Money.plTechnologie dla biznesuPrzemysłPatentyEP 2770989 T3
Wyszukiwarka patentów
  • od
  • do
Patent EP 2770989 T3


EP 2770989 T3

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (13) (51) PL/EP 2770989 T3 Int.Cl. A61K 31/17 (2006.01) C07C 275/28 (2006.01) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 23.10.2012 12781009.1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej A61P 27/02 (2006.01) C07K 5/062 (2006.01) C07C 275/30 (2006.01) (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 05.09.2018 Europejski Biuletyn Patentowy 2018/36 EP 2770989 B1 A61K 31/197 (2006.01) A61K 31/216 (2006.01) A61K 31/4045 (2006.01) A61K 31/417 (2006.01) C07D 233/64 (2006.01) C07D 209/20 (2006.01) C07K 5/078 (2006.01) C07K 5/072 (2006.01) A61K 31/198 (2006.01) (54) Tytuł wynalazku: POCHODNE AMIDOWE AMINOKWASÓW PODSTAWIONYCH N-MOCZNIKIEM JAKO MODULATOR RECEPTORA PODOBNEGO DO RECEPTORA PEPTYDU FORMYLU-1 (FPRL-1) (30) Pierwszeństwo: 26.10.2011 US 201161551772 P (43) Zgłoszenie ogłoszono: 03.09.2014 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2014/36 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 31.01.2019 Wiadomości Urzędu Patentowego 2019/01 (73) Uprawniony z patentu: ALLERGAN, INC., Irvine, US PL/EP 2770989 T3 (72) Twórca(y) wynalazku: RICHARD L. BEARD, Newport Beach, US TIEN T. DUONG, Rancho Santa Margarita, US JOHN E. DONELLO, Dana Point, US VEENA VISWANATH, Irvine, US MICHAEL E. GARST, Newport Beach, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Małgorzata Kaczmarczyk SULIMA GRABOWSKA SIERZPUTOWSKA BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH SP.J. Skr. poczt.6 00-956 Warszawa 10 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich). SGS-14637/VAL EP 2 770 989 B1 Opis 5 Dziedzina wynalazku Niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych amidowych aminokwasów podstawionych N-mocznikiem, sposobów ich wytwarzania, zawierających je kompozycji farmaceutycznych i ich zastosowania jako środków farmaceutycznych, takich jak modulatory receptora podobnego do receptora peptydu formylu-N 1 (FPRL-1), jak zdefiniowano w zastrzeżeniach. Wynalazek dotyczy w szczególności zastosowania tych związków i ich kompozycji farmaceutycznych do leczenia zaburzeń związanych z modulacją receptora N-formylowego receptora podobnego do receptora peptydu formylu-N 1 (FPRL-1). 10 15 20 25 30 35 Tło wynalazku Receptor podobny do receptora peptydu formylu-N 1 (FPRL-1) jest receptorem sprzężonym z białkiem G, który jest eksprymowany na komórkach zapalnych, takich jak monocyty i neutrofile, jak również na komórkach T, jak i wykazano, że odgrywa kluczową rolę w przemieszczaniu się leukocytów w czasie zapalenia i patologii u ludzi. FPRL-1 jest wyjątkowo obiecującym receptorem, który reaguje na dużą liczbę egzogennych i endogennych ligandów, w tym amyloid w surowicy A (SAA), wariant chemokiny sCK?81, neuroprotekcyjną peptydową ludzką, przeciwzapalną ikozanoidową lipoksynę A4 (LXA4) i aneksynę białkową modulowaną glukokortykoidem A1. FPRL-1 transdukuje działanie przeciwzapalne LXA4 w wielu systemach, ale może także pośredniczyć w prozapalnej kaskadzie sygnałowej peptydów, takich jak SAA. Sugeruje się, że zdolność receptora do pośredniczenia w dwóch przeciwstawnych efektach to wynik różnych domen receptora stosowanych przez różnych agonistów (Parmentier, Marc i in., Cytokine & Growth Factor Reviews 17 (2006) 501-519). Wykazano, że aktywacja FPRL-1 przez LXA4 lub jego analogi oraz przez białko aneksyny I prowadzi do aktywności przeciwzapalnej poprzez promowanie aktywnego uwalniania stanu zapalnego, co obejmuje hamowanie migracji polimorfojądrowych neutrofili (PMN) i eozynofili, a także stymuluje migrację monocytów, umożliwiając eliminację komórek apoptotycznych z miejsca zapalenia w sposób niezapalny. Ponadto wykazano, że FPRL-1 hamuje cytotoksyczność komórek naturalnych zabójców (NK) i sprzyja aktywacji komórek T, co dodatkowo przyczynia się do regulacji w dół tkankowych sygnałów zapalnych uszkadzających tkanki. Wykazano, że oddziaływanie FPRL-1/LXA4 jest korzystne w eksperymentalnych modelach reperfuzji niedokrwiennej, angiogenezy, zapalenia skóry, łysienia wywołanego chemioterapią, zapalenia oka, takiego jak zapalenie tęczówki wywołane endotoksyną, gojenie się rogówki, reepitelializacja itd. FPRL-1 w ten sposób stanowi ważny nowy, pronaprawczy cel molekularny dla rozwoju nowych środków terapeutycznych w chorobach obejmujących nadmierne reakcje zapalne. JP 06172288 ujawnia wytwarzanie pochodnych fenyloalaniny o wzorze 40 ogólnym: 2 . 5 10 jako inhibitory pochodnych acylotransferazy A:cholesterolu acylo-koenzymu przydatne do leczenia różnych chorób związanych z miażdżycą, takich jak dławica piersiowa, zawał serca, czasowy skurcz niedokrwienny, zakrzepica obwodowa lub niedrożność. Journal of Combinatorial Chemistry (2007), 9 (3), 370-385 ujawnia bibliotekę mocznikową dipeptydu tymidynylowego o strukturalnym podobieństwie do klasy antybiotyków z peptydem nukleozydowym: . 15 W WO 9965932 ujawniono tetrapeptydy lub analogi albo peptydomimetyki, które selektywnie wiążą ssacze receptory opioidowe: . 