antispermatogenic agents?. Journal of Medicinal Chemistry (1976), 19 (6), 778-783 (związek 46). Związek 46 jest stosowany jako półprodukt do syntezy pochodnych karboksylowych i nie jest związany z żadną aktywnością farmakologiczną. 15 [0034] Pomimo dotychczas opracowanej aktywności, nadal istnieje zapotrzebowanie na nowe kompozycje farmaceutyczne i związki, które są skuteczne w leczeniu chorób opartych na ekspresji MCP-1, CX3CR1 i p40. [0035] Nieoczekiwanie, Zgłaszający odnotował nowe pochodne 1-benzylo-3- pochodne 1-benzylo-3- hydroksymetyloindazolu o działaniu farmakologicznym. 20 [0036] Nieoczekiwanie, Zgłaszający odnotował, że hydroksymetyloindazolu o wzorze (I) według niniejszego wynalazku są zdolne do zmniejszenia wytwarzania chemokiny MCP-1. [0037] Bardziej nieoczekiwanie, Zgłaszający odnotował, że pochodne 1-benzylo-3- hydroksymetyloindazolu o wzorze (I) według niniejszego wynalazku są zdolne do zmniejszania 25 ekspresji chemokiny MCP-1. [0038] Jeszcze bardziej nieoczekiwanie, Zgłaszający odnotował, że pochodne 1-benzylo-3hydroksymetyloindazolu o wzorze (I) według niniejszego wynalazku są zdolne do zmniejszania ekspresji podjednostki p40 zaangażowanej w wytwarzanie cytokin IL-12 i IL -23, i ekspresji receptora CX3CR1. 30 [0039] Zatem w pierwszym aspekcie, niniejszy wynalazek składa się ze związków jak w Zastrzeżeniu 1. [0040] W drugim aspekcie, niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej nowe pochodne 1-benzylo-3-hydroksymetyloindazolu o wzorze (I) lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól wraz z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym 35 nośnikiem. [0041] Nadregulacja i/albo wzrost ekspresji wyżej wspomnianych MCP-1, CX3CR1 i p40, powoduje w konsekwencji ekspresję/produkcję IL-12 i/albo IL-23, co powoduje rozwój stanu patologicznego i/albo choroby co jest często określane w dziedzinie terminem ?nadekspresji?. 7 Dla celów niniejszego wynalazku termin ekspresja ma obejmować nadekspresję jak wiadomo w dziedzinie. [0042] Nieoczekiwanie, Zgłaszający odnotował, że pochodne 1-benzylo-3- hydroksymetyloindazolu według zastrzeżenia 1 można stosować do wytwarzania kompozycji 5 farmaceutycznej, która jest aktywna w leczeniu chorób opartych na ekspresji chemokiny MCP1 podjednostki p40, a w konsekwencji cytokin IL-12 i IL-23 oraz receptora CX3CR1. [0043] Zatem, w trzecim aspekcie, niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania związków według zastrzeżenia 1, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chorób opartych na ekspresji MCP-1, CX3CR1 i p40. 10 SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU [0044] We wzorze (I) jak w zastrzeżeniu 1, reszta A jest reprezentowana przez grupę -X1- lub grupę -X1-O-X2-, przy czym, korzystnie X1 i X2 oznaczają niezależnie od siebie, grupą alkilową mającą od 1 do 4 atomów węgla, ewentualnie podstawioną jedną lub więcej grup alkilowych 15 zawierających od 1 do 3 atomów węgla lub jedną lub więcej grup alkoksylowych mających 1 lub 2 atomy węgla. [0045] Bardziej korzystnie, X1 jest grupą CH2, grupą CH2CH2, grupą C(CH3)2 lub grupą C(CH3)2CH2 i X2 jest grupą CH2, grupą CH2CH2 lub grupą CH2CH2CH2. [0046] Dogodnie, we wcześniej opisanym wzorze (I), reszta A jest reprezentowana przez grupę 20 CH2CH2, grupę CH2CH2CH2, grupę C(CH3)2CH2, grupę CH2CH2OCH2, grupę CH2CH2OCH2CH2, grupę C(CH3)2CH2OCH2 oraz grupę C(CH3)2CH2OCH2CH2. [0047] We wcześniej opisanym wzorze (I), gdy A oznacza -X1- lub-X1-O-X2- to Y może oznaczać atom wodoru, -OH lub -N(R11)(R12). [0048] Dogodnie, R11 jest reprezentowany przez atom wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 25 3 atomów węgla lub R11 wraz z R12 tworzy 5- lub 6-członowy heterocykl. [0049] Dogodnie, R12 jest reprezentowany przez atom wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 3 atomów węgla lub R12 wraz z R11 tworzy 5- lub 6-członowy heterocykl. [0050] Korzystnie R1 i R2, które mogą być identyczne lub różne, są reprezentowane przez atom wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 3 atomów węgla. 30 [0051] Korzystnie R3, R4 i R8, które mogą być identyczne lub różne, są reprezentowane przez atom wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 3 atomów węgla, grupę alkoksylową mającą 1 lub 2 atomy węgla, atom Br, Cl lub F, grupę OH, grupę nitrową, grupę trifluorometylową lub grupę N(R')(R"), -N(R')COR"; -CN, -CONR'R", -SO2NR'R ", -SO2R', z R' i R?, które mogą być identyczne lub różne, reprezentowane przez atom wodoru i grupę alkilową mającą od 1 do 3 atomów węgla. 8 [0052] Dogodnie, R5 jest reprezentowany przez atom wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 3 atomów węgla, grupę alkoksylową mającą 1 lub 2 atomy węgla, atom halogenu, grupę OH lub R5, razem z jednym spośród R6 i R7, tworzy pierścień mający 5 lub 6 atomów węgla. [0053] Korzystnie R6 i R7, które mogą być identyczne lub różne, są reprezentowane przez atom 5 wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 3 atomów węgla, lub razem tworzą grupę C=O lub jeden spośród R6 i R7, razem z R5, tworzy pierścień mający 5 lub 6 atomów węgla. [0054] W przypadku niektórych podstawników związek o wzorze (I) według niniejszego wynalazku może być asymetrycznym atomem węgla, a następnie może być w postaci stereoizomerów i enancjomerów. 10 [0055] W zależności od charakteru podstawników, związek o wzorze (I) może tworzyć sole addycyjne z fizjologicznie dopuszczalnymi organicznymi lub mineralnymi kwasami lub zasadami. [0056] Typowymi przykładami odpowiednich fizjologicznie dopuszczalnych kwasów mineralnych są kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy i kwas azotowy. 15 [0057] Typowymi przykładami odpowiednich fizjologicznie dopuszczalnych kwasów organicznych są kwas octowy, kwas askorbinowy, kwas benzoesowy, kwas cytrynowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas maleinowy, kwas metanosulfonowy, kwas szczawiowy, kwas para-toluenosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas bursztynowy, kwas garbnikowy i kwas winowy. 20 [0058] Typowymi przykładami odpowiednich fizjologicznie dopuszczalnych zasad mineralnych są wodorotlenki, węglany i wodorowęglany amonu, wapnia, magnezu, sodu i potasu, na przykład wodorotlenek amonu, wodorotlenek wapnia, węglan magnezu, wodorowęglan sodu i wodorowęglan potasu. [0059] Typowymi przykładami odpowiednich fizjologicznie dopuszczalnych zasad organicznych 25 są: arginina, betaina, kofeina, cholina, N,N-dibenzyloetylenodiamina, dietyloamina, 2dietyloaminoetanol, 2-dimetyloaminoetanol, etanoloamina, etylenodiamina, N-etylomorfolina, N-etylopiperydyna, N-metyloglukamina, hydroksyetylo)piperydyna, metyloglukamina, 30 glukamina, glukozamina, N-(2-hydroksyetylo)pirolidyna, morfolina, piperazyna, piperydyna, histydyna, izopropyloamina, teobromina, N-(2lizyna, trietyloamina, trimetyloamina, tripropyloamina i trometamina. [0060] W zależności od charakteru podstawników związek o wzorze (I) może tworzyć estry z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami organicznymi. Typowymi przykładami odpowiednich fizjologicznie dopuszczalnych kwasów organicznych są kwas octowy, kwas askorbinowy, kwas benzoesowy, kwas cytrynowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas maleinowy, kwas 35 metanosulfonowy, kwas szczawiowy, kwas para-toluenosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas bursztynowy, kwas garbnikowy i kwas winowy. 