Money.plTechnologie dla biznesuPrzemysłPatentyEP 2594282 T3
Wyszukiwarka patentów
  • od
  • do
Patent EP 2594282 T3


EP 2594282 T3

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2594282 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 21.11.2011 11189879.7 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 23.07.2014 Europejski Biuletyn Patentowy 2014/30 EP 2594282 B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 38/40 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (54) Tytuł wynalazku: Laktoferyna i istota biała (30) Pierwszeństwo: Zgłoszenie ogłoszono: 22.05.2013 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2013/21 (43) (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 30.01.2015 Wiadomości Urzędu Patentowego 2015/01 (73) Uprawniony z patentu: Nestec S.A., Vevey, CH (72) Twórca(y) wynalazku: BING WANG, Tianjin, CN MAGALI FAURE, FOREL, CH PL/EP 2594282 T3 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jolanta Hawrylak PATPOL KANCELARIA PATENTOWA SP. Z O.O. ul. Nowoursynowska 162 J 02-776 Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich). V9637PL00/HJ EP 2 594 282 B1 Opis [0001] Ogólnie, niniejszy wynalazek dotyczy istoty białej mózgu. W szczególności, niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji, która może być stosowana do wspomagania rozwoju, oraz/albo do zapobiegania utracie istoty białej. Jedno wykonanie niniejszego wynalazku dotyczy zawierającej laktoferynę kompozycji przeznaczonej do stosowania do wspomagania rozwoju istoty białej, do leczenia lub zapobiegania opóźnionemu rozwojowi istoty białej, oraz albo do leczenia lub zapobiegania utracie istoty białej. [0002] Substancje odżywcze warunkują wzrost i rozwoju organizmu. ?Budujące bloki? nowotworzonych tkanek mogą pochodzić z diety, jako wstępnie uformowane jednostki, albo mogą być pozyskiwane poprzez endogenną biosyntezę lub biokonwersję. Ten proces zachodzi z maksymalnymi szybkościami wtedy gdy wzrost tkanki jest najszybszy, a mianowicie w okresie wewnątrzmacicznym. [0003] Po utworzeniu tkanki, wszystkie tkanki ulegają w różnym stopniu przebudowie (albo przekształceniu), ale taka przebudowa jest raczej powolnym procesem, zwłaszcza w centralnym układzie nerwowym. Rozdzielenie proporcji dla dwóch głównych źródeł nie-niezbędnych lub pół-niezbędnych, budujących bloków dla rozwoju tkanki nie jest prostym zadaniem, ponieważ (a) rozwój tkanki jest ogólnie raczej powolny, i (b) budujące bloki ze źródła dietetycznego są trudne do odróżnienia od pochodzących z endogennej biosyntezy. [0004] Jednak ogólnie biorąc, ta kwestia ma największe znaczenie w żywieniu człowieka, a w szczególności w żywieniu niemowląt. W czasie faz szybkiego wzrostu dostępność składników odżywczych nieniezbędnych lub pół-niezbędnych, może wpływać na endogenną biosyntezę i może ograniczać potencjał rozwojowy płodu, albo noworodka. [0005] Kobiety w ciąży, oraz w okresie laktacji, a także małe dzieci poniżej trzeciego roku życia są najbardziej narażone na niedożywienie. Dowody naukowe wykazały, że chroniczne niedożywienie we wczesnym okresie życia ma szkodliwe neurologiczne konsekwencje, takie jak słaba orientacja przestrzenna, tworzenie i konsolidacja pamięci. [0006] Osobniki lepiej odżywiane w pierwszych trzech latach życia mają znacznie lepsze życie. Składniki odżywcze przechodzące przez barierę łożyskową podczas rozwoju wewnątrzmacicznego oraz składniki odżywcze występujące w ludzkim mleku mogą być najbardziej odpowiednimi kandydatami dla polepszenia wczesnego rozwoju mózgu, w szczególności po niekorzystnych działaniach /ekspozycjach/ w okresie prenatalnym. [0007] Prawidłowy rozwój mózgu jest istotną sprawą dla wszystkich rodziców. [0008] Ludzki mózg składa się z istoty szarej, istoty białej oraz istoty czarnej. Istota szara jest zbudowana z komórek nerwowych i obejmuje regiony mózgu związane z pamięcią, wzrokiem, słuchem, mową, ale także z emocjami i kontrolą mięśni. Istota czarna odgrywa rolę w uczeniu się, dążeniu do nagród oraz uzależnieniach. [0009] Według publikacji Reiss i in., Brain, 1995, Vol. 119, Wyd. 5, strony 1763 - 1774, współczynnik IQ jest pozytywnie skorelowany z całkowitą objętością