20 Helvetica Chimica Acta (1998), 81(7), 1254-1263 przedstawia syntezę i charakterystykę spektroskopową adduktów izocyjanianów (1-chloro-4-izocyjanianobenzenu) 4-chlorofenylowych z aminokwasami jako potencjalnymi dozymetrami do biomonitorowania ekspozycji na izocyjaniany: 3 . W EP 457195 ujawniono wytwarzanie peptydów o aktywności antagonisty endoteliny i zawierających je kompozycji farmaceutycznych: 5 . Yingyong Huaxue (1990), 7(1), 1-9 ujawnia zależności struktura-aktywność słodzików dwu- i trójpeptydowych i pochodnych L-fenyloalaniny: 10 . W FR 2533210 ujawniono pochodne L-fenyloalaniny jako syntetyczne środki słodzące: 15 WO2005047899 ujawnia związki, które selektywnie aktywują receptor FPRL-1 reprezentowany przez następujące rusztowania: 4 ; i 5 . W US 5 492 896 A opisano fenylomocznikowe pochodne amidu jako nowe pseudopeptydy o działaniu antywirusowym. 10 WO 2005/047899 A1 dotyczy zastosowania receptora lipoksyny, FPRL1, jako narzędzia do identyfikacji związków skutecznych w leczeniu bólu i stanu zapalnego i opisuje w tym kontekście pochodne amidu mocznika fenylu. 20 Skrócony opis wynalazku Odkryto grupę amidowych pochodnych aminokwasów podstawionych Nmocznikiem, które są silnymi i selektywnymi modulatorami FPRL-1. Jako takie, związki tutaj opisane i zastrzeżone są użyteczne w leczeniu szerokiego zakresu zaburzeń związanych z modulacją receptora FPRL-1. Termin ?modulator? w rozumieniu niniejszego dokumentu obejmuje, między innymi: agonistę receptora, antagonistę, odwrotnego agonistę, odwrotnego antagonistę, częściowego agonistę i częściowego antagonistę. 25 W jednym aspekcie niniejsze ujawnienie dostarcza związek przedstawiony Wzorem II lub izomery geometryczne, enancjomery, diastereoizomery, tautomery, jony obojnacze, hydraty, postacie krystaliczne, solwaty lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole: 15 5 Wzór II gdzie: 5 10 15 20 25 30 35 40 a wynosi 1 i b wynosi 0; a wynosi 0 i b wynosi 1; albo a wynosi 1 i b wynosi 1; R1 oznacza opcjonalnie podstawiony alkil C1-8, opcjonalnie podstawiony cykloalkil C3-8, opcjonalnie podstawiony heterocykl, opcjonalnie podstawiony cykloalkil C311 12 8, opcjonalnie podstawiony aryl C6-10, opcjonalnie podstawiony cykloalkenyl C3-8, -NR R lub -OR13; R2 to opcjonalnie podstawiony alkil C1-8 lub opcjonalnie podstawiony aryl C6-10; R3 oznacza wodór, opcjonalnie podstawiony alkil C1-8, halogen, -COOR15,13 11 12 OR , -NR R , NO2, opcjonalnie podstawiony heterocykl, opcjonalnie podstawiony cykloalkil C3-8, opcjonalnie podstawiony aryl C6-10 lub opcjonalnie podstawiony cykloalkenyl C3-8; R4 oznacza atom wodoru, opcjonalnie podstawiony alkil C1-8, halogen,COOR15,-OR13, -NR11R12, NO2, opcjonalnie podstawiony heterocykl, opcjonalnie podstawiony cykloalkil C3-8, opcjonalnie podstawiony aryl C6-10 lub opcjonalnie podstawiony cykloalkenyl C3-8; R5 oznacza halogen, -CF3 lub -S(O)nR14; n równe jest 0, 1 lub 2; R6 oznacza wodór, opcjonalnie podstawiony alkil C1-8, halogen,-COOR15,OR13, -NR11R12, NO2, opcjonalnie podstawiony heterocykl, opcjonalnie podstawiony cykloalkil C3-8, opcjonalnie podstawiony aryl C6-10 lub opcjonalnie podstawiony cykloalkenyl C3-8; R7 oznacza wodór, opcjonalnie podstawiony alkil C1-8, halogen,-COOR15,-OR13, 11 12 -NR R , NO2, opcjonalnie podstawiony heterocykl, opcjonalnie podstawiony cykloalkil C3-8, opcjonalnie podstawiony aryl C6-10 lub opcjonalnie podstawiony cykloalkenyl C3-8; R8 to wodór, opcjonalnie podstawiony alkil C1-8 lub opcjonalnie podstawiony aryl C6-10; R9 to wodór, opcjonalnie podstawiony alkil C1-8 lub opcjonalnie podstawiony aryl C6-10; R10 to wodór, opcjonalnie podstawiony alkil C1-8 lub opcjonalnie podstawiony aryl C6-10; R9a to wodór, opcjonalnie podstawiony alkil C1-8 lub opcjonalnie podstawiony aryl C6-10; R10a to wodór, opcjonalnie podstawiony alkil C1-8 lub opcjonalnie podstawiony aryl C6-10; R11 to wodór lub opcjonalnie podstawiony alkil C1-8; R12 to wodór lub opcjonalnie podstawiony alkil C1-8; R13 to wodór lub opcjonalnie podstawiony alkil C1-8; R14 to wodór, CF3 lub opcjonalnie podstawiony alkil C1-8; R15 to wodór lub opcjonalnie podstawiony alkil C1-8; 45 z zastrzeżeniami: a). gdy a=1 oraz b=0, to: 50 R9 nie jest opcjonalnie podstawionym benzylem; i R11 nie jest: 6 albo 5 ; i związek o Wzorze II nie ma struktur: ; 10 ; ; 15 7 ; ; 5 albo ; ; 10 8 albo ; 5 i b). gdy a=0 oraz b=1, to: 10 R1 to OR13; i związek o wzorze II nie ma struktury: ; 15 i c). gdy a=1 oraz b=1, to: R11 nie jest: 20 9 . W innym aspekcie, niniejszy wynalazek dostarcza związki jak zdefiniowano w zastrzeżeniach. 