9 [0061] Związki według niniejszego wynalazku obejmują także stereoizomery, enancjomery i farmaceutycznie dopuszczalne sole lub estry związków reprezentowanych wzorem (I) opisanych w zastrzeżeniach. [0062] Określenia ?farmaceutycznie dopuszczalny? i ?fizjologicznie dopuszczalny? mają na celu 5 zdefiniowanie, bez żadnych szczególnych ograniczeń, dowolnego materiału odpowiedniego do przygotowania kompozycji farmaceutycznej do podawania żywej istocie. [0063] Związki o wzorze (I) według niniejszego wynalazku można stosować do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, która jest aktywna w leczeniu chorób (lub stanów patologicznych) opartych na ekspresji chemokiny MCP-1, cytokiny p40, podjednostki p40 (zaangażowana w 10 wytwarzanie cytokin IL-12 i IL-23) i receptora CX3CR1. [0064] Korzystnie stanami patologicznymi związanymi z ekspresją MCP-1 i CX3CR1 są choroby stawów, choroby nerek, choroby sercowo-naczyniowe, zespół metaboliczny, otyłość, cukrzyca, insulinooporność i nowotwór. [0065] W szczególności stanami patologicznymi związanymi z ekspresją MCP-1 są 15 reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie stawów wywołane infekcjami wirusowymi, łuszczycowe zapalenie stawów, artroza, toczniowe zapalenie nerek, nefropatia cukrzycowa, kłębuszkowe zapalenie nerek, policystyczna choroba nerek, śródmiąższowa choroba płuc, zwłóknienie, stwardnienie rozsiane, choroba Alzheimera, otępienie związane z HIV, atopowe zapalenie skóry, łuszczyca, zapalenie naczyń, restenoza, miażdżyca, zawał mięśnia sercowego, 20 dławica piersiowa, ostre choroby wieńcowe, gruczolaki, raki i przerzuty oraz choroby metaboliczne. [0066] W szczególności stanami patologicznymi związanymi z ekspresją CX3CR1 są reumatoidalne zapalenie stawów, toczniowe zapalenie nerek, nefropatia cukrzycowa, choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zaburzenia wieńcowe, restenoza, miażdżyca, 25 zawał mięśnia sercowego i dusznica bolesna. [0067] Korzystnie stanami patologicznymi związanymi z ekspresją p40, a zatem IL-12 i IL-23, są choroby autoimmunologiczne, takie jak przewlekłe zwyrodnieniowe choroby zapalne i nowotwór. [0068] W szczególności stanami patologicznymi związanymi z ekspresją p40 są reumatoidalne 30 zapalenie stawów, łuszczyca, kłębuszkowe zapalenie nerek, cukrzyca, toczeń rumieniowaty, cukrzyca, choroba Crohna i guzy, takie jak na przykład raki okrężnicy, raki piersi, raki płuc i raki prostaty oraz nowotwory skóry i OUN. [0069] Korzystnie, kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku wytwarza się w odpowiednich postaciach dawkowania zawierających skuteczną dawkę co najmniej jednego 35 związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru i co najmniej jednego farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika. [0070] Przykładami farmaceutycznie dopuszczalnych nośników znanych w stanie techniki są na przykład środki poślizgowe, środki wiążące, środki rozsadzające, wypełniacze, rozcieńczalniki, 10 środki smakowe, barwniki, fluidyzatory, środki smarujące, środki konserwujące, środki utrzymujące wilgoć, absorbenty i środki słodzące. [0071] Przydatnymi przykładami farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych są cukry, takie jak laktoza, glukoza lub sacharoza, skrobie, takie jak skrobia kukurydziana i skrobia 5 ziemniaczana, celuloza i ich pochodne, na przykład karboksymetyloceluloza sodowa, etyloceluloza i octan celulozy, guma tragakantowa, słód, żelatyna, talk, masło kakaowe, woski, oleje, takie jak olej z orzeszków ziemnych, olej z nasion bawełny, olej szafranowy, olej sezamowy, oliwa z oliwek, olej kukurydziany i olej sojowy, glikole takie jak glikol propylenowy, poliole takie jak glicerol, sorbitol, mannitol i glikol polietylenowy, estry takie jak oleinian etylu i 10 laurynian etylu, agar-agar i tym podobne. [0072] Przykładami odpowiednich postaci dawkowania są tabletki, kapsułki, tabletki powlekane, granulki, roztwory i syropy do podawania doustnego; plastry lecznicze, roztwory, pasty, kremy i maści do podawania przezskórnego; czopki do podawania doodbytniczego i sterylne roztwory do wstrzykiwań lub do podawania w aerozolu. 15 [0073] Innymi odpowiednimi postaciami dawkowania są postacie o przedłużonym uwalnianiu i postacie oparte na liposomach, zarówno do podawania doustnego, jak i do wstrzykiwania. [0074] Postacie dawkowania mogą również zawierać inne konwencjonalne składniki, takie jak: środki konserwujące, stabilizatory, środki powierzchniowo czynne, bufory, osmotyczne regulatory ciśnienia, emulgatory, środki słodzące, barwniki, środki smakowe i tym podobne. 20 [0075] Gdy jest to wymagane w przypadku określonych terapii, kompozycja farmaceutyczna według niniejszego wynalazku może zawierać inne farmakologicznie czynne składniki, których jednoczesne podawanie jest przydatne. [0076] Ilość związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub jego estru w kompozycji farmaceutycznej według niniejszego wynalazku może zmieniać się w szerokim 25 zakresie w zależności od znanych czynników, na przykład rodzaju stanu patologicznego, który ma być leczony, ciężkości choroby, wagi ciała pacjenta, postaci dawkowania, wybranej drogi podawania, liczby codziennych dawek i skuteczności wybranego związku o wzorze (I). Jednak optymalna ilość może być określona w sposób prosty i rutynowy przez znawcę w dziedzinie. [0077] Zazwyczaj ilość związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub 30 jego estru w kompozycji farmaceutycznej według niniejszego wynalazku będzie taka, że zapewni poziom podawania pomiędzy 0,001 i 100 mg/kg/dzień. Korzystnie poziom podawania wynosi pomiędzy 0,05 i 50 mg/kg/dzień, a jeszcze korzystniej pomiedzy 0,1 i 10 mg/kg/dzień. [0078] Postacie dawkowania kompozycji farmaceutycznej według niniejszego wynalazku można wytwarzać według technik dobrze znanych chemikom farmaceutycznym, w tym za 35 pomocą mieszania, granulowania, prasowania, rozpuszczania, sterylizacji i tym podobnym. [0079] Wykazano aktywność in vitro związków według niniejszego wynalazku na MCP-1 i CX3CR1 w ludzkich monocytach za pomocą technik analizy ekspresji genów za pomocą RT-PCR w czasie rzeczywistym oraz przez analizę produkcji białka za pomocą testu 11 immunoenzymatycznego. Jak wiadomo znawcom w dziedzinie, wyżej wymienione modele eksperymentalne uważa się za przydatne do sprawdzania aktywności związków w odniesieniu do ekspresji i wytwarzania MCP-1 oraz ekspresji CX3CR1. Z tego względu wyżej wymienione modele można uznać jako predykatory w kontekście określenia aktywności u ludzi do leczenia 5 stanów patologicznych charakteryzujących się ekspresją i wytwarzaniem MCP-1, ekspresją CX3CR1 oraz stanami zapalnymi z obecnością nacieków bogatych w monocyty i makrofagi. [0080] Wykazano aktywność in vitro związków według niniejszego wynalazku na p40 w ludzkich monocytach za pomocą technik analizy ekspresji genów z RT-PCR ?w czasie rzeczywistym?. Jak wiadomo znawcom w tej dziedzinie, wyżej wspomniany model 10 eksperymentalny jest użyteczny do sprawdzania aktywności związków w odniesieniu do ekspresji p40 i może być uważany za przewidujący aktywność u ludzi w leczeniu stanów patologicznych charakteryzujących się ekspresją p40. [0081] Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze (I) można przeprowadzić według jednej z następujących procedur. Sposób (A) stosuje się, gdy podstawnik A o wzorze (I) jest równy 15 wiązaniu ?. Sposoby (B), (C) i (D) stosuje się, gdy podstawnik A o wzorze (I) różni się od wiązania ?. Sposób (A): [0082] 20 [0083] W sposobie (A) estry kwasu indazolokarboksylowego o wzorze ogólnym (II), w których Alk oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 5 atomów węgla, redukuje się do odpowiednich alkoholi o wzorze ogólnym (III). Podstawniki R1 do R8 mają znaczenia podane poprzednio dla 25 związków o wzorze (I). [0084] Sposób (A) można przeprowadzić zgodnie z konwencjonalnymi sposobami. [0085] Na przykład redukcję estrów karboksylowych o wzorze (II) można przeprowadzić za pomocą odczynników redukujących, takich jak wodorek litowoglinowy, borowodorek sodu lub środki metaloorganiczne, takie jak odczynniki Grignarda. Na ogół reakcję prowadzi się w 12 odpowiednim aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak na przykład tetrahydrofuran, eter dietylowy i 1,4-dioksan. [0086] Reakcje na ogół przeprowadza się w temperaturze, która może zmieniać się od około 0 oC do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, podczas gdy mogą one trwać od 1-2 godzin do 5 24 godzin. Sposób (B): [0087] 10 [0088] W sposobie (B), produkty o ogólnym wzorze (IV), w których Q oznacza grupę opuszczającą wybraną z grupy obejmującej halogen, CH3SO3- i p-CH3PhSO3-, poddaje się reakcji z alkoholami o wzorze ogólnym (V). Podstawniki R1 do R8, A i Y mają wyżej podane znaczenia dla związków o wzorze (I). 