mózgu u dzieci, a w szczególności z objętością korowej istoty szarej w przedczołowym obszarze mózgu. Stwierdzono, że podkorowa istota szara również przyczynia się do zmienności w wartościach IQ, choć w mniejszym stopniu niż objętość korowej szarej [istoty]. W takim razie, w dziedzinie podejmuje się wysiłki by wspomagać rozwój istoty szarej. [0010] Istota biała jest tkanką przez którą przechodzą informacje między różnymi obszarami istoty szarej w układzie nerwowym. Mielina otacza długie włókna nerwowe i zapewnia izolację elektryczną pozwalając na szybki i efektywny transfer informacji. Mielinizacja przyspiesza transmisję neuronalną przez wytworzenie 1 V9637PL00/HJ EP 2 594 282 B1 koncentrycznej fosfolipidowej warstwy izolacyjnej wokół aksonów z oligodendrocytow. Dojrzewanie dróg istoty białej w mózgu jest ważnym czynnikiem rozwoju poznawczego, behawioralnego, emocjonalnego i motorycznego u dzieci. [0011] Integralność istoty białej polega na większej łączności funkcjonalnej, co może przyczyniać się do ustalenia szeroko rozproszonych funkcji mózgu, o których uważa się że leżą u podstaw złożonej dobrowolnej kontroli zachowania (Luna B. w publikacji: Aboitiz F, i in., wydawcy. From attention to goal-directed behavior: neurodynamical, methodological and clinical trends. Heidelberg (Niemcy): Springer-Verlag; 2009, strony 249 - 274). Szybkie i efektywne przenoszenie informacji jest także bardzo ważne dla właściwego działania mózgu. W takim razie, w dziedzinie jest silna potrzeba wspomagania także rozwoju istoty białej. [0012] Twórcy niniejszego wynalazku zajęli się tą potrzebą. [0013] Zatem, celem niniejszego wynalazku było dostarczenie w tej dziedzinie kompozycji, która swoiście pozwala na wspomaganie rozwoju istoty białej, oraz/albo która pozwala na nadrobienie zaległości po fazie wolniejszego rozwoju istoty białej. Ponadto, byłoby pożądane by taka kompozycja mogła być także stosowana do wspomagania rozwoju nienarodzonych noworodków poprzez odżywiane matki. [0014] Twórcy byli zaskoczeni, że można osiągnąć te cele dzięki istocie wynalazku przedstawionej w niezależnych zastrzeżeniach. Zależne zastrzeżenia dalej rozwijają ideę niniejszego wynalazku. [0015] Dzięki stosowaniu techniki MRI (obrazowania metodą rezonansu magnetycznego) o wysokim natężeniu pola, twórcy wynalazku mogli wykazać że suplementacja matki laktoferyną skutkowała znacznym zwiększeniem objętości istoty białej w mózgu. [0016] Zostało to przykładowo wykazane dla objętości istoty białej ciała modzelowatego. [0017] Efekty były widoczne, na przykład przy hipotrofii wewnątrzmacicznej (wewnątrzmaciczne zahamowaniu rozwoju - IUGR) ssaków. Hipotrofia wewnątrzmaciczna (IUGR - Intrauterine Growth Restriction), wcześniej znana jako wewnątrzmaciczne opóźnienie rozwoju, jest częściej obserwowana pod koniec ciąży i może mieć negatywny wpływ na rozwój niemowlęcia. Prawdopodobieństwo wystąpienia IUGR można zwiększyć kilkoma czynnikami, takimi jak nadużywanie alkoholu, zaburzenia krzepnięcia, uzależnienie od narkotyków, wysokie ciśnienie krwi albo choroby serca, choroby nerek, złe odżywianie, palenie papierosów, infekcje i choroby matki. [0018] Płodowe czynniki ryzyka, które mogą przyczynić się do IUGR obejmują, na przykład genetyczne problemy, albo ciążę mnogą. [0019] Czynniki ryzyka związane z łożyskiem i nieprawidłowościami pępowiny, które mogą przyczyniać się do IUGR obejmują: łożysko przodujące, przyrośnięte, albo odklejanie się łożyska, wraz z innymi nieprawidłowościami łożyska. Dalszym czynnikiem ryzyka jest ułożenie pępowiny wokół szyi lub części ciała, co zmniejsza przepływ krwi przez pępowinę. [0020] Laktoferyna, surowicza sialowana glikoproteina jest wydzielana przez ludzi od zarodka do etapu dorosłości, a szczególnie obficie w siarze i mleku. Ta sialowana glikoproteina ma rozmaite działanie fizjologiczne obejmujące regulowanie homeostazy żelaza, wzrost komórek i ich różnicowanie, działa prebiotycznie i przeciwzapalnie oraz stymuluje odpowiedź immunologiczną. [0021] Twórcy wynalazku wykazali, że u zwierząt z negatywnie zmienioną strukturą mózgu i z zapewnieniem suplementacji matki laktoferyną przez okres ciąży i laktacji można