5 10 15 20 25 30 35 Stosowane w niniejszym opisie określenie ?alkil? odnosi się do nasyconych, jednowartościowych lub dwuwartościowych ugrupowań węglowodorowych mających liniowe lub rozgałęzione ugrupowania lub ich kombinacje i zawierających 1 do 8 atomów węgla. Jedna grupa metylenowa (-CH2-) grupy alkilowej może być zastąpiona przez tlen, siarkę, sulfotlenek, azot, karbonyl, karboksyl, sulfonyl, siarczan, sulfonian, amid, sulfonamid, przez dwuwartościowy cykloalkil C3-8, przez dwuwartościowy heterocykl lub przez dwuwartościową grupę arylową. Grupy alkilowe mogą mieć jedno lub więcej centrów chiralnych. Grupy alkilowe mogą być niezależnie podstawione przez atomy halogenu, grupy hydroksylowe, grupy cykloalkilowe, grupy aminowe, grupy heterocykliczne, grupy arylowe, grupy kwasu karboksylowego, grupy kwasu fosfonowego, grupy kwasu sulfonowego, grupy kwasu fosforowego, grupy nitrowe, grupy amidowe, grupy sulfonamidowe. Stosowane w niniejszym opisie określenie ?cykloalkil? odnosi się do jednowartościowej lub dwuwartościowej grupy zawierającej od 3 do 8 atomów węgla pochodzącej od nasyconego węglowodoru cyklicznego. Grupy cykloalkilowe mogą być monocykliczne lub policykliczne. Cykloalkil może być niezależnie podstawiony przez atomy halogenu, grupy alkilowe C1-8 sulfonylu, grupy alkilowe C1-8 sulfotlenku, grupy sulfonamidowe, grupy nitrowe, grupy cyjanowe, grupy alkilowe -OC1-8, grupy alkilowe SC1-8, grupy alkilowe -C1-8, grupy alkenylowe -C2-6, grupy alkinylowe-C2-6, grupy ketonowe, grupy alkiloaminowe, grupy aminowe, grupy arylowe, grupy cykloalkilowe C 3-8 lub grupy hydroksylowe. Stosowane w niniejszym opisie określenie ?cykloalkenyl? odnosi się do jednowartościowej lub dwuwartościowej grupy 3 do 8 atomów węgla pochodzącej od nasyconego cykloalkilu z co najmniej jednym wiązaniem podwójnym. Grupy cykloalkenylowe mogą być monocykliczne lub policykliczne. Grupy cykloalkenylowe mogą być niezależnie podstawione przez atomy halogenu, grupy sulfonylowe, grupy sulfotlenkowe, grupy nitrowe, grupy cyjanowe grupy alkilowe -OC1-6, grupy alkilowe -SC16, grupy alkilowe -C1-6, grupy alkenylowe -C2-6, grupy alkinylowe -C2-6, grupy ketonowe, grupy alkiloaminowe, grupy aminowe, grupy arylowe, grupy cykloalkilowe C3-8 lub grupy hydroksylowe. 40 Stosowane w niniejszym opisie określenie ?halogen? opisie odnosi się do atomu chloru, bromu, fluoru, jodu. 45 Stosowane w niniejszym opisie określenie ?alkenyl? odnosi się do jednowartościowego lub dwuwartościowego rodnika węglowodorowego mającego 2 do 6 atomów węgla, pochodzącego od nasyconego alkilu, mającego co najmniej jedno wiązanie podwójne. Jedna grupa metylenowa (-CH2-) alkenylu może być zastąpiona przez tlen, siarkę, 10 5 10 sulfotlenek, azot, karbonyl, karboksyl, sulfonyl, siarczan, sulfonian, amid, sulfonamid, przez dwuwartościowy cykloalkil C3-8, przez dwuwartościowy heterocykl lub przez dwuwartościową grupę arylową. Alkenyl C2-6 może być w konfiguracji E lub Z. Grupy alkenylowe mogą być podstawione przez grupy alkilowe, jak zdefiniowano powyżej lub atomy halogenu. Stosowane w niniejszym opisie określenie ?alkinyl? odnosi się do jednowartościowego lub dwuwartościowego rodnika węglowodorowego mającego 2 do 6 atomów węgla, pochodzącego od nasyconego alkilu, mającego co najmniej jedno wiązanie potrójne. Jedna grupa metylenowa (-CH2-) alkinylu może być zastąpiona przez tlen, siarkę, sulfotlenek, azot, karbonyl, karboksyl, sulfonyl, siarczan, sulfonian, amid, sulfonamid, przez dwuwartościowy cykloalkil C3-8, przez dwuwartościowy heterocykl lub przez dwuwartościową grupę arylową. Grupy alkinylowe mogą być podstawione przez grupy alkilowe, jak zdefiniowano powyżej lub atomy halogenu. 15 20 25 30 35 Stosowane w niniejszym opisie określenie ?heterocykl? odnosi się do 3 do 10członowego pierścienia, który może być aromatyczny lub niearomatyczny, nasycony lub nienasycony, zawierający co najmniej jedną wybraną formę heteroatomu tlenu, azotu, siarki lub kombinacje co najmniej dwóch z nich, przerywających karbocykliczną strukturę pierścieniową. Pierścień heterocykliczny może być przerywany przez C=O; heteroatomy S i N można utlenić. Heterocykle mogą być monocykliczne lub policykliczne. Heterocykliczne reszty pierścieniowe mogą być podstawione przez atomy halogenu, grupy sulfonylowe, grupy sulfotlenkowe, grupy nitrowe, grupy cyjanowe grupy alkilowe -OC1-6, grupy alkilowe -SC1-6, grupy alkilowe -C1-8, grupy alkenylowe -C2-6, grupy alkinylowe -C2-6, grupy ketonowe, grupy alkiloaminowe, grupy aminowe, grupy arylowe, grupy cykloalkilowe C3-8 lub grupy hydroksylowe. Stosowane tu określenie ?aryl? odnosi się do ugrupowania organicznego pochodzącego od aromatycznego węglowodoru składającego się z pierścienia zawierającego 6 do 10 atomów węgla, przez usunięcie jednego atomu wodoru. Aryl może być podstawiony atomami fluorowca, grupami alkilowymi C1-6 sulfonylu, grupami alkilowymi C1-6 sulfotlenku, grupami sulfonamidowymi, karbocyklicznymi grupami kwasowymi, grupami alkilu C1-6 karboksylanów (estrowymi), grupami amidowymi, grupami nitrowymi, grupami cyjanowymi, grupami alkilowymi -OC1-6, grupami alkilowymi -SC1-6, grupami alkilowymi -C1-6, grupami alkenylowymi -C2-6, grupami alkinylowymi-C26, grupami ketonowymi, aldehydami, grupami alkiloaminowymi, grupami aminowymi, grupami arylowymi, grupami cykloalkilowymi C3-8 lub grupami hydroksylowymi. Aryle mogą być monocykliczne lub policykliczne. Stosowane w niniejszym opisie określenie ?hydroksyl? oznacza grupę o wzorze 40 ?-OH?. Stosowane w niniejszym opisie określenie ?karbonyl? oznacza grupę o wzorze ?-C(O)-?. 45 Stosowane w niniejszym opisie określenie ?keton? oznacza związek organiczny mający grupę karbonylową połączoną z atomem węgla, taki jak-(CO)Rx, gdzie Rx, może oznaczać alkil, aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl zdefiniowany powyżej. 