15 [0089] Sposób (B) można przeprowadzić zgodnie z konwencjonalnymi technikami. [0090] Na przykład alkohole o wzorze (V) poddaje się reakcji z pochodnymi o wzorze (IV). Korzystnie Q oznacza grupę opuszczającą wybraną z grupy obejmującej atom chloru, atom bromu i grupę metanosulfonylową. [0091] Reakcja jest przeprowadzana w obecności odpowiedniej zasady i odpowiedniego 20 rozpuszczalnika. Zasadami, które można zastosować, są NaH, butylolit i diizopropyloamidek litu, podczas gdy rozpuszczalnikami, które są odpowiednie do tego rodzaju reakcji są ogólnie polarne rozpuszczalniki aprotonowe, takie jak na przykład tetrahydrofuran, eter dietylowy i 1,4-dioksan. Zasadniczo reakcję prowadzi się w temperaturze między temperaturą pokojową a temperaturą wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika. Reakcje tego typu mogą trwać od kilku godzin do kilku 25 dni. Sposób (C): [0092] 13 [0093] W sposobie (C) produkty o ogólnym wzorze (VI), w których Q oznacza grupę 5 opuszczającą wybraną z grupy obejmującej halogen, CH3SO3- i p-CH3PhSO3-, poddaje się reakcji z alkoholami i aminami o wzorze ogólnym (VII). Podstawniki R1 do R8, A i Y mają wyżej podane znaczenia dla związków o wzorze (I). [0094] Sposób (C) można przeprowadzić zgodnie z konwencjonalnymi technikami. [0095] Na przykład, aminy o wzorze ogólnym (VII) poddaje się reakcji z pochodnymi o wzorze 10 (VI) w obecności odpowiedniej zasady i odpowiedniego rozpuszczalnika. Korzystnie, Q oznacza grupę opuszczającą, korzystnie wybraną z grupy obejmującej atom chloru, atom bromu i grupę metanosulfonylową. Korzystnie stosowane zasady to węglan sodu, węglan potasu i aminy alifatyczne, takie jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina lub tak samo reaktywna amina (VII). Korzystnie, stosowanymi rozpuszczalnikami są polarne rozpuszczalniki aprotonowe, takie jak 15 N,N-dimetyloformamid, tetrahydrofuran i dichlorometan. Na ogół reakcję prowadzi się w temperaturze między temperaturą pokojową a punktem wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika. Reakcje tego typu mogą trwać od kilku godzin do kilku dni. [0096] Gdy związkami o wzorze (VII) są alkohole, standardowe techniki reakcji mogą wykorzystywać silną zasadę, taką jak NaH, butylolit lub diizopropyloamid litu i odpowiednie 20 polarne rozpuszczalniki aprotonowe, takie jak tetrahydrofuran, eter dietylowy lub 1,4-dioksan. Na ogół reakcję prowadzi się w temperaturze między temperaturą pokojową a temperaturą wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika. Reakcje tego typu mogą trwać od kilku godzin do kilku dni. Sposób (D): 25 [0097] 14 [0098] W sposobie (D) estry lub amidy o wzorze ogólnym (VIII) redukuje się odpowiednio do alkoholi lub amin o wzorze ogólnym (I). Podstawniki R1 do R8, A i Y mają znaczenia podane 5 poprzednio dla związków o wzorze (I) i w których grupa B-CH2 ma takie samo znaczenie jak A. [0099] Sposób (D) można przeprowadzić zgodnie ze standardowymi sposobami. [0100] Na przykład, redukcję związków karbonylowych o wzorze (VIII) można przeprowadzić za pomocą odczynników redukujących, takich jak wodorek litowoglinowy, borowodorek sodu lub środki metaloorganiczne, takie jak odczynniki Grignarda. Na ogół reakcję prowadzi się w 10 odpowiednich rozpuszczalnikach aprotonowych, na przykład w tetrahydrofuranie, eterze dietylowym i 1,4-dioksanie. [0101] Reakcje zwykle przeprowadza się w temperaturze, która może wynosić od około 0 oC do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, podczas gdy czas reakcji może wynosić w zakresie od 1-2 godzin do 24 godzin. 15 [0102] Poniższe przykłady mają na celu zilustrowanie niniejszego wynalazku bez ograniczania go w jakikolwiek sposób. Przykłady preparatywne [0103] Związki o wzorze (I) wymienione w poniższej tabeli A wytworzono stosując uprzednio opisane sposoby wytwarzania. 20 TABELA A Nr A Y 1* ? 2* Grupy R 1 2 3 4 5 6 7 8 H H H H H H H H H " " " " p-OCH3 " " " " " 3* " " " " p-CH3 " " " " " 4* " " " " p-Cl " " " " " 5* " " " " m-Cl p-Cl " " " " 15 Nr A Y 6* " 7* Grupy R 1 2 3 4 5 6 7 8 " " " o-Cl p-Cl " " " " " " " " p-F H " " " " 8* " " " " o-CH3 p-Cl " " " " 9* " " " " H H " " " 5-OCH3 10* " " CH3 CH3 o-CH3 p-Cl " " " H 11* " " " " o-Cl " " " " " 12* " " CH3 H o-CH3 " " " " " 13 CH2CH2 O H " H H " " " " 14 " N(CH3)2 " " " " " " " " 15 CH2CH2CH2 " " " " " " " " " 16 " OH " " " " " " " " 17 C(CH3)2CH2 " " " " " " " " " 18 " N-morfolina " " " " " " " " 19 (CH2)2 OH CH3 CH3 " " " 20 " " H H p-CF3 " " H H 5-CN CH3 CH3 " p21 " " " " N(CH3)2 " " " " 5-Cl 22 " " " " p-Cl o-Cl o'-CH3 " " " 23 " N(CH3)2 " " H H H 24 " " " " " " " 25 " " " " " " CO H " H 5-CONH2 (CH2)3 " 5-NO2 " H o26 " " " " N(CH3)2 " H 27 " " " " m-OH " " 28 (CH2)2OCH2 H " " H " " H H H 29 " " CH3 CH3 " " " " " 5-Cl 30 " " H H p-OCH3 " " 31 " " " " H " (CH2)3 H " 32 (CH2)2O(CH2)2 N(CH3)2 " " o-OCH3 " H H " " 33 " " " " p-OCH3 " " " 34 C(CH3)2CH2OCH2 H " " m-NO2 H H " " 5-NO2 35 C(CH3)2CH2 NHCH2CH3 CH3 CH3 H " " " " H o-CH3 o'-CH3 H CO " CH3 CH3 H 16 Nr A Y Grupy R 1 2 3 4 5 " " 6 7 8 NH-236 " pirydyna H H " 37 C(CH3)2CH2O(CH2)2 N(CH3)2 " " p-CH3 38* ? OH " " H H 39* " " " " " " o-CH3 o'-CH3 CO " H H " H " " 5-CN " " " 5-CONH2 *: nie jest częścią niniejszego wynalazku [0104] Szczegóły wytwarzania związków 1 do 18 podano poniżej. Związki 19 do 39 wytworzono podobnymi technikami, stosując odpowiednie produkty wyjściowe i odczynniki. Wytwarzanie związku 1 (nie stanowi części niniejszego wynalazku) 5 1-benzylo-3-hydroksymetyloindazol [0105] Wytwarzanie produktu 1 przeprowadzono według opisu z przykładu 1a EP 0382 276 A2. Wytwarzanie związku 2 (nie stanowi części niniejszego wynalazku) [1-(4-metoksybenzylo)-1H-indazol-3-ilo]metanol 10 [0106] Do zawiesiny 60% NaH (2,7 g; 0,07 mol) w toluenie (200 ml) dodano 1-benzylo-3hydroksymetyloindazol (10 g; 0,07 mol). Mieszaninę doprowadzono do punktu wrzenia i pozostawiono mieszając we wrzeniu przez 1 godzinę. Następnie dodano chlorek 4metoksybenzylu (14 g; 0,09 mol). Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Reakcję zakończono przez ochłodzenie mieszaniny do temperatury pokojowej 15 i dodanie wody (50 ml). Fazę organiczną oddzielono i przemyto odpowiednio 2N HCl (50 ml) i wodą (5 x 50 ml). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną surową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii typu flash na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 3/2 heksan/octan etylu. Otrzymany produkt krystalizowano z mieszaniny 5/1 heksan/octan etylu, otrzymując 5,1 g [1-(4-metoksybenzylo)-1H-indazol-3- 20 ilo]metanolu o temperaturze topnienia 95o?97 oC. 1H-NMR (CDCl3, ? ppm): 3,43 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,98 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 6,5-6,8 (m, 2H), 6,9-7,4 (m, 7H), 7,80 (d, J = 7,86 Hz, 1H). Wytwarzanie związku 3 (nie stanowi części niniejszego wynalazku) [1-(4-metylobenzylo)-1H-indazol-3-ilo]metanol 17 [0107] Produkt otrzymano stosując sposób opisany do wytwarzania związku 2, ale stosując jako odczynnik chlorek 4-metylobenzylu (0,09 mol) zamiast chlorku 4-metoksybenzylu. [0108] Otrzymany produkt oczyszczono przez krystalizację z mieszaniny 5/1 heksan/octan 5 etylu. t.t. = 90o -92 oC 1 H-NMR (CDCl3, ? ppm): 2,24 (s, 3H), 3,4 (bs, 1H), 5,0 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 6,9-7,4 (m, 7H), 7,79 (d, J = 7,84 Hz, 1H). Wytwarzanie związku 4 (nie stanowi części niniejszego wynalazku) [1-(4-chlorobenzylo)-1H-indazol-3-ilo]metanol 10 [0109] Produkt otrzymano stosując sposób opisany do wytwarzania związku 2, ale stosując jako odczynnik chlorek 4-chlorobenzylu (0,09 mol) zamiast chlorku 4-metoksybenzylu. [0110] Otrzymany produkt oczyszczono przez krystalizację z mieszaniny 5/1 heksan/octan etylu. t.t. = 102o?104 oC 1H-NMR 15 (CDCl3, ? ppm): 3,5 (bs, 1H), 5,01 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 6,8-7,5 (m, 7H), 7,81 (d, J = 7,82 Hz, 1H). Wytwarzanie związku 5 (nie stanowi części niniejszego wynalazku) [1-(3,4-dichlorobenzylo)-1H-indazol-3-ilo]metanol [0111] Produkt otrzymano stosując sposób opisany do wytwarzania związku 2, ale stosując jako odczynnik chlorek 3,4-dichlorobenzylu (0,09 mol) zamiast chlorku 4-metoksybenzylu. 20 [0112] Otrzymany produkt oczyszczono przez krystalizację z mieszaniny heksan/octan etylu 1/1. t.t. = 118o -120 oC 1H-NMR (CDCl3, ? ppm): 3,1-3,3 (m, 1H), 4,9-5,2 (m, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,89 (dd, J = 8,27; 2,05 Hz, 1H), 7,1-7,5 (m, 5H), 7,82 (dt, J = 8,01; 0,93, 1H). Wytwarzanie związku 6 (nie stanowi części niniejszego wynalazku) 25 [1-(2,4-dichlorobenzylo)-1H-indazol-3-ilo]metanol [0113] Produkt otrzymano stosując sposób opisany do wytwarzania związku 2, ale stosując jako odczynnik chlorek 2,4-dichlorobenzylu (0,09 mol) zamiast chlorku 4-metoksybenzylu. [0114] Otrzymany produkt oczyszczono przez krystalizację z mieszaniny 7/3 etanol/woda. t.t. = 105o -106 oC 30 1H-NMR (CDCl3, ? ppm): 3,0 (bs, 1H), 5,04 (s, 2H), 5,52 (s, 2H), 6,58 (d, J = 8,36 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,34; 2,07 Hz, 1H), 7,1-7,5 (m, 4H), 7,84 (dt, J = 9,79; 1,12 Hz, 1H). 18 Wytwarzanie związku 7 (nie stanowi części niniejszego wynalazku) [1-(4-fluorobenzylo)-1H-indazol-3-ilo]metanol [0115] Produkt otrzymano stosując sposób opisany do wytwarzania związku 2, ale stosując jako odczynnik chlorek 4-fluorobenzylu (0,09 mol) zamiast chlorku 4-metoksybenzylu. 5 [0116] Produkt oczyszczono przez krystalizację z heksanu. t.t. = 80o -81 oC 1 H-NMR (CDCl3, ? ppm): 3,4 (bs, 1H), 5,02 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,7-7,5 (m, 7H), 7,83 (d, J = 8,01 Hz, 1H). Wytwarzanie związku 8 (nie stanowi części niniejszego wynalazku) [1-(4-chloro-2-metylobenzylo)-1H-indazol-3-ilo]metanol 10 [0117] Produkt otrzymano stosując metodę opisaną do wytwarzania związku 2, ale stosując jako odczynnik chlorek 4-chloro-2-metylobenzylu (0,09 mol) zamiast chlorku 4-metoksybenzylu. [0118] Produkt oczyszczono przez krystalizację z absolutnego etanolu. t.t. = 109o -110 oC 1H-NMR 15 (DMSO-d6, ? ppm): 2,34 (s, 3H), 4,78 (d, J = 5,70 Hz, 2H), 5,26 (td, J = 5,77; 0,88 Hz, 1H), 5,58 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,18 Hz, 1H), 7,09-7,18 (m, 2H), 7,29 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 7,37 (ddd, J = 8,33; 7,02; 1,02 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,04 Hz, 1H). Wytwarzanie związku 9 (nie stanowi części niniejszego wynalazku) (1-benzylo-5-metoksy-1H-indazol-3-ilo)metanol 9a) 1-benzylo-5-metoksy-1H-indazolo-3-karboksylan benzylu 20 [0119] Zawiesinę kwasu 5-metoksy-1H-indazolo-3-karboksylowego (21,5 g; 0,11 mol) i 60% NaH (10,5 g; 0,44 mol) w N,N-dimetyloformamidzie (DMF) (200 ml) mieszano w 70 oC przez 1 godzinę. Następnie powoli dodano chlorek benzylu (32,9 g; 0,26 mol) i mieszaninę mieszano w 70 oC przez 4 godziny. Reakcję zakończono przez ochłodzenie mieszaniny do temperatury pokojowej i wlanie mieszaniny do wody i lodu. Produkt ekstrahowano octanem etylu (3 x 250 25 ml). Połączone fazy organiczne zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną surową pozostałość oczyszczono przez kolejne krystalizacje z 95o etanolu, otrzymując 18 g 1-benzylo5-metoksy-1H-indazolo-3-karboksylanu benzylu o temperaturze topnienia 107-109 oC. 1H-NMR (CDCl3, ? ppm): 3,78 (s, 3H), 5,51 (s, 2H), 6,9-7,6 (m, 13H). 9b) (1-benzylo-5-metoksy-1H-indazol-3-ilo)metanol 19 [0120] Do roztworu 1-benzylo-5-metoksy-1H-indazolo-3-karboksylanu benzylu (17,7 g; 0,05 mol) eteru dietylowego (100 ml) i tetrahydrofuranu (THF) (170 ml) mieszanego w temperaturze pokojowej dodano powoli LiAlH4 (3,8 g; 0,1 mol). Po zakończeniu dodawania zawiesinę mieszano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny. Reakcja zakończyła się przez usunięcie 5 nadmiaru LiAlH4 przez dodanie wody (40 ml) i 5N NaOH (10 ml). Fazę organiczną oddzielono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną surową pozostałość oczyszczono przez krystalizację z 95o etanolu, otrzymując 14 g (1-benzylo-5-metoksy-1Hindazol-3-ilo)metanolu o temperaturze topnienia 97o -98 oC. 1 10 H-NMR (CDCl3, ? ppm): 3,3 (bs, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,92 (s, 2H), 5,47 (s, 2H), 6,9-7,5 (m, 8H). Wytwarzanie związku 10 (nie stanowi części niniejszego wynalazku) 2-[1-(4-chloro-2-metylobenzylo)-1H-indazol-3-ilo]propan-2-ol 10a) 1-(4-chloro-2-metylobenzylo)-1H-indazolo-3-karboksylan etylu [0121] Do zawiesiny kwasu 1-(4-chloro-2-metylobenzylo)-1H-indazolo-3-karboksylowego, przygotowanej jak opisano w J. Med. Chem. (1976) 19, 778?783, (120 g; 0,4 mol) w absolutnym 15 etanolu (850 ml), mieszanej w temperaturze pokojowej, ostrożnie dodano stężony H2SO4 (15 ml). Następnie mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 9 godzin. Reakcję zakończono następnie przez ochłodzenie mieszaniny do temperatury pokojowej. Utworzone ciało stałe odsączono w warunkach zimnych (10 oC) i dokładnie przemyto wodą na filtrze. Otrzymano 126 g 1-(4-chloro-2-metylobenzylo)-1H-indazolo-3-karboksylanu etylu i zastosowano go w 20 następnej reakcji bez dalszego oczyszczania. t.t. = 120o?122 oC 1H-NMR (CDCl3, ? ppm): 1,49 (t, J = 7,21 Hz, 3H), 2,33 (s, 3H), 4,53 (q, J = 7,21 Hz, 2 H), 5,85 (s, 2H), 6,67 (d, J = 8,20 Hz, 1H), 7,0-7,4 (m, 5H), 8,1-8,3 (m, 1H). 10b) 2-[1-(4-chloro-2-metylobenzylo)-1H-indazol-3-ilo]propan-2-ol 25 [0122] Do roztworu utworzonego z wiórów magnezowych (2,4 g; 0,1 mol) i jodku metylu (6,1 ml; 0,1 mol) w eterze dietylowym (100 ml), mieszanych w temperaturze około 5 oC, dodano 1(4-chloro-2-metylobenzylo)-1H-indazolo-3-karboksylan etylu (13,2 g; 0,04 mol). Mieszaninę mieszano w zimnych warunkach przez 24 godziny. Reakcję zakończono przez dodanie nasyconego roztworu chlorku amonu (50 ml) i oddzieloną fazę organiczną przemyto wodą (2 x 30 50 ml). Fazę organiczną następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i surową pozostałość oczyszczono przez krystalizację w 40-60 oC z eteru naftowego. W ten sposób otrzymano 6 g 2-[1-(4-chloro-2-metylobenzylo)-1H-indazol-3-ilo]propan-2-olu. t.t. = 72o -74 oC 20 1H-NMR (DMSO-d6, ? ppm): 1,60 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 5,24 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 6,66 (d, J = 8,18 Hz, 1H), 7,04-7,16 (m, 2H), 7,25-7,36 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,33 Hz, 1H). Wytwarzanie związku 11 (nie stanowi części niniejszego wynalazku) 5 2-[1-(2,4-dichlorobenzylo)-1H-indazol-3-ilo]propan-2-ol 11a) 1-(2,4-dichlorobenzylo)-1H-indazolo-3-karboksylan etylu [0123] Produkt otrzymano stosując sposób opisany do wytwarzania związku 10a, ale stosując jako odczynnik kwas 1-(2,4-dichlorobenzylo)-1H-indazolo-3-karboksylowy, wytworzony jak opisano w J. Med. Chem. (1976) 19, 778?783, zamiast (0,4 mol) kwasu 1-(4-chloro-2- 10 metylobenzylo)-1H-indazolo-3-karboksylowego. [0124] Produkt oczyszczono metodą chromatografii typu flash na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 7/3 heksan/octan etylu. 