skorygować, oraz/albo odbudować, zmiany w strukturze oraz/albo rozwoju mózgu. [0022] Dostarcza się naukowego dowodu, że suplementacja laktoferyną zwiększa objętość istoty białej mózgu, na przykład w ciele modzelowatym, przy wewnątrzmacicznym zahamowaniu rozwoju (IUGR) u ssa- 2 V9637PL00/HJ EP 2 594 282 B1 ków, oraz wspomaga nadrabianie zaległości do normalnego rozwoju na wczesnym etapie życia. [0023] Zatem, niniejszy wynalazek w części dotyczy zawierającej laktoferynę kompozycji do stosowania przy wspomaganiu rozwoju istoty białej, oraz/albo do leczenia lub zapobiegania opóźnionemu rozwojowi istoty białej. [0024] Niniejszy wynalazek dotyczy także zastosowania laktoferyny do wytwarzania kompozycji do wspomagania rozwoju istoty białej, oraz/albo do leczenia lub zapobiegania opóźnionemu rozwojowi istoty białej. [0025] Laktoferyna (LF), znana także jako laktotransferyna (LTF), jest globularnym wielofunkcyjnym białkiem znanym jako wykazujące aktywność antybakteryjną, i jest częścią wrodzonej odporności, głównie w śluzówkach. [0026] Laktoferynę można znaleźć, na przykład w mleku i serwatce, oraz w wielu wydzielinach błon śluzowych, takich jak łzy i ślina. Samą laktoferynę można oczyszczać, na przykład z mleka, albo może być produkowana przez rekombinacje. [0027] Niniejszy wynalazek dotyczy laktoferyny możliwej do uzyskania z dowolnego źródła. [0028] Na przykład laktoferyna z mleka lub serwatki ma tę zaletę, że jest naturalnym składnikiem otrzymanym z kompozycji żywnościowej, i w konsekwencji może być stosowana jako wzbogacona frakcja kompozycji żywnościowej bez jej dalszego oczyszczania. [0029] Zatem, kompozycja według niniejszego wynalazku może zawierać laktoferynę dostarczaną jako wzbogacona w laktoferynę frakcja mleka lub serwatki. [0030] Określenie wzbogacona oznacza, że albo laktoferyna była dodana do frakcji, tak że otrzymana zawartość laktoferyny we frakcji jest wyższa niż zawartość laktoferyny we frakcji bez dodania laktoferyny, albo że mleko lub serwatka były obrabiane w sposób zwiększający naturalną zawartość laktoferyny we frakcji. [0031] Laktoferyna otrzymana przez rekombinację ma tę zaletę, że może być łatwo produkowana w dużych stężeniach. [0032] Ludzka siara ma stosunkowo wysokie stężenie laktoferyny, następnie ludzkie mleko, a potem mleko krowie. [0033] W zastosowaniach terapeutycznych, kompozycję podaje się w ilości wystarczającej do co najmniej częściowego uleczenia, albo zatrzymania, objawów zaburzenia oraz/albo jego komplikacji. Ilość odpowiednią do osiągnięcia tego celu definiuje się jako "dawkę terapeutycznie skuteczną". Ilości skuteczne dla tego celu będą zależały od szeregu czynników znanych specjalistom w dziedzinie, takich jak ciężkość zaburzenia oraz masy i ogólnego stanu pacjenta. W zastosowaniach profilaktycznych, kompozycje według niniejszego wynalazku podaje się pacjentowi podatnemu na, albo z innym ryzykiem danego zaburzenia w ilości która jest wystarczająca do co najmniej częściowego zmniejszenia ryzyka rozwoju zaburzenia. Taką ilość definiuje się jako "dawkę profilaktycznie skuteczną". Znowu, konkretne ilości zależą od szeregu czynników specyficznych dla pacjenta, takich jak stan zdrowia pacjenta i jego masa. [0034] Laktoferynę można podawać w zakresie niniejszego wynalazku w dawce terapeutycznie skutecznej, oraz/albo w dawce profilaktycznie skutecznej. [0035] Typowe kompozycje zawierające laktoferynę zgodnie z niniejszym wynalazkiem, mogą zawierać laktoferynę w ilości wynoszącej co najmniej 1,6 g/l. [0036] Na przykład, kompozycja według niniejszego wynalazku może zawierać laktoferynę w stężeniu wynoszącym co najmniej 0,75% (wagowo/wagowo), korzystnie co najmniej 1% (wagowo/wagowo). [0037] W jednym wykonaniu wynalazku, kompozycję podaje się w ilości odpowiadającej spożyciu co najmniej 0,01 g laktoferyny, co najmniej 0,25 g laktoferyny, a korzystnie co najmniej 0,5 g laktoferyny, i bardziej 3 V9637PL00/HJ EP 2 594 282 B1 korzystnie co najmniej 1 g laktoferyny na dzień na kilogram masy ciała na dzień. [0038] Na przykład, kompozycja może być spożywana w ilości odpowiadającej co najmniej 1 g laktoferyny / kg masy ciała / w dziennej dawce dla ciężarnych, oraz/albo matek