50 Stosowane w niniejszym opisie określenie ?amina? oznacza grupę o wzorze ?NR R ?, gdzie Rx i Ry mogą stanowić takie same lub niezależnie H, alkil, aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl zdefiniowany powyżej. x y 11 5 Stosowane w niniejszym opisie określenie ?karboksyl? oznacza grupę o wzorze ?-C(O)O-?. Stosowane w niniejszym opisie określenie ?sulfonyl? oznacza grupę o wzorze ?-SO2-?. Stosowane w niniejszym opisie określenie ?siarczan? oznacza grupę o wzorze ?O-S(O)2-O-?. Stosowane w niniejszym opisie określenie ?sulfonian? oznacza grupę o wzorze ?-S(O)2-O-?. 10 Stosowane w niniejszym opisie określenie ?kwas karboksylowy? oznacza grupę o wzorze ?-C(O)OH?. Stosowane w niniejszym opisie określenie ?nitro? oznacza grupę o wzorze ?NO2?. 15 Stosowane w niniejszym opisie określenie ?cyjano? oznacza grupę o wzorze ?CN?. 20 25 Stosowane w niniejszym opisie określenie ?amid? oznacza grupę o wzorze ?C(O)NR R ?, gdzie Rx i Ry mogą stanowić takie same lub niezależnie H, alkil, aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl zdefiniowany powyżej. x y Stosowane w niniejszym opisie określenie ?sulfonamid? oznacza grupę o wzorze ?-S(O)2NRxRy?, gdzie Rx i Ry mogą stanowić takie same lub niezależnie H, alkil, aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl zdefiniowany powyżej. Stosowane w niniejszym opisie określenie ?sulfotlenek? oznacza grupę o wzorze ?-S(O)-?. 30 Stosowane w niniejszym opisie określenie ?kwas fosfonowy? oznacza grupę o wzorze ?-P(O)(OH)2?. Stosowane w niniejszym opisie określenie ?kwas fosforowy? oznacza grupę o wzorze ?-OP(O)(OH)2?. 35 Stosowane w niniejszym opisie określenie ?kwas sulfonowy? oznacza grupę o wzorze ?-S(O)2OH?. Stosowany w niniejszym opisie wzór ?H? oznacza atom wodoru. 40 Stosowany w niniejszym opisie wzór ?O? oznacza atom tlenu. Stosowany w niniejszym opisie wzór ?N? oznacza atom azotu. 45 50 Stosowany w niniejszym opisie wzór ?S? oznacza atom siarki. Niektóre związki o Wzorze II i niektóre z ich związków pośrednich mają co najmniej jedno centrum asymetryczne w swej strukturze. To centrum asymetryczne może być obecne w konfiguracji R lub S, przy czym wspomniana notacja R i S jest stosowana zgodnie z zasadami opisanymi w Pure Appli. Chem. (1976), 45, 11-13. 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Pojęcie ?farmaceutycznie dopuszczalne sole? odnosi się do soli lub kompleksów, które zachowują wymaganą aktywność biologiczną wyżej zidentyfikowanych związków i wykazują minimalne lub brak niepożądanych efektów toksykologicznych. ?Farmaceutycznie dopuszczalne sole? według niniejszego wynalazku obejmują terapeutycznie aktywne, nietoksyczne postacie soli zasadowych lub kwasowych, które to związki ze Wzoru II mogą tworzyć. Postać soli addycyjnej kwasowej związku ze Wzoru II, która występuje w postaci wolnej jako zasada, można otrzymać działając na wolną zasadę odpowiednim kwasem, takim jak kwas nieorganiczny, na przykład kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas azotowy i tym podobne; lub kwas organiczny, taki jak na przykład kwas octowy, kwas hydroksyoctowy, kwas propanowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas malonowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas szczawiowy, kwas winowy, kwas bursztynowy, kwas jabłkowy, kwas askorbinowy, kwas benzoesowy, kwas taninowy, kwas embonowy, kwas cytrynowy, kwas metylosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, mrówkowy i tym podobne (Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahal& Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chemica Acta- Zürich, 2002, 329-345). Postać soli addycyjnej zasadowej związku ze Wzoru II, która występuje w jej postaci kwasowej, można otrzymać przez potraktowanie kwasu odpowiednią zasadą, taką jak zasada nieorganiczna, na przykład, wodorotlenek sodu, wodorotlenek magnezu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek wapnia, amoniak i tym podobne; lub zasadą organiczną taką jak, na przykład, L-arginina, etanoloamina, betaina, benzatyna, morfolina i tym podobne. (Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahal& Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chemica Acta- Zürich, 2002, 329-345). Związki ze Wzoru II i ich sole mogą występować w postaci solwatu, który jest objęty zakresem niniejszego wynalazku. Takie solwaty obejmują, na przykład, hydraty, alkoholany i tym podobne. Związki według niniejszego wynalazku może występować w różnych postaciach polimorficznych. Chociaż nie jest to wyraźnie wskazane w powyższym wzorze, takie postacie mają być objęte zakresem niniejszego wynalazku. Związki według niniejszego wynalazku są wskazane do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu stanom, w których prawdopodobnie występuje składnik obejmujący receptor podobny do receptora peptydu formylu-N 1. W innym przykładzie wykonania, zapewnione są kompozycje farmaceutyczne zawierające co najmniej jeden związek według niniejszego wynalazku w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku. W kolejnym przykładzie wykonania wynalazku dostarcza się związki i kompozycje farmaceutyczne według wynalazku do zastosowania w sposobach leczenia zaburzeń związanych z modulowaniem receptora podobnego do receptora peptydu Nformylu 1. Takie sposoby można realizować, na przykład, przez podawanie pacjentowi potrzebującemu tej kompozycji farmaceutycznej zawierającej terapeutycznie skuteczną ilość co najmniej jednego związku według niniejszego wynalazku. 