1H-NMR (CDCl3, ? ppm): 1,47 (t, J = 7,24 Hz, 3H), 5,42 (q, J = 7,24 Hz, 2H), 5,75 (s, 2H), 6,68 (d, J = 8,75 Hz, 1H ), 6,9-7,5 (m, 5H), 8,1-8,4 (m, 1H). 15 11b) 2-[1-(2,4-dichlorobenzylo)-1H-indazol-3-ilo]propan-2-ol [0125] Produkt otrzymano stosując sposób opisany do wytwarzania związku 10b, ale stosując jako materiał wyjściowy związek 11a (0,4 mol) zamiast związku 10a. [0126] Produkt oczyszczono przez dwukrotną krystalizację z heksanu. t.t. = 76o -78 oC 20 1H-NMR (DMSO-d6, ? ppm): 1,60 (s, 6H), 5,26 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,45 Hz, 1H), 7,27 - 7,40 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,19 Hz, 1H), 8,07 ( d, J = 8,18 Hz, 1H). Wytwarzanie związku 12 (nie stanowi części niniejszego wynalazku) 1-[1-(4-chloro-2-metylobenzylo)-1H-indazol-3-ilo]etanol 25 12a) 1-(4-chloro-2-metylobenzylo)-1H-indazolo-3-karboksyaldehyd [0127] Mieszaninę utworzoną z kwasu 1-(4-chloro-2-metylobenzylo)-1H-indazolo-3- karboksylowego (250 g; 0,83 mol) i chlorku tionylu (450 ml) mieszano w 50 oC aż do rozpuszczenia materiału wyjściowego (30 minut), a następnie ogrzewano w 80 oC przez 5 godzin. Reakcję zakończono przez ochłodzenie roztworu do temperatury pokojowej i usunięcie 30 rozpuszczalnika przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano 21 heksanem (300 ml) i tak utworzone ciało stałe odsączono i wysuszono pod próżnią, otrzymując 240 g pośredniego chlorku acylu, który zawieszono w toluenie (2,5 l) i dodano do niego w temperaturze pokojowej N-metyloanilinę (88 g; 0,82 mol). Następnie mieszaninę mieszano w 80oC przez 6 godzin. Reakcja została następnie zakończona przez dodanie do mieszaniny 5 toluenu (1,5 l) i przemycie roztworu wodą do zobojętnienia. Fazę organiczną zatężono do 50% pod zmniejszonym ciśnieniem. Roztwór następnie ochłodzono do 0 oC i otrzymane ciało stałe odsączono, otrzymując około 230 g aniliny, którą rozpuszczono w eterze dietylowym (2,7 l) i THF (400 ml). Otrzymany roztwór mieszano w 0 oC. LiAlH4 (10,8 g; 0,29 mol) dodano powoli do roztworu. Po zakończeniu dodawania zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 10 godziny. Reakcję zakończono ostrożnie dodając do mieszaniny wodę (20 ml), 2N NaOH (20 ml) i ponownie wodę (35 ml). Następnie mieszaninę przesączono i rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w metanolu (3,5 l) i mieszano w 50 oC. Do tego roztworu dodano roztwór NaHSO3 (228 g; 2,19 mol) w wodzie (650 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 minut, a następnie ochłodzono do 0 oC, a tak utworzone ciało stałe 15 odsączono, a następnie dodano do wodnego roztworu 10% Na2CO3 (3 l) mieszając w temperaturze pokojowej. Po 3 godzinach mieszaninę przesączono i ciało stałe oczyszczono przez krystalizację najpierw z mieszaniny 1/1 etanol/octan etylu, a następnie z 95o etanolu. Otrzymano w ten sposób 98 g 1-(4-chloro-2-metylobenzylo)-1H-indazolo-3-karboksyaldehydu. t.t. = 107o -109 oC 20 1H-NMR (DMSO-d6, ? ppm): 2,35 (s, 3H), 5,84 (s, 2H), 6,91 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 7,1-8,3 (m, 6H), 10,18 (s, 1H). 12b) 1-[1-(4-chloro-2-metylobenzylo)-1H-indazol-3-ilo]etanol [0128] Produkt otrzymano stosując sposób opisany do wytwarzania związku 10b, ale stosując jako materiał wyjściowy związek 12a (0,4 mol) zamiast związku 10a. 25 [0129] Produkt oczyszczono przez krystalizację z heksanu. t.t. = 82o-84 oC 1H-NMR (DMSO-d6, ? ppm): 1,54 (d, J = 6,58 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H), 5,10 (dq, J = 6,53; 4,82 Hz, 1H), 5,34 ( d, J = 4,82 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8,18 Hz, 1H), 7,06-7,17 (m, 2H), 7,29 (d, J = 1,90 Hz, 1H), 7,34 (ddd, J = 8,33; 7,02; 1,02 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 30 7,95 (d, J = 8,18 Hz, 1H). Wytwarzanie związku 13 2-[(1-benzylo-1H-indazol-3-ilo)metoksy]etanol [0130] Do roztworu NaOH (2,8 g; 0,07 mol) w glikolu etylenowym (150 ml) mieszanego w temperaturze pokojowej dodano 1-benzylo-3-chlorometyloindazol, wytworzony jak opisano w 22 przykładzie 2a EP 382 276 (17,6 g; 0,07 mol). Roztwór ogrzewano w 130 oC przez 4 godziny, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (100 ml) i produkt ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Połączone fazy organiczne zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem 5 i uzyskaną surową pozostałość oczyszczono przez krystalizację z mieszaniny około 1/1 heksan/octan etylu. Otrzymano 13,8 g 2-[(1-benzylo-1H-indazol-3-ilo)metoksy]etanolu. t.t. = 67o-69 oC 1 10 H-NMR (CDCl3, ? ppm): 2,15 (bs, 1H), 3,61-3,82 (m, 4H), 4,97 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 7,11-7,38 (m, 8H), 7,81 (dt, J = 8,15; 0,97 Hz, 1H). Wytwarzanie związku 14 Chlorowodorek 2-[(1-benzylo-1H-indazol-3-ilo)metoksy]-N,N-dimetyloetanaminy [0131] Do roztworu (1-benzylo-1H-indazol-3-ilo)metanolu (20 g; 0,084 mol) w toluenie (200 ml) mieszanego w temperaturze pokojowej dodano 55% NaH (3,6 g; 0,082 mol). 30 minut po 15 zakończeniu dodawania dodano roztwór 2-chloro-N,N-dimetyloetanoaminy (9,2 g; 0,082 mol) w toluenie (200 ml). Mieszaninę mieszano we wrzeniu przez 7 godzin. Reakcję zakończono przez dodanie wody (200 ml). Fazę organiczną przemyto wodą (3 x 100 ml), a następnie ekstrahowano rozcieńczonym H2SO4 (3× 100 ml). Połączone fazy kwasowe przemyto toluenem (3 x 50 ml), a następnie doprowadzono do zasadowego pH za pomocą 10 N NaOH. Produkt 20 następnie ekstrahowano octanem etylu (3 x 200 ml) i połączone fazy organiczne przemyto wodą do zobojętnienia. Rozpuszczalnik następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną surową pozostałość oczyszczono przez destylację pod ciśnieniem 0,4 mmHg i w 182o-185 oC. [0132] Otrzymano 16 g 2-[(1-benzylo-1H-indazol-3-ilo)metoksy]-N,N-dimetyloetanaminy (olej). 25 [0133] Część tego produktu (13,1 g; 0,042 mol) rozpuszczono w izobutanolu (150 ml) i poddano działaniu stężonego HCl (3,5 ml; 0,045 mol) w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po obróbce rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany stały produkt oczyszczono przez krystalizację z izopropanolu. [0134] 30 Otrzymano 10 g chlorowodorku 2-[(1-benzylo-1H-indazol-3-ilo)metoksy]-N,N- dimetyloetanaminy. t.t. = 138o -140 oC 1H-NMR (DMSO-d6, ? ppm): 2,72 (s, 6 H), 3,28 (t, J = 5,10 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 5,10 Hz, 2H), 4,88 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 7,17 (ddd, J = 7,97; 7,06; 0,66 Hz, 1H), 7,21-7,35 (m, 5H), 7,41 (ddd, J = 8,38; 6,98; 0,99 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 10,68 35 (bs, 1H). 