karmiących. [0039] Kompozycja może być także spożywana w ilości odpowiadającej co najmniej 200 mg laktoferyny / kg masy ciała / w dziennej dawce dla dzieci. [0040] Laktoferyna może występować w kompozycji w stężeniu co najmniej 0,01 g na 100 kcal, korzystnie co najmniej 0,1 g na 100 kcal. Na przykład, laktoferyna może występować w kompozycji w zakresie około 0,01 g - 100 g, korzystnie 0,1 g - 50 g, nawet bardziej korzystnie 2 g - 25 g na 100 kcal kompozycji. [0041] Laktoferyna może być także stosowana w kombinacji z innymi składnikami, takimi jak na przykład kwas sialowy, oraz/albo żelazo. [0042] Na przykład, kompozycja według niniejszego wynalazku może zawierać co najmniej około 0,001% wagowych kwasu sialowego. W dalszych wykonaniach niniejszego wynalazku, kompozycja może zawierać co najmniej około 0,005% wagowych, albo co najmniej około 0,01% wagowy kwasu sialowego. [0043] Alternatywnie, albo dodatkowo, kompozycja zawierająca laktoferynę może zawierać żelazo w ilości w zakresie około 1 mg / 100 g (wagowo/wagowo) do 50 mg / 100 g (wagowo/wagowo) kompozycji, na przykład 10 mg / 100 g (wagowo/wagowo) do 30 mg / 100 g (wagowo/wagowo) kompozycji. [0044] Dobrym źródłem laktoferyny jest białko serwatki. Kompozycja według niniejszego wynalazku może zatem zawierać źródło białka zawierające co najmniej 50% wagowych białka serwatki. [0045] Istota biała jest składową centralnego układu nerwowego i zawiera duże ilości otoczonych osłonką mielinową aksonów. Istota biała tworzy masę głębokich partii mózgu i powierzchownych części rdzenia kręgowego. [0046] Zatem, istota biała którą leczy się kompozycją według niniejszego wynalazku może być istotą białą mózgu, na przykład istotą białą ciała modzelowatego. Ciało modzelowate jest największą strukturą istoty białej w mózgu łączącą lewą i prawą półkulę mózgową i ułatwia komunikację między półkulami. Ciało modzelowate jest szeroką, płaską wiązką włókien nerwowych poniżej kory w mózgu ssaków łożyskowych w podłużnej szczelinie i znane jest również jako spoidło wielkie mózgu. [0047] Dzięki kompozycji według niniejszego wynalazku możliwe jest, na przykład zwiększenie objętości istoty białej. [0048] Praca Marner?a i in., 2003, J. Comp. Neurol. 462(2):144-52 wykazała, że mężczyźni mają nieco więcej istoty białej niż kobiety, zarówno pod względem objętości jak i długości otoczonych osłonką mielinową aksonów. Stwierdzono, że w wieku 20 lat, całkowita długość mielinowanych włókien u mężczyzn wynosi 176 000 km, podczas gdy u kobiet stwierdzono że wynosi 149 000 km. Autorzy zaobserwowali spadek całkowitej długości wraz z wiekiem o około 10% w każdej dekadzie, tak że mężczyzna w wieku 80 lat miał 97 200 km a kobieta 82 000 km. [0049] Zatem, kompozycja według niniejszego wynalazku może być stosowana do leczenia, zapobiegania albo łagodzenia związanego z wiekiem spadku ilości istoty białej. [0050] Ponieważ związany z wiekiem spadek ilości istoty białej rozpoczyna się około wieku 20 lat, to kompozycja według niniejszego wynalazku może być podawana osobnikom w wieku co najmniej 20 lat, co najmniej 30 lat, co najmniej 40 lat, co najmniej 50 lat, co najmniej 60 lat, co najmniej 70 lat, albo co najmniej 80 lat. [0051] Kompozycja według niniejszego wynalazku może być dowolną kompozycją odpowiednią do podawania doustnego, dojelitowego, albo pozajelitowego. 4 V9637PL00/HJ EP 2 594 282 B1 [0052] Na przykład, kompozycja może być wybrana z grupy składającej się z produktów spożywczych, produktów spożywczych przeznaczonych dla zwierząt, kompozycji farmaceutycznych, preparatów odżywczych, nutraceutyków, napojów, dodatków do żywności, preparatów przeznaczonych do karmienia niemowląt, albo kompozycji spożywczych przeznaczonych dla ciężarnych. [0053] Kompozycja według niniejszego wynalazku może być podawana każdemu kto tego potrzebuje, na przykład niemowlętom, dzieciom i nastolatkom, dla wspierania rozwoju istoty białej, oraz dorosłym albo osobom starszym dla leczenia lub zapobiegania związanej z wiekiem utracie istoty białej. [0054] Na przykład, kompozycja według niniejszego wynalazku może być podawana matkom w czasie ciąży, matkom w czasie laktacji, wcześniakom albo urodzonym w terminie