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Modulatory receptora podobnego do receptora peptydu N-formylu 1 są użyteczne terapeutycznie w chorobach zapalnych oczu, obejmujących, między innymi, zwyrodnienie mokre i suche plamki żółtej związane z wiekiem (ARMD), zapalenie błony naczyniowej oka, zespół suchego oka, zapalenie rogówki, alergiczna choroba oczu i stany mające wpływ na tylną część oka, takie jak makulopatie i degeneracja siatkówki, w tym niewysiękowe zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem, wysiękowe zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem, neowaskularyzacja naczyniówki, retinopatia cukrzycowa (proliferacyjna), retinopatia wcześniactwa (RPO), ostra neuroretinopatia plamki żółtej, centralna surowicza chorioretinopatia, torbielowaty obrzęk plamki żółtej i cukrzycowy obrzęk plamki żółtej; zakaźne zapalenie rogówki, zapalenie błony naczyniowej oka, opryszczkowe zapalenie rogówki, angiogeneza rogówki, limfangiogeneza, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie siatkówki i naczyniówki, takie jak ostra wieloogniskowa plackowata epiteliopatia barwnikowa, choroba Behceta, retinochoroidopatia typu birdshot, choroby zakaźne (kiła, borelioza, gruźlica, toksoplazmoza) zapalenie pośredniej części błony naczyniowej (łac. pars planitis), wieloogniskowe zapalenie naczyniówki, zespół licznych znikających białych punktów (mewds), sarkoidoza oczna, zapalenie tylnej części twardówki, choroidopatia pełzająca, zespół włóknienia podsiatkówkowego i zapalenia błony naczyniowej, zespół Vogta-Koyanagiego-Harady; choroby naczyniowe/choroby wysiękowe, takie jak zamknięcie tętnicy siatkówki, zamknięcie żyły środkowej siatkówki, torbielowaty obrzęk plamki, zespół rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego, zamknięcie gałęzi żyły środkowej siatkówki, nadciśnieniowe zmiany dna oka, oczny zespół niedokrwienny, mikrotętniaki tętnicy siatkówki, choroba Coatsa, przydołkowe siatkówkowe teleangiektazje, zakrzep połowy siatkówki, brodawkowate zapalenie żył, niedokrwienne zamknięcie żyły środkowej siatkówki, zamknięcie tętnicy środkowej siatkówki, zamknięcie gałęzi tętnicy siatkówkowej, choroby tętnic szyjnych (CAD), zapalenie naczyń siatkówki typu ?frosted branch angiitis?, retinopatii sierpowatej i innych hemoglobinopatii, rozszerzeń naczyń siatkówki w zespole von Hippla-Lindaua, rodzinnej wysiękowej witreoretinopatii i choroby Ealesa; stany pourazowe/chirurgiczne, takie jak współczulne zapalenie oka, zapalenie błony naczyniowej i siatkówki, odwarstwienie siatkówki, uraz, leczenie rany po zabiegu chirurgicznym rogówki, stany spowodowane przez działanie lasera, stany spowodowane terapią fotodynamiczną, fotokoagulacja, hipoperfuzja w trakcie zabiegu chirurgicznego, retinopatia radiacyjna i retinopatia po przebytym przeszczepie szpiku kostnego; zaburzenia proliferacyjne, takie jak proliferacyjna retinopatia ciała szklistego i błon nasiatkówkowych oraz proliferacyjna retinopatia cukrzycowa; choroby zakaźne, takie jak histoplazmoza oczna, toksokaroza oczna, przypuszczalny zespół histoplazmozy ocznej (POHS), zapalenie wnętrza gałki ocznej, toksoplazmoza, choroby siatkówki związane z zakażeniem HIV, zapalenie błony naczyniowej oka związane z zakażeniem HIV, wirusowe zapalenie siatkówki, ostra martwica siatkówki, postępująca zewnętrzna martwica siatkówki, grzybicze choroby siatkówki, zmiany w oku spowodowane kiłą, gruźlica oka, rozproszone jednostronne podostre zapalenie nerwu i muszyca; zaburzenia genetyczne, takie jak retinopatia barwnikowa, zaburzenia ogólnoustrojowe związane z dystrofią siatkówki, wrodzona stacjonarna ślepota nocna, dystrofia czopków w siatkówce, choroba Stargardta i dno żółto-plamiste (łac. fundus flavimaculatus), choroba Besta, wzór dystrofii pigmentowego nabłonka siatkówki, rozwarstwienie siatkówki sprzężone z chromosomem X, dystrofia plamki żółtej Sorsby?ego, łagodna koncentryczna makulopatia, krystaliczna dystrofia rogówkowo-siatkówkowa Bietti'ego, zespół Grönblada-Strandberga (PXE); rozdarcia/dziury w siatkówce, jak odwarstwienie siatkówki, otwór plamki żółtej i pełne oderwanie siatkówki; nowotwory, takie jak choroby siatkówki związane z nowotworami, wrodzona hipertrofia nabłonka pigmentowego siatkówki, czerniak tylnego odcinka błony naczyniowej, naczyniak naczyniówki, kostniak naczyniówki, przerzuty do błony naczyniowej, współistnienie hamartoma siatkówki i nabłonka barwnikowego siatkówki, siatkówczak zarodkowy, guzy wazoproliferacyjne dna oka, gwiaździak siatkówki i 14 5 10 15 20 25 30 nowotwory limfoidalne wewnątrzgałkowe; i różne inne choroby wpływające na tylną część oka, takie jak wewnętrzna punktowa naczynioplastyka, ostra wtórna wieloogniskowa nabłonkowa pigmentacja nabłonka, krótkowzroczne zwyrodnienie siatkówki i ostre zapalenie nabłonka siatkówki, układowe choroby zapalne, takie