23 Wytwarzanie związku 15 Chlorowodorek 3-[(1-benzylo-1H-indazol-3-ilo)metoksy]-N,N-dimetylopropan-1- aminy [0135] Produkt otrzymano stosując metodę opisaną do wytwarzania związku 14, ale stosując 5 jako odczynnik 3-chloro-N,N-dimetylopropan-1-aminę (0,08 mol) zamiast 2-chloro-N,Ndimetyloetanaminy. [0136] Produkt oczyszczono przez dwukrotną krystalizację z izopropanolu. t.t. = 119o?121 oC 1 10 H-NMR (DMSO-d6, ? ppm): 1,86-2,02 (m, 2H), 2,68 (s, 6H), 2,99-3,09 (m, 2H), 3,55 (t, J = 6,03 Hz, 2H), 4,81 (s, 2H), 5,63 (s, 2H), 7,16 (ddd, J = 7,97; 6,98; 0,74 Hz, 1H), 7,20-7,34 (m, 5H), 7,39 (ddd, J = 8,34; 7,02; 0,99 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,83 (dt, J = 8,13; 0,89 Hz, 1H), 10,75 (bs, 1H). Wytwarzanie związku 16 3-[(1-benzylo-1H-indazol-3-ilo)metoksy]propan-1-ol 15 [0137] Produkt otrzymano stosując sposób opisany do wytwarzania związku 13, ale stosując jako odczynnik 1,3-propanodiol (150 ml) zamiast glikolu etylenowego. [0138] Produkt oczyszczono metodą chromatografii typu flash na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 1/1 heksan/octan etylu. 1H-NMR 20 (CDCl3, ? ppm): 1,85 (q, J = 5,83 Hz, 2H), 2,75 (bs, 1H), 3,71 (t, J = 7,74 Hz, 4H), 4,91 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,0-7,4 (m, 8H), 7,80 (d, J = 7,77 Hz, 1H). Wytwarzanie związku 17 2-[(1-benzylo-1H-indazol-3-ilo)metoksy]-2-metylopropan-1-ol [0139] Do zawiesiny LiAlH4 (4,48 g; 0,118 mol) w eterze dietylowym (100 ml) mieszanym w temperaturze pokojowej powoli dodano roztwór 2-[(1-benzylo-1H-indazol-3-ilo)metoksy]-2- 25 metylopropanianu metylu (20 g; 0,06 mol) w eterze dietylowym (200 ml) i THF (50 ml), wytworzonego według sposobu opisanego w EP 0 382 276. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a następnie reakcję zakończono przez dodanie 10 N NaOH (20 ml) i wody (40 ml). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a oleistą pozostałość oczyszczono przez destylację przy 0,01 mmHg 30 w 190 oC. Tak otrzymany stały produkt krystalizowano z izopropanolu. [0140] Otrzymano 11 g 2-[(1-benzylo-1H-indazol-3-ilo)metoksy]-2-metylopropan-1-olu. t.t. = 52o -53 oC 24 1H-NMR (CDCl3, ? ppm): 1,34 (s, 6H), 2,50 (bs, 1H), 3,51 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,14 (ddd, J = 8,04; 6,21; 1,68 Hz, 1H), 7,17-7,38 (m, 7H), 7,78 (dt, J = 8,08; 1,00 Hz, 1H). Wytwarzanie związku 18 Maleinian 1-benzylo-3-[(1,1-dimetylo-2-morfolin-4-yloetoksy)metylo]-1H-indazolu 5 18a) 1-benzylo-3-[(1,1-dimetylo-2-morfolin-4-ylo-2-oksyetoksy)metylo]-1Hindazol [0141] 72 g (0,222 mol) kwasu 2-[(1-benzylo-1H-indazol-3-ilo)metoksy]-2-metylo- propanowego potraktowano w temperaturze pokojowej 30% metanolanem sodu w metanolu (39 ml; 0,222 mol) przez 10 minut, a następnie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym 10 ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość zawieszono w bezwodnym toluenie (750 ml). Do zawiesiny, mieszanej w temperaturze pokojowej, dodano morfolinę (77,6 ml; 0,888 mol), a następnie powoli dodano roztwór chlorku tionylu (19,3 ml; 0,266 mol) w toluenie (150 ml). Mieszaninę mieszano przez 24 godziny, a następnie reakcję zakończono przez odsączenie utworzonego ciała stałego. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną surową pozostałość 15 oczyszczono przez krystalizację z izopropanolu. Otrzymano 14 g 1-benzylo-3-[(1,1-dimetylo-2-morfolin-4-ylo-2-oksyetoksy)metylo]-1H- indazolu. 1H-NMR (DMSO-d6, ? ppm): 1,47 (s, 6H), 3,1-4,0 (bs, 8H), 4,73 (s, 2H), 5,83 (s, 2H), 7,0-7,9 (m, 9H). 20 18b) Maleinian 1-benzylo-3-[(1,1-dimetylo-2-morfolin-4-yloetoksy)metylo]-1H- indazolu [0142] Do zawiesiny LiAlH4 (5,16 g; 0,136 mol) w eterze dietylowym (100 ml) mieszanej w temperaturze pokojowej dodano roztwór 1-benzylo-3-[(1,1-dimetylo-2-morfolin-4-ylo-2- oksyetoksy)metylo]-1H-indazolu (27 g; 0,068 mol) w THF (180 ml). Następnie mieszaninę 25 ogrzewano we wrzeniu przez 1 godzinę. Po ogrzewaniu we wrzeniu, reakcję zakończono przez dodanie 10 N NaOH (25 ml) i wody (50 ml). Fazę organiczną następnie oddzielono i ekstrahowano 1N HCl (2 x 50 ml). Połączone fazy kwasowe doprowadzono do zasadowego pH za pomocą 1N NaOH, a następnie ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 150 ml). Połączone fazy organiczne zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i surową pozostałość oczyszczono przez 30 krystalizację z izopropanolu, otrzymując 6 g 1-benzylo-3-[(1,1-dimetylo-2-morfolin-4- yloetoksy)metylo]-1H-indazolu. [0143] 1-benzylo-3-[(1,1-dimetylo-2-morfolin-4-yloetoksy)metylo]-1H-indazol następnie rozpuszczono w absolutnym etanolu (50 ml) i potraktowano w temperaturze pokojowej kwasem 25 maleinowym (1,75 g; 0,016 mol). Otrzymane ciało stałe odsączono i oczyszczono przez krystalizację z izopropanolu. [0144] Otrzymano 5,4 g maleinianu 1-benzylo-3-[(1,1-dimetylo-2-morfolin-4- yloetoksy)metylo]-1H-indazolu. 5 t.t. = 87o -88 oC 1 H-NMR (DMSO-d6, ? ppm): 1,38 (s, 6H), 3,09 (bs, 8H), 3,71 (bs, 4H), 4,80 (s, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,09 (s, 2H), 7,09-7,44 (m, 7H), 7,70 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,09 Hz, 1H). Przykład 1 Analiza ekspresji genu MCP-1 w linii ludzkich monocytów 10 [0145] Oceniono zdolność związków do inhibicji ekspresji MCP-1 przez stymulowane lipopolisacharydem (LPS) komórki MonoMac6. Komórki umieszczono na 96-studzienkowych płytkach w stężeniu 50000 komórek/studzienkę. Związki badano w maksymalnym rozpuszczalnym stężeniu podanym w Tabeli 1 (w zakresie 30?300 ?M) i inkubowano przez 1 godzinę. Komórki następnie stymulowano LPS (100 ng/ml) przez 4 godziny. 15 [0146] Całkowity RNA wyekstrahowano z osadu komórkowego za pomocą mini zestawu RNeasy (Qiagen), poddano odwrotnej transkrypcji za pomocą zestawu do syntezy odczynników do odwrotnej transkrypcji TaqMan (Applied Biosystems) i otrzymany cDNA zastosowano do reakcji PCR w czasie rzeczywistym. Amplifikację uzyskano na 96-studzienkowych płytkach, stosując układ detekcji sekwencji ABI Prism 7000 (Applied Biosystems), stosując następujący 20 profil temperaturowy: 50 oC przez 2 minuty, 95 oC przez 10 minut i 45 cykli w 95 oC przez 15 sekund i 60 oC przez 1 minutę. Do amplifikacji zastosowano zestaw starterów i sondę specyficzną dla ludzkiego MCP-1 (Applied Biosystems, RefSeq NM_002982.3). Zestaw starterów i sondę dla ?-aktyny zastosowano w oddzielnych studzienkach jako wewnętrzną kontrolę próbek do celów normalizacji. Po zajściu reakcji, dane fluorescencji analizowano przy użyciu oprogramowania 25 ABI Prism 7000 SDS, obliczając cykl progowy (Ct) dla każdej próbki, a następnie wykonując względną kwantyfikację sposobem ??Ct. [0147] Uzyskane wyniki, wyrażone jako procent inhibicji, zestawiono w Tabeli 1 poniżej. TABELA 1 Nr % inhibicji [?M] 1* 30 150 10* 72 30 14 52 150 13 55 300 17 53 150 26 Nr % inhibicji [?M] *: nie jest częścią niniejszego wynalazku [0148] Jak pokazano na wynikach uzyskanych i podanych w Tabeli 1, związki były zdolne do znacznej inhibicji indukowanej przez LPS ekspresji MCP-1 w linii ludzkich monocytów i wykazały 5 zmniejszenie poziomów swoistego mRNA między 30% a 72%. Przykład 2 Pomiar produkcji MCP-1 w linii ludzkich monocytów [0149] Oceniono zdolność związków do inhibicji ekspresji białka MCP-1 przez komórki MonoMac6 10 stymulowane lipopolisacharydem (LPS). Komórki umieszczono na 96- studzienkowych płytkach w stężeniu 50000 komórek/studzienkę. Związki badano w maksymalnym stężeniu rozpuszczalnym podanym w Tabeli 2 (w zakresie 30?300 ?M) i inkubowano przez 1 godzinę. Komórki następnie stymulowano LPS (100 ng/ml) przez 20 godzin. [0150] Ilość wytworzonego MCP-1 zmierzono w supernatantach, odpowiednio rozcieńczonych buforem, za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA) przy użyciu zestawu handlowego 15 (ELISA MCP-1/JE, R&D Systems). [0151] Otrzymane wyniki, wyrażone jako procent inhibicji, zestawiono w Tabeli 2 poniżej. TABELA 2 Nr % inhibicji [?M] 1* 54 150 4* 85 75 6* 54 30 8* 75 30 10* 81 30 11* 88 30 12* 76 30 13 78 300 14 64 150 15 44 75 17 82 150 27 Nr % inhibicji [?M] 18 85 75 *: nie jest częścią niniejszego wynalazku [0152] Jak pokazano na wynikach uzyskanych i podanych w Tabeli 2, związki były zdolne do znacznej inhibicji indukowanej