noworodkom, niemowlętom, w okresie poniemowlęcym, dzieciom oraz/albo nastolatkom. [0055] W szczególności, laktoferyna oraz/albo kompozycja według niniejszego wynalazku może być podawana, na przykład ? wcześniakom albo urodzonym w terminie niemowlętom, które doświadczyły opóźnienia rozwoju wewnątrzmacicznego, które może wystąpić w następstwie wszelkich zdarzeń niepożądanych podczas ciąży (palenie papierosów przez matkę, branie leków przez matkę, słaba jakość łożyska, nieprawidłowe umiejscowienie łożyska, niedożywienie matki i płodu, itp.), ? ? ? ? ? wcześniakom bez opóźnienia rozwoju wewnątrzmacicznego, niemowlętom o bardzo niskiej / niskiej masie urodzeniowej, niemowlętom z IUGR, noworodkom i dzieciom wykazującym opóźnienie rozwoju mózgu w następstwie, na przykład niedotlenienia-niedokrwienia przy narodzinach, albo dowolnego innego niepożądanego zdarzenia, noworodkom i dzieciom wykazującym zaburzenia poznawcze, upośledzenie. [0056] Zatem laktoferyna, albo kompozycja według niniejszego wynalazku, może być podawana dziecku oraz/albo matce w czasie ciąży, oraz/albo w okresie laktacji. [0057] Dla celów niniejszego wynalazku, określenie "dziecko" obejmuje niemowlęta i mieści w sobie osobniki w wieku w zakresie od 0 - 14 lat. [0058] "Niemowlęta" to dzieci poniżej wieku 12 miesięcy. [0059] Ludzkie niemowlęta mające mniej niż jeden miesiąc to noworodki albo nowonarodzone. Określenie "noworodek" obejmuje niemowlęta wcześniaki, niemowlęta przenoszone, niemowlęta o niskiej masie urodzeniowej oraz dzieci narodzone w terminie. Po osiągnięciu wieku jednego roku, albo gdy zaczynają chodzić, niemowlęta także nazywane są "dziećmi w okresie poniemowlęcym" (na ogół 12 - 36 miesięcy). [0060] W jednym wykonaniu niniejszego wynalazku, kompozycja jest przeznaczona do podawania matkom niemowląt z IUGR, albo niemowlętom z IUGR. [0061] Kompozycja według niniejszego wynalazku może być w szczególności skuteczna u ssaków z IUGR. Hipotrofia wewnątrzmaciczna (IUGR) jest określeniem stosowanym do opisu stanu w którym płód, albo niemowlę, jest mniejsze niż oczekiwane dla liczby tygodni ciąży. Płód, albo niemowlę, z IUGR często ma masę mniejszą o co najmniej 10% w porównaniu z normalnymi płodami, albo niemowlętami, w tym samym wieku ciążowym. Na przykład, ludzki płód z IUGR może narodzić się w terminie (po 37 tygodniach ciąży), albo przedwcześnie (przed 37 tygodniem). [0062] Kompozycja opisana w niniejszym wynalazku może być przeznaczona do stosowania w leczeniu, zapobieganiu lub łagodzeniu zaburzeń istoty białej. [0063] Istota biała w mózgu jest głównie zaangażowana w wielu zaburzeniach neurologicznych w dzieciń5 V9637PL00/HJ EP 2 594 282 B1 stwie. Są one określane jako ?zaburzenia istoty białej?. Często są diagnozowane na podstawie badań MRI. Nieprawidłowości istoty białej w MRI mogą mieć wiele różnych przyczyn na poziomie tkankowym. Na przykład, może występować brak mieliny, oraz/albo mielina może być zdegradowana. Niezliczone wakuole mogą formować się wewnątrz mielinowej osłonki, albo wewnątrz białej istoty mogą powstać blizny. Mogą występować zwiększone ilości wody pomiędzy zmielinowanymi włóknami, itp., oraz/albo mogą być tracone włókna nerwowe. [0064] Zatem, ?zaburzenia istoty białej? obejmują wiele różnych zaburzeń, które mogą mieć wpływ na funkcjonowanie mózgu z różnym nasileniem. [0065] Zaburzenia istoty białej mogą być dziedziczne, albo nabyte. [0066] Przyczyny nabytych postaci zaburzeń istoty białej można podzielić w zależności od rodzaju przyczyny na zakaźne-zapalne, niezakaźne-zapalne, toksyczne-metaboliczne, pourazowe /traumatyczne/ oraz z niedotlenienia-niedokrwienia. [0067] Następujące zaburzenia mogą być nabytymi zaburzeniami istoty białej, na przykład niezakaźne-zapalne zaburzenia, takie jak stwardnienie rozsiane i jego odmiany, ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia, zakaźne-zapalne zaburzenia, takie jak wrodzone CMV, podostre stwardniające zapalenie mózgu, podostre zapalenie mózgu HIV, podostre zapalenie mózgu CMV, postępująca encefalopatia wieloogniskowa, toksyczne-metaboliczne zaburzenia, takie jak mielinoliza środkowa mostu i mielinoza pozamostowa, niedobór witaminy B12, niedobór kwasu