jak udar, choroba wieńcowa, obturacyjne choroby dróg oddechowych, infekcje retrowirusowe pośredniczone przez HIV, zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym choroba wieńcowa, zapalenie neurologiczne, zaburzenia neurologiczne, ból i zaburzenia immunologiczne, astma, zaburzenia alergiczne, zapalenie, układowy toczeń rumieniowaty, łuszczyca, zaburzenia OUN, takie jak choroba Alzheimera, zapalenie stawów, posocznica, nieswoiste zapalenie jelit, kacheksja, dławica piersiowa, pooperacyjne zapalenie rogówki, zapalenie powiek, MGD, gojenie się ran skóry, oparzenia, trądzik różowaty, atopowe zapalenie skóry, trądzik, łuszczyca, łojotokowe zapalenie skóry, rogowacenie słoneczne, brodawki wirusowe, fotostarzenie reumatoidalne zapalenie stawów i pokrewne zaburzenia zapalne, łysienie, jaskra, zamknięcie żyły gałęzi, zwyrodnienie plamki żółtej Besta, barwnikowe zwyrodnienie siatkówki, witreoretinopatia proliferacyjna (PVR) i dowolna inna choroba zwyrodnieniowa fotoreceptorów lub RPE (Perretti, Mauro i in. Pharmacology & Therapeutics 127 (2010) 175-188). Związki te są użyteczne w leczeniu ssaków, w tym ludzi, w szeregu stanów i chorób, które są łagodzone przez modulację receptora podobnego do receptora peptydu Nformylu 1, w tym m.in. leczenie zwyrodnienia mokrego i suchego plamki żółtej związanego z wiekiem (ARMD), retinopatia cukrzycowej (proliferacja), retinopatii wcześniactwa (ROP), cukrzycowego obrzęku plamki, zapalenia błony naczyniowej oka, zamknięcia żyły siatkówki, cystoidalnego obrzęku plamki, jaskry, zamknięcia żyły gałęzi, zwyrodnienia plamki żółtej Besta, barwnikowego zwyrodnienia siatkówki, witreoretinopatii proliferacyjnej (PVR) i innych chorób zwyrodnieniowych fotoreceptorów lub RPE. W jeszcze kolejnym przykładzie wykonania wynalazku dostarcza się związki i kompozycje farmaceutyczne według wynalazku do zastosowania w sposobach leczenia zaburzeń związanych z modulowaniem receptora FPRL-1. Takie sposoby można realizować, na przykład, przez podawanie potrzebującemu powyższego związku pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości co najmniej jednego związku według wynalazku lub ich dowolnej kombinacji lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli, hydratów, solwatów, form krystalicznych i indywidualnych izomerów, enancjomerów i diastereomerów. 35 40 45 50 Niniejsze ujawnienie dotyczy także zastosowania związku o Wzorze II lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia chorób zapalnych oczu, w tym m.in. takich jak zwyrodnienie mokre i suche plamki żółtej związane wiekiem (ARMD), zapalenie błony naczyniowej oka, suchość oka, zapalenie rogówki, alergiczne choroby oczu i stany wpływające na tylną część oka, takie jak makulopatie i zwyrodnienie siatkówki, w tym niezwiązane z wiekiem zwyrodnienie plamki żółtej, zwyrodnienie plamki związane z wiekiem, neowaskularyzacja naczyniówki, retinopatia cukrzycowa (proliferacja), retinopatia wcześniactwa (ROP), ostra neuroretinopatia plamki, centralna chorioretinopatia surowicza, torbielowaty obrzęk plamki i cukrzycowy obrzęk plamki; zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie siatkówki i naczyniówki, takie jak ostra wieloogniskowa plackowata epiteliopatia barwnikowa, choroba Behceta, retinochoroidopatia typu birdshot, choroby zakaźne (kiła, borelioza, gruźlica, toksoplazmoza) zapalenie pośredniej części błony naczyniowej (łac. pars planitis), wieloogniskowe zapalenie naczyniówki, zespół licznych znikających białych punktów (mewds), sarkoidoza oczna, zapalenie tylnej części twardówki, choroidopatia pełzająca, zespół włóknienia podsiatkówkowego i zapalenia błony naczyniowej, zespół VogtaKoyanagiego-Harady; choroby naczyniowe/choroby wysiękowe, takie jak zamknięcie 15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 tętnicy siatkówki, zamknięcie żyły środkowej siatkówki, torbielowaty obrzęk plamki, zespół rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego, zamknięcie gałęzi żyły środkowej siatkówki, nadciśnieniowe zmiany dna oka, oczny zespół niedokrwienny, mikrotętniaki tętnicy siatkówki, choroba Coatsa, przydołkowe siatkówkowe teleangiektazje, zakrzep połowy siatkówki, brodawkowate zapalenie żył, niedokrwienne zamknięcie żyły środkowej siatkówki, zamknięcie tętnicy środkowej siatkówki, zamknięcie gałęzi tętnicy siatkówkowej, choroby tętnic szyjnych (CAD), zapalenie naczyń siatkówki typu ?frosted branch angiitis?, retinopatii sierpowatej i innych hemoglobinopatii, rozszerzeń naczyń siatkówki w zespole von Hippla-Lindaua, rodzinnej wysiękowej witreoretinopatii i choroby Ealesa; stany pourazowe/chirurgiczne, takie jak współczulne zapalenie oka, zapalenie błony naczyniowej i siatkówki, odwarstwienie siatkówki, uraz, leczenie rany po zabiegu chirurgicznym rogówki, stany spowodowane przez działanie lasera, stany spowodowane terapią fotodynamiczną, fotokoagulacja, hipoperfuzja w trakcie zabiegu chirurgicznego, retinopatia radiacyjna i retinopatia po przebytym przeszczepie szpiku kostnego; zaburzenia proliferacyjne, takie jak proliferacyjna retinopatia ciała szklistego i błon nasiatkówkowych oraz proliferacyjna retinopatia cukrzycowa; choroby zakaźne, takie jak