przez LPS ekspresji MCP-1 w linii ludzkich monocytów i wykazały zmniejszenie poziomów wytwarzanego białka pomiędzy 44% i 88 % 5 Przykład 3 Analiza ekspresji genu CX3CR1 w linii ludzkich monocytów [0153] Oceniono zdolność związków do inhibicji ekspresji CX3CR1 przez komórki MonoMac6 stymulowane lipopolisacharydem (LPS). Komórki umieszczono na 96-studzienkowych płytkach w stężeniu 50000 komórek/studzienkę. Związki badano w maksymalnym rozpuszczalnym 10 stężeniu podanym w Tabeli 3 (w zakresie 30?300 ?M) i inkubowano przez 1 godzinę. Komórki następnie stymulowano LPS (100 ng/ml) przez 20 godzin. [0154] Całkowity RNA wyekstrahowano z osadu komórkowego za pomocą mini zestawu RNeasy (Qiagen), poddano odwrotnej transkrypcji za pomocą zestawu do syntezy z odczynnikami do odwrotnej transkrypcji TaqMan (Applied Biosystems) i otrzymany cDNA 15 zastosowano do reakcji PCR w czasie rzeczywistym. Amplifikację uzyskano na 96studzienkowych płytkach, stosując układ detekcji sekwencji ABI Prism 7000 (Applied Biosystems), stosując następujący profil temperaturowy: 50 oC przez 2 minuty, 95ooC przez 10 minut i 45 cykli w 95 oC przez 15 sekund i 60 oC przez 1 minutę. Do amplifikacji użyto zestawu starterów i sondy specyficznej dla ludzkiego CX3CR1 (Applied Biosystems, RefSeq 20 NM_001337.3). Zestaw starterów i sondę dla ?-aktyny zastosowano w oddzielnych studzienkach jako wewnętrzną kontrolę próbek do celów normalizacji. Po zajściu reakcji, dane fluorescencji analizowano przy użyciu oprogramowania ABI Prism 7000 SDS, obliczając cykl progowy (Ct) dla każdej próbki, a następnie wykonując względną kwantyfikację metodą ??Ct. [0155] Uzyskane wyniki, wyrażone jako procent inhibicji, zestawiono w Tabeli 3 poniżej. TABELA 3 25 Nr % inhibicji [?M] 1* 72 150 10* 89 30 13 90 300 28 Nr % inhibicji [?M] 14 96 150 17 88 150 *: nie jest częścią niniejszego wynalazku [0156] Jak pokazano na wynikach uzyskanych i podanych w Tabeli 3, związki były zdolne do znacznej inhibicji indukowanej przez LPS ekspresji CX3CR1 w linii ludzkich monocytów i wykazały zmniejszenie poziomów swoistego mRNA między 72% a 96%. 5 Przykład 4 Analiza ekspresji genu p40 w ludzkiej linii monocytów [0157] Oceniono zdolność związków do hamowania ekspresji p40 przez stymulowane lipopolisacharydem (LPS) komórki MonoMac6. Komórki umieszczono na 96-studzienkowych płytkach 10 w stężeniu 50000 komórek/studzienkę. Związki badano w maksymalnym rozpuszczalnym stężeniu podanym w tabeli 4 (w zakresie 30?300 ?M) i inkubowano przez 1 godzinę. Komórki następnie stymulowano LPS (100 ng/ml) przez 4 godziny. [0158] Całkowity RNA wyekstrahowano z osadu komórkowego za pomocą mini zestawu RNeasy (Qiagen), poddano odwrotnej transkrypcji za pomocą zestawu do syntezy z odczynnikami do odwrotnej transkrypcji TaqMan (Applied Biosystems) i otrzymany cDNA 15 zastosowano do reakcji PCR w czasie rzeczywistym. Amplifikację uzyskano na 96studzienkowych płytkach, stosując układ detekcji sekwencji ABI Prism 7000 (Applied Biosystems), stosując następujący profil temperaturowy: 50 oC przez 2 minuty, 95 oC przez 10 minut i 45 cykli w 95 oC przez 15 sekund i 60 oC przez 1 minutę. Do amplifikacji użyto zestawu starterów i sondy specyficznych dla ludzkiego p40 (Applied Biosystems, RefSeq NM_002187.2). 20 Zestaw starterów i sondę dla ?-aktyny zastosowano w oddzielnych studzienkach jako wewnętrzną kontrolę próbek do celów normalizacji. Po zajściu reakcji dane fluorescencji analizowano przy użyciu oprogramowania ABI Prism 7000 SDS, obliczając cykl progowy (Ct) dla każdej próbki, a następnie wykonując względną kwantyfikację metodą ??Ct. [0159] Otrzymane wyniki, wyrażone jako procent inhibicji, zestawiono w Tabeli 4 poniżej. 25 TABELA 4 Nr % inhibicji [?M] 1* 32 150 29 Nr % inhibicji [?M] 10* 65 30 17 37 150 18 39 75 *: nie jest częścią niniejszego wynalazku [0160] Jak pokazano na wynikach uzyskanych i podanych w Tabeli 4, związki były zdolne do znacznej inhibicji indukowanej przez LPS ekspresji p40 w ludzkiej linii monocytów i wykazały zmniejszenie poziomów swoistego mRNA od 32% do 65%. 5 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.p.A.., Włochy Pełnomocnik: 30 EP 2 262 778 B1 Z-19370/19 Zastrzeżenia patentowe 1. Związek o wzorze (I) w którym A może oznaczać -X1- lub -X1-O-X2-, w których X1 i X2, które mogą być identyczne lub różne od siebie, mogą oznaczać grupę alkilową mającą od 1 do 5 atomów węgla, ewentualnie podstawioną jedną lub więcej grup alkilowych mających od 1 do 5 atomów węgla lub jedną lub więcej grup alkoksylowych mających od 1 do 3 atomów węgla, Y może oznaczać H, -OH lub -N(R11)(R12), w którym R11 może oznaczać atom wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 5 atomów węgla lub R11 wraz z R12 tworzy 4- do 7-członowy heterocykl, R12 może oznaczać atom wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 5 atomów węgla lub R12 wraz z R11 tworzy 4- do 7-członowy heterocykl, R1 i R2, które mogą być identyczne lub różne od siebie, mogą oznaczać atom wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 5 atomów węgla, R3, R4 i R8, które mogą być identyczne lub różne od siebie, mogą oznaczać atom wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 5 atomów węgla, grupę alkoksylową mającą od 1 do 3 atomów węgla, atom halogenu, -OH, -N(R')(R"), -N(R')COR", -CN, -CONR'R", -SO2NR'R", -SO2R', grupę nitrową i trifluorometylową; z R' i R?, które mogą być identyczne lub różne 31 od siebie, reprezentowane przez atom wodoru i grupę alkilową mającą od 1 do 5 atomów węgla, R5 może oznaczać atom wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 5 atomów węgla, grupę alkoksylową mającą od 1 do 3 atomów węgla, atom halogenu, -OH, -N(R')(R"), N(R')COR", grupę nitrową i trifluorometylową lub R5 wraz z jednym spośród R6 i R7 tworzy pierścień mający 5 lub 6 atomów węgla; z R' i R", które mogą być identyczne lub różne od siebie, reprezentowane przez atom wodoru i grupę alkilową mającą od 1 do 5 atomów węgla, R6 i R7, które mogą być identyczne lub różne od siebie, mogą oznaczać atom wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 5 atomów węgla, lub razem tworzą grupę C=O, lub jeden spośród R6 i R7, wraz z R5, tworzy pierścień mający 5 lub 6 atomów węgla. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że X1 i X2 oznaczają niezależnie od siebie, grupę alkilową mającą od 1 do 4 atomów węgla, ewentualnie podstawioną jedną lub więcej grup alkilowych mających od 1 do 3 atomów węgla lub jedną lub więcej grup alkoksylowych mających 1 lub 2 atomy węgla. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że X1 jest wybrany z grupy obejmującej grupę CH2, grupę CH2CH2, grupę C(CH3)2 oraz grupę C(CH3)2CH2 i X2 jest wybrany z grupy obejmującej grupę CH2, grupę CH2CH2 i grupę CH2CH2CH2. 4. grupę Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że reszta A jest wybrana z grupy obejmującej CH2CH2, grupę CH2CH2CH2, grupę C(CH3)2CH2, grupę CH2CH2OCH2, grupę CH2CH2OCH2CH2 oraz grupę C(CH3)2CH2OCH2 oraz grupę C(CH3)2CH2OCH2CH2. 5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R11 i R12, które mogą być identyczne lub różne od siebie, oznaczają atom wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 3 atomów węgla lub razem tworzą 5- lub 6-członowy heterocykl. 6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 i R2, które mogą być identyczne lub różne od siebie, oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową mającą od 1 do 3 atomów węgla. 7. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R3, R4 i R8, które mogą być identyczne lub różne od siebie, są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 3 atomów węgla, grupę alkoksylową mającą 1 lub 2 atomy węgla, atom Br, Cl lub F, grupę OH, grupę nitrową, grupę trifluorometylową lub grupę N(R')(R"), -N(R')COR", -CN, -CONR'R", - 32 SO2NR'R", -SO2R', z R' i R", które mogą być identyczne lub różne od siebie, reprezentowane przez atom wodoru i grupę alkilową mającą od 1 do 3 atomów węgla. 8. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R5 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 3 atomów węgla, grupę alkoksylową mającą 1 lub 2 atomy węgla, atom halogenu, grupę OH lub R5, razem z jednym spośród R6 i R7, tworzy pierścień mający 5 lub 6 atomów węgla. 9. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R6 i R7, które mogą być identyczne lub różne od siebie od siebie, są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 3 atomów węgla, lub razem tworzą grupę C=O lub jeden spośród R6 i R7, wraz z R5, tworzy pierścień mający 5 lub 6 atomów węgla. 10. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek o wzorze (I) według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester, i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. 11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 10, znamienna tym, że wymieniona farmaceutycznie dopuszczalna sól jest solą addycyjną z fizjologicznie dopuszczalnymi organicznymi lub mineralnymi kwasami lub zasadami. 12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 11, znamienna tym, że wymienione fizjologicznie dopuszczalne kwasy są wybrane z grupy obejmującej kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas octowy, kwas askorbinowy, kwas benzoesowy, kwas cytrynowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas maleinowy, kwas metanosulfonowy, kwas szczawiowy, kwas para-toluenosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas bursztynowy, kwas garbnikowy i kwas winowy. 13. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 11, znamienna tym, że wymienione fizjologicznie dopuszczalne zasady są wybrane z grupy obejmującej wodorotlenek amonu, wodorotlenek wapnia, węglan magnezu, wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu, argininę, betainę, kofeinę, cholinę, N,N-dibenzyloetylenodiaminę, dietyloaminę, 2-dietyloaminoetanol, 2dimetyloaminoetanol, etanoloaminę, etylenodiaminę, N-etylomorfolinę, N-etylopiperydynę, Nmetyloglukaminę, glukaminę, glukozaminę, histydynę, N-(2-hydroksyetylo)piperydynę, N-(2hydroksyetylo)pirolidynę, izopropyloaminę, lizynę, metyloglukaminę, morfolinę, piperazynę, piperydynę, teobrominę, trietyloaminę, trimetyloaminę, tripropyloaminę i trometaminę. 33 14. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 10, znamienna tym, że wymieniony farmaceutycznie dopuszczalny ester powstaje z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami organicznymi wybranymi z grupy obejmującej kwas octowy, kwas askorbinowy, kwas benzoesowy, kwas cytrynowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas maleinowy, kwas metanosulfonowy, kwas szczawiowy, kwas para-toluenosulfonowy, benzenosulfonowy kwas, kwas bursztynowy, kwas garbnikowy i kwas winowy. 15. Kompozycja farmaceutyczna według dowolnego z zastrz. 10 do 14, znamienna tym, że wymieniona kompozycja zawiera stereoizomer lub enancjomer związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester, lub ich mieszaninę. 16. Kompozycja farmaceutyczna według dowolnego z zastrz. 10 do 15, znamienna tym, że wymieniony farmaceutycznie dopuszczalny nośnik jest wybrany z grupy obejmującej środki poślizgowe, środki wiążące, środki rozsadzające, wypełniacze, rozcieńczalniki, środki smakowe, barwniki, fluidyzatory, środki smarujące, środki konserwujące, środki utrzymujące wilgoć, absorbenty i środki słodzące. 17. Zastosowanie związku o wzorze (I) w którym: A może oznaczać -X1- lub -X1-O-X2-, w którym X1 i X2, które mogą być identyczne lub różne od siebie, mogą oznaczać grupę alkilową mającą od 1 do 5 atomów węgla, ewentualnie podstawioną jedną lub więcej grup alkilowych mających od 1 do 5 atomów węgla lub jedną lub więcej grup alkoksylowych mających od 1 do 3 atomów węgla, Y może oznaczać H, -OH lub -N(R11)(R12), w którym 34 R11 może oznaczać atom wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 5 atomów węgla lub R11 wraz z R12 tworzy 4- do 7-członowy heterocykl, R12 może oznaczać atom wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 5 atomów węgla lub R12 wraz z R11 tworzy 4- do 7-członowy heterocykl, R1 i R2, które mogą być identyczne lub różne od siebie, mogą oznaczać atom wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 5 atomów węgla, R3, R4 i R8, które mogą być identyczne lub różne od siebie, mogą oznaczać atom wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 5 atomów węgla, grupę alkoksylową mającą od 1 do 3 atomów węgla, atom halogenu, -OH, -N(R')(R"), -N(R')COR", -CN, -CONR'R", -SO2NR'R", -SO2R', grupę nitrową i trifluorometylową; z R' i R", które mogą być identyczne lub różne od siebie, reprezentowane przez atom wodoru i grupę alkilową mającą od 1 do 5 atomów węgla, R5 może oznaczać atom wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 5 atomów węgla, grupę alkoksylową mającą od 1 do 3 atomów węgla, atom halogenu, -OH, -N(R')(R"), N(R')COR", grupę nitrową i trifluorometylową lub R5 wraz z jednym spośród R6 i R7 tworzy pierścień mający 5 lub 6 atomów węgla; z R' i R", które mogą być identyczne lub różne od siebie, reprezentowane przez atom wodoru i grupę alkilową mającą od 1 do 5 atomów węgla, R6 i R7, które mogą być identyczne lub różne od siebie, mogą oznaczać atom wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 5 atomów węgla, lub razem tworzą grupę C=O lub jeden spośród R6 i R7, wraz z R5, tworzy pierścień mający 5 lub 6 atomów węgla, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chorób opartych na ekspresji MCP-1, CX3CR1 i p40, przy czym wymienione choroby oparte na ekspresji MCP-1 i CX3CR1 są wybrane z grupy obejmującej choroby stawów, choroby nerek, choroby sercowo-naczyniowe, zespół metaboliczny, otyłość, cukrzycę, insulinooporność i nowotwór, i wymienione choroby oparte na ekspresji p40 są wybrane z grupy obejmującej choroby autoimmunologiczne, przewlekłe zwyrodnieniowe choroby zapalne i nowotwór. 18. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że wymienione choroby oparte na ekspresji MCP-1 są wybrane z grupy obejmującej reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie stawów wywołane infekcjami wirusowymi, łuszczycowe zapalenie stawów, artrozę, toczniowe zapalenie nerek, nefropatię cukrzycową, kłębuszkowe zapalenie nerek, policystyczną chorobę nerek, śródmiąższową chorobę płuc, zwłóknienie, stwardnienie rozsiane, chorobę Alzheimera, 35 otępienie związane z HIV, atopowe zapalenie skóry, łuszczycę, zapalenie naczyń, restenozę, miażdżycę, zawał mięśnia sercowego, dusznicę bolesną, ostre choroby wieńcowe, gruczolaki, raki i przerzuty oraz choroby metaboliczne. 19. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że wymienione choroby oparte na ekspresji CX3CR1 są wybrane z grupy obejmującej reumatoidalne zapalenie stawów, toczniowe zapalenie nerek, nefropatię cukrzycową, chorobę Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zaburzenia wieńcowe, restenozę, miażdżycę tętnic, zawał mięśnia sercowego i dusznicę bolesną. 20. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że wymienione choroby oparte na ekspresji p40 są wybrane z grupy obejmującej reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycę, kłębuszkowe zapalenie nerek, cukrzycę, toczeń rumieniowaty, cukrzycę, chorobę Crohna i guzy. Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.p.A.., Włochy Pełnomocnik:



































Grupy dyskusyjne