foliowego, zespół Marchiafavy-Bignamiego, niedożywienie, encefalopatie toksyczne (endogeniczne - egzogeniczne) zaburzenia z niedotlenienia-niedokrwienia, takie jak leukomalacja okołokomorowa, policystyczna leukoencefalopatia, opóźniona demielinacja po niedotlenieniu-niedokrwieniu, leukoencefalopatia podkorowa (choroba Binswangera), związane z wiekiem, zapalenie naczyń, promieniowanie, zaburzenia pourazowe, takie jak ścinanie, obrzęk. [0068] Z powodu wielu genów i białek zaangażowanych w różnych zaburzeniach, klasyfikacja dziedzicznych zaburzeń istoty białej jest złożona i często oparta na zaangażowanych szlakach biochemicznych. 6 V9637PL00/HJ EP 2 594 282 B1 [0069] Następujące zaburzenia mogą być przykładami dziedzicznych zaburzeń istoty białej: zaburzenia lizosomalne, leukodystrofia metachromatyczna, choroba Krabbego (leukodystrofia globoidalna), ganglizydoza typu I (postać dziecięca/niemowlęca), gangliozydoza typu II (postać dziecięca/niemowlęca), ceroidolipofuscynoza neuronalna typu I (postać dziecięca/niemowlęca), choroba Fabry'ego, zaburzenie magazynowania kwasu sialowego, choroba Salla, fukozydoza, mukopolisacharydoza, choroby peroksysomalne zespół Zellwegera, adrenoleukodystrofia noworodkowa, niemowlęca choroba Refsuma, zespół podobny do Zellwegera, zespół pseudo Zellwegera pseudo-neonatalna adrenoleukodystrofia, niedobór białka dwufunkcyjnego, adrenoleukodystrofia i adrenomieloneuropatia sprzężona z chromosomem X, choroba Refsuma, zaburzenia mitochondrialne wady łańcucha oddechowego, ksantomatoza mózgowo-ścięgnista, zaburzenia naprawy DNA zespół Cockayne'a, PIBD albo zespół Tay?a, zaburzenia białek mielinowych choroba Pelizaeusa-Merzbachera, zespół delecji 18q-, aminoacydopatie i acydopatie organiczne, fenyloketonuria, kwasica glutarowa typu I, kwasica propionowa, nieketonowa hiperglicynemia, choroba syropu klonowego (MSUD), choroba Canavan, kwasica L-2-hydroksyglutarowa, hiperhomocysteinemie, wady cyklu mocznikowego, niedobór liazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A, wada syntezy seryny, 7 V9637PL00/HJ dalsze zaburzenia galaktozemia, zespół Sjögrena-Larssona, zespół Lowe?a, choroba Wilsona, choroba Alexandra, dystrofia miotoniczna, wrodzone dystrofie mięśniowe, EP 2 594 282 B1 MLC - megalencefaliczna leukoencefalopatia z podkrowymi cystami, zanikanie istoty białej / CACH, hipomielinizacja z atrofią zwojów podstawy i móżdżku, zespół Aicardiego-Gouti?resa. [0070] Dalsze choroby, które mogą być zaburzeniami istoty białej obejmują zanikanie istoty białej, leukoencefalopatię z zaangażowaniem pnia mózgu i rdzenia kręgowego i podwyższonym poziomem mleczanów, MLC - megalencefaliczną leukoencefalopatię z podkorowymi cystami, hipomielinizację, hipogonadotropowy hipogonadyzm i hipodoncję, hipomielinizację z atrofią zwojów podstawy i móżdżku, oraz wady metabolizmu polioli. [0071] Specjaliści w dziedzinie będą rozumieli, że mogą swobodnie połączyć wszystkie cechy niniejszego wynalazku jak tutaj opisane, bez odchodzenia od zakresu wynalazku jak został ujawniony. W szczególności, cechy opisane dla stosowania niniejszego wynalazku mogą być zastosowane dla kompozycji według niniejszego wynalazku i na odwrót. [0072] Dalsze zalety i cechy niniejszego wynalazku są widoczne z poniższych przykładów i figur. [0073] Figura 1 przedstawia gromadzenie obrazów DT dla wszystkich przekrojów rozmieszczonych wzdłuż ciała modzelowatego (CC) dla doświadczalnych mózgów 21 dniowych szczeniąt. [0074] Figura 2 przedstawia ilościowe wyniki oceny mikrostruktury tkanki mózgowej z użyciem obrazowania metodą rezonansu magnetycznego w wysokim polu 9,4T zwanego obrazowaniem tensora dyfuzji (Diffusion Tensor Imaging - DTI) w 21 dniu pourodzeniowym (postnatal day - PND). Przykłady: [0075] Dla wykazania wpływu laktoferyny na istotę białą mózgu, twórcy wynalazku wybrali uznany i prowokujący model suplementacji matek. Stwierdzono, że na przykład suplementacja matki laktoferyną przyniosła znaczące korzyści w zakresie ochrony neuronów i neurorozwoju poprzez zwiększenie objętości mózgowej istoty białej zawartej w ciele modzelowatym, na przykład dla ssaków z wewnątrzmacicznym zahamowaniem rozwoju (IUGR). [0076] Model wewnątrzmacicznego zahamowania rozwoju (IUGR) uzyskano poprzez traktowanie matek deksametazonem (100 ?g / kg / dzień) podczas trzeciego tygodnia ciąży. Laktoferynę podawano doustnie matkom ad libitum w dawce 1 g / kg / dzień od początku ciąży do końca laktacji (6 tygodni). [0077] Testowano następujące 3 grupy zwierząt: Grupa 1: normalne szczenięta; bez interwencji laktoferyną u kontrolnych matek (sham = osmotyczna pompa z solankowym buforem). Grupa 2: szczenięta z IUGR; bez interwencji laktoferyną u matek traktowanych DEX. Grupa 3: szczenięta z IUGR; suplementacja bLf (1 g / kg / dzień) u matek traktowanych DEX od po- 8 V9637PL00/HJ czątku ciąży do końca laktacji. EP 2 594 282 B1 [0078] Mikrostrukturę mózgowej tkanki oceniano ex vivo za pomocą obrazowania metodą rezonansu magnetycznego w wysokim polu 9.4T MR nazywanego obrazowaniem tensora dyfuzji (DTI - Diffusion Tensor Imaging) w 21 dniu pourodzeniowym (postnatal day - PND). [0079] Dwie grupy szczeniąt z IUGR i jedną grupę normalną poddawano ocenie ex vivo mikrostruktury mózgu w 21 dniu pourodzeniowym. [0080] W 21 PND zwierzętom podawano przez perfuzję przezsercową 0,9% NaCl, a następnie 4% paraformaldehyd. Usuwano mózgi, ważono i utrwalano w 4% paraformaldehydzie przez noc, a następnie przechowywano w temperaturze +4°C w buforowanej fosforanem solance roztwór 1X. Doświadczenia DTI exvivo prowadzono w nadajniku-odbiorniku z cewką RF w postaci klatki 25-mm. Pierwszą i drugą w kolejności podkładkę regulowano ręcznie, przepustowość wody wahała się w zakresie między 20 do 40 Hz. Stosowano sekwencję Spin Echo z dodawaniem gradientów dyfuzji Stejskal-Tanner. Gradienty dyfuzji stosowano wzdłuż dwunastu kierunków przestrzennych: (x, y, 0), (x, -y, 0), (x, 0, z), (x, 0, -z), (0, y, z), (0, y, -z) jak również w sześciu przeciwnych kierunkach aby znieść krzyżowanie wartości b. Intensywność, trwanie i czas dyfuzji były ustawione, odpowiednio, na 22 G/cm, 3 ms oraz 20 ms, dając wartość b wynoszącą 1184 s?mm . Pole badania (FOV) 17 × 17 mm próbkowano używając siatki kartezjańskiej 128 × 64, zero ustalono na 256 × 256, otrzymując płaską wielkość piksela 66 ?m. Gromadzono 15 warstw o grubości 0,5 mm w płaszczyźnie osiowej. Odczyty uśredniano 10 razy z TE/TR = 35/2000 ms. Analiza danych: wykorzystując własne oprogramowanie Matlab (Mathworks, Natick, MA), z tensora wyprowadzono wartości współczynnika dyfuzji (Dmin, Dmed oraz Dmax). Obliczano wartości prostokątnego współczynnika dyfuzji (Dorth = (Dmin, Dmed)/2), równoległego współczynnika dyfuzji (D// = Dmax), średniego współczynnika dyfuzji (DAV = (Dmin + Dmed + Dmax)/3) oraz frakcjonowanej anizotropii (FA = [(3/2) × ((Dmin - MD) + (Dmed - MD) + (Dmax - MD) ) / (Dmin + Dmed + Dmax )]1/2). [0081] Program pozwala ręcznie zdefiniować obszar zainteresowania (region of interest -ROI) na mapach FA. Analizowano dwa różne obszary mózgu: ciało modzelowate (CC) i korę (CX) w 5 różnych płaszczyznach obrazowania mózgu. Wyniki MRI [0082] Dla tego projektu opracowano nowe oprzyrządowanie komputerowe MRI (antena i uchwyt). W połączeniu ze zoptymalizowaną sekwencją dla obrazowania tensora dyfuzji, przyrost rozdzielczości w porównaniu z poprzednim protokołem jest około 3,6-krotny (rozdzielczość zwiększa się z 2x10 mm do 5,5x10 mm ). [0083] Przeprowadzono gromadzenie obrazów DT przekrojów rozmieszczonych wzdłuż ciała modzelowatego (CC) na usuniętych mózgach z 21 dniowych szczeniąt. Używając parametru frakcjonowanej anizotropii (fractional anisotropy - FA), porównywano integralność struktury kory oraz drogi włókien (CC) między różnymi grupami w 21 PND (n = 6 dla wszystkich grup) (Fig 1). [0084] Kora: nie zaobserwowano różnic wartości FA. [0085] Znaczący spadek wartości FA w grupie kontrolnej-DEX w porównaniu z grupą kontrolną zmierzono w ciele modzelowatym (Figura 2). Wynika to ze znacznego zwiększenia Dorth co może być związane z wadą mielinizacji. Szczenięta, których matki suplementowano laktoferyną, wykazują przywrócone wartości FA w ich ciele modzelowatym (Fig 2). Ciało modzelowate jest największą strukturą istoty białej w mózgu, składającą się z 200 - 250 milionów przeciwnych aksonalnych projekcji, które są odpowiedzialne za łączenie lewej i 3 -2 3 -3 2 2 2 2 2 2 2 2 9 V9637PL00/HJ prawej półkuli mózgowej i ułatwianie komunikacji między półkulami. EP 2 594 282 B1 [0086] Podsumowując, prenatalna ekspozycja na Dex wywołała zmiany w strukturze i rozwoju mózgu. Suplementacja matki laktoferyną w czasie ciąży i laktacji mogłaby skorygować (przywrócić) zmiany spowodowane prenatalną ekspozycją na Dex, w strukturze istoty białej mózgu i przyczynić się do rozwój struktury istoty białej w mózgu. Te wyniki są mocnym dowodem, że suplementacja laktoferyną przynosi korzyści w postaci neuroprotekcji i procesach dojrzewana mózgu, na przykład u dzieci. Zastrzeżenia patentowe: 1. Kompozycja zawierająca laktoferynę do stosowania do wspomagania rozwoju istoty białej w leczeniu lub zapobieganiu opóźnionemu rozwojowi istoty białej, oraz albo w leczeniu zapobiegającym utracie istoty białej. 2. Kompozycja do stosowania zgodnie z zastrzeżeniem 1, która to kompozycja zawiera laktoferynę w ilości wynoszącej co najmniej 0,1 g / 100 kcal tej kompozycji. 3. Kompozycja do stosowania zgodnie z jednym z poprzednich zastrzeżeń, w której laktoferyna występuje w stężeniu w zakresie około 0,01 g - 100 g, korzystnie 0,1 g - 50 g, a nawet bardziej korzystnie 2 g - 25 g na 100 kcal. 4. Kompozycja do stosowania zgodnie z jednym z poprzednich zastrzeżeń, która to kompozycja jest przeznaczona do podawania w ilości odpowiadającej spożyciu co najmniej 0,01 g laktoferyny na kg masy ciała na dzień. 5. Kompozycja do stosowania zgodnie z jednym z poprzednich zastrzeżeń, w której laktoferyna jest dostarczana jako mleko, albo wzbogacona w laktoferynę frakcja serwatki. 6. Kompozycja do stosowania zgodnie z jednym z poprzednich zastrzeżeń, która to kompozycja zawiera źródło białka zawierające co najmniej 50% wagowych białka serwatki. 7. Kompozycja do stosowania zgodnie z jednym z poprzednich zastrzeżeń, przy czym istota biała jest istotą białą mózgu. 8. Kompozycja do stosowania zgodnie z jednym z poprzednich zastrzeżeń, przy czym istota biała jest istotą białą ciała modzelowatego. 9. Kompozycja do stosowania zgodnie z jednym z poprzednich zastrzeżeń, przy czym objętość istoty białej zwiększa się. 10. Kompozycja do stosowania zgodnie z jednym z poprzednich zastrzeżeń, która to kompozycja jest wybrana z grupy składającej się z produktów spożywczych, produktów spożywczych przeznaczonych dla zwierząt, kompozycji farmaceutycznych, preparatów odżywczych, nutraceutyków, napojów, dodatków do żywności, preparatów przeznaczonych do karmienia niemowląt, albo kompozycji spożywczych przeznaczonych dla ciężarnych. 11. Kompozycja do stosowania zgodnie z jednym z poprzednich zastrzeżeń, która to kompozycja jest przeznaczona do podawania matkom w czasie ciąży, matkom w czasie laktacji, wcześniakom albo urodzonym w terminie noworodkom, niemowlętom, dzieciom w okresie poniemowlęcym, dzieciom oraz/albo nastolatkom. 12. Kompozycja do stosowania zgodnie z jednym z poprzednich zastrzeżeń, która to kompozycja jest przeznaczona do podawania matkom niemowląt z IUGR, albo niemowlętom z IUGR. 13. Kompozycja do stosowania zgodnie z jednym z poprzednich zastrzeżeń do leczenia lub zapobie- 10 V9637PL00/HJ gania zaburzeniom istoty białej. EP 2 594 282 B1 14. Kompozycja do stosowania zgodnie z zastrzeżeniem 13, przy czym zaburzenie istoty białej jest dziedziczne lub nabyte. Pełnomocnik: Jolanta Hawrylak Rzecznik patentowy 11 V9637PL00/HJ EP 2 594 282 B1 12 V9637PL00/HJ EP 2 594 282 B1 13 V9637PL00/HJ ODNOŚNIKI CYTOWANE W OPISIE EP 2 594 282 B1 Poniższa lista odnośników cytowanych przez zgłaszającego ma na celu wyłącznie pomoc dla czytającego i nie stanowi części dokumentu patentu europejskiego. Pomimo, że dołożono największej staranności przy jej tworzeniu, nie można wykluczyć błędów lub przeoczeń i EUP nie ponosi żadnej odpowiedzialności w tym względzie. Cytowana w opisie literatura niepatentowa ? REISS et al. Brain, 1995, vol. 119 (5), 1763-1774 [0009] ? LUNA B. et al. From attention to goal-directed behavior: neurodynamical, methodological and clinical trends. Springer-Verlag, 2009, 249-274 [0011] ? MARNER. J. Comp. Neurol., 2003, vol. 462 (2), 144-52 [0048] 14














Grupy dyskusyjne