histoplazmoza oczna, toksokaroza oczna, przypuszczalny zespół histoplazmozy ocznej (POHS), zapalenie wnętrza gałki ocznej, toksoplazmoza, choroby siatkówki związane z zakażeniem HIV, zapalenie błony naczyniowej oka związane z zakażeniem HIV, wirusowe zapalenie siatkówki, ostra martwica siatkówki, postępująca zewnętrzna martwica siatkówki, grzybicze choroby siatkówki, zmiany w oku spowodowane kiłą, gruźlica oka, rozproszone jednostronne podostre zapalenie nerwu i muszyca; zaburzenia genetyczne, takie jak retinopatia barwnikowa, zaburzenia ogólnoustrojowe związane z dystrofią siatkówki, wrodzona stacjonarna ślepota nocna, dystrofia czopków w siatkówce, choroba Stargardta i dno żółto-plamiste (łac. fundus flavimaculatus), choroba Besta, wzór dystrofii pigmentowego nabłonka siatkówki, rozwarstwienie siatkówki sprzężone z chromosomem X, dystrofia plamki żółtej Sorsby?ego, łagodna koncentryczna makulopatia, krystaliczna dystrofia rogówkowo-siatkówkowa Bietti'ego, zespół Grönblada-Strandberga (PXE); rozdarcia/dziury w siatkówce, jak odwarstwienie siatkówki, otwór plamki żółtej i pełne oderwanie siatkówki; nowotwory, takie jak choroby siatkówki związane z nowotworami, wrodzona hipertrofia nabłonka pigmentowego siatkówki, czerniak tylnego odcinka błony naczyniowej, naczyniak naczyniówki, kostniak naczyniówki, przerzuty do błony naczyniowej, współistnienie hamartoma siatkówki i nabłonka barwnikowego siatkówki, siatkówczak zarodkowy, guzy wazoproliferacyjne dna oka, gwiaździak siatkówki i nowotwory limfoidalne wewnątrzgałkowe; i różne inne choroby wpływające na tylną część oka, takie jak wewnętrzna punktowa naczynioplastyka, ostra wtórna wieloogniskowa nabłonkowa pigmentacja nabłonka, krótkowzroczne zwyrodnienie siatkówki i ostre zapalenie nabłonka siatkówki, układowe choroby zapalne, takie jak udar, choroba wieńcowa, obturacyjne choroby dróg oddechowych, infekcje retrowirusowe pośredniczone przez HIV, zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym choroba wieńcowa, zapalenie neurologiczne, zaburzenia neurologiczne, ból i zaburzenia immunologiczne, astma, zaburzenia alergiczne, zapalenie, układowy toczeń rumieniowaty, łuszczyca, zaburzenia OUN, takie jak choroba Alzheimera, zapalenie stawów, posocznica, nieswoiste zapalenie jelit, kacheksja, dławica piersiowa, pooperacyjne zapalenie rogówki, zapalenie powiek, MGD, gojenie się ran skóry, oparzenia, trądzik różowaty, atopowe zapalenie skóry, trądzik, łuszczyca, łojotokowe zapalenie skóry, rogowacenie słoneczne, brodawki wirusowe, fotostarzenie reumatoidalne zapalenie stawów i pokrewne zaburzenia zapalne, łysienie, jaskra, zamknięcie żyły gałęzi, zwyrodnienie plamki żółtej Besta, barwnikowe zwyrodnienie siatkówki, witreoretinopatia proliferacyjna (PVR) i dowolna inna choroba zwyrodnieniowa fotoreceptorów lub RPE. 16 Rzeczywista ilość związku, która ma być podana w konkretnym przypadku, zostanie ustalona przez lekarza, z uwzględnieniem odpowiednich okoliczności, takich jak nasilenie objawów stanu, wiek i waga pacjenta, ogólny stan fizyczny pacjenta, przyczyna stanu i droga podania. 5 10 15 Pacjentowi będzie podawany związek doustnie w dowolnej dopuszczalnej postaci, takiej jak tabletka, ciecz, kapsułka, proszek i tym podobne, lub inne drogi mogą być korzystne lub wymagane, szczególnie gdy pacjent cierpi na mdłości. Inne drogi mogą obejmować, bez wyjątku, przezskórne, pozajelitowe, podskórne, donosowe, przez stent implantacyjny, dooponowe, doszklistkowe, miejscowo do oka, do tylnej części oka, domięśniowe, dożylne i dorektalne sposoby podania. Dodatkowo, formulacje można zaprojektować tak, aby opóźniały uwalnianie substancji czynnej w danym okresie czasu lub zapewniały dokładną kontrolę ilości leku uwalnianego w danym czasie w trakcie terapii. W innym przykładzie wykonania niniejszego wynalazku, zapewnione są kompozycje farmaceutyczne zawierające co najmniej jeden związek według niniejszego wynalazku w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku. Pojęcie ?farmaceutycznie dopuszczalne? oznacza, że nośnik, rozcieńczalnik lub rozczynnik muszą być zgodne z innymi składnikami receptury i nieszkodliwe dla jego biorcy. 20 25 30 35 40 45 50 Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku można stosować w postaci stałej, roztworu, emulsji, dyspersji, plastra, miceli, liposomu i tym podobnych, przy czym uzyskana kompozycja zawiera jeden lub więcej związków według niniejszego wynalazku, jako składnik aktywny, w mieszaninie z organicznym lub nieorganicznym nośnikiem lub rozczynnikiem odpowiednimi do zastosowań dojelitowych lub pozajelitowych. Związki według wynalazku można łączyć, na przykład ze zwykłymi nietoksycznymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami tabletek, peletek, kapsułek, czopków, roztworów, emulsji, zawiesin i dowolnych innych postaci odpowiednich do stosowania. Nośniki, które można stosować obejmują glukozę, laktozę, gumę arabską, żelatynę, mannitol, pastę skrobiową, trikrzemian magnezowy, talk, skrobię kukurydzianą, keratynę, krzemionkę koloidalną, skrobię ziemniaczaną, mocznik, triglicerydy o średniej długości łańcucha, dekstrany i inne nośniki odpowiednie do stosowania w wytwarzaniu preparatów, w postaci stałej, półstałej lub płynnej. Ponadto można stosować środki pomocnicze, stabilizujące, zagęszczające i barwiące oraz kompozycje zapachowe. Związki według wynalazku są zawarte w kompozycji farmaceutycznej w ilości wystarczającej do uzyskania wymaganego działania na proces lub stan chorobowy. Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki według wynalazku mogą mieć postać odpowiednią do stosowania doustnego, na przykład postać tabletek, pastylek, pastylek do ssania, wodnych lub olejowych zawiesin, dyspergowalnych proszków lub granulek, emulsji, twardych lub miękkich kapsułek lub syropów lub eliksirów. Kompozycje przeznaczone do stosowania doustnego można wytwarzać dowolnym sposobem znanym w dziedzinie wytwarzania kompozycji farmaceutycznych i takie kompozycje mogą zawierać jeden lub więcej środków wybranych z grupy obejmującej środek słodzący, taki jak sacharoza, laktoza lub sacharyna, środek smakowo-zapachowy, jak mięta pieprzowa, olejek wintergrinowy lub wiśniowy, barwniki i środki konserwujące w celu zapewnienia farmaceutycznie estetycznych i smacznych preparatów. Tabletki zawierające związki według wynalazku w mieszaninie z nietoksycznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi rozczynnikami można również wytwarzać znanymi sposobami. Stosowanymi rozczynnikami mogą być, na przykład, (1) obojętne rozcieńczalniki, takie jak węglan wapnia, laktoza, fosforan wapnia lub fosforan sodu; (2) środki granulujące i dezintegrujące, takie jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana lub kwas alginowy; (3) środki 17 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 wiążące, takie jak guma tragakantowa, skrobia kukurydziana, żelatyna lub akacja i (4) środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu, kwas stearynowy lub talk. Tabletki mogą być niepowleczone lub mogą być powlekane znanymi technikami w celu opóźnienia rozpadu i absorpcji w przewodzie pokarmowym i tym samym zapewnienia przedłużonego działania przez dłuższy czas. Na przykład, można zastosować materiał opóźniający działanie, taki jak monostearynian glicerolu lub distearynian glicerolu. W niektórych przypadkach formulacje do stosowania doustnego mogą być w postaci twardych kapsułek żelatynowych, w których związki według wynalazku są mieszane z obojętnym stałym rozcieńczalnikiem, na przykład węglanem wapnia, fosforanem wapnia lub kaolinem. Mogą one również występować w postaci miękkich kapsułek żelatynowych, w których związki według wynalazku są mieszane z wodą lub medium olejowym, na przykład z olejem arachidowym, ciekłą parafiną lub oliwą z oliwek. Kompozycje farmaceutyczne mogą występować w postaci jałowej zawiesiny do wstrzykiwania. Zawiesinę tę można formułować zgodnie ze znanymi sposobami, stosując odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające i środki zawieszające. Sterylny preparat do wstrzykiwania może być również jałowym roztworem do wstrzykiwania lub zawiesiną w nietoksycznym, dopuszczalnym do stosowania pozajelitowego rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, na przykład jako roztwór w 1,3-butanodiolu. Jako rozpuszczalnik lub ośrodek zawieszający konwencjonalnie są stosowane sterylne oleje nielotne. W tym celu można stosować dowolny niedrażniący olej nielotny, w tym syntetyczne mono- lub diglicerydy, kwasy tłuszczowe (w tym kwas oleinowy), naturalnie występujące oleje roślinne, takie jak olej sezamowy, olej kokosowy, olej arachidowy, olej bawełniany itp. lub syntetyczne nośniki tłuszczowe, takie jak oleinian etylu lub tym podobne. W razie potrzeby można wprowadzić bufory, konserwanty, przeciwutleniacze i tym podobne. Związki według wynalazku można także podawać w postaci czopków do doodbytniczego podawania leku. Te kompozycje można wytwarzać przez zmieszanie związków według wynalazku z odpowiednią niedrażniącym rozczynnikiem, takim jak masło kakaowe, syntetyczne estry glicerydowe glikoli polietylenowych, które są stałe w zwykłych temperaturach, ale upłynniają i/lub rozpuszczają się w odbytnicy, uwalniając lek. Ponieważ poszczególni pacjenci mogą wykazywać szeroką zmienność w nasileniu objawów, a każdy lek ma swoje unikalne właściwości terapeutyczne, dokładny tryb podawania i dawkowania stosowany dla każdego pacjenta pozostawia się w gestii lekarza. Opisane tutaj i zastrzeżone związki i kompozycje farmaceutyczne są przydatne jako leki u ssaków, w tym ludzi, do leczenia chorób i/lub łagodzenia stanów, które reagują na leczenie agonistami lub funkcjonalnymi antagonistami receptorów podobnych do receptora peptydu N-formylu 1 (FPRL-1). W ten sposób w kolejnych przykładach wykonania wynalazku dostarcza się związki i kompozycje farmaceutyczne do zastosowania w sposobach leczenia zaburzenia związanego z modulowaniem receptora podobnego do receptora peptydu N-formylu 1 (FPRL-1). Takie sposoby można realizować, na przykład, przez podawanie pacjentowi potrzebującemu tej kompozycji farmaceutycznej zawierającej terapeutycznie skuteczną ilość co najmniej jednego związku według niniejszego wynalazku. W rozumieniu niniejszego dokumentu pojęcie ?terapeutycznie skuteczna ilość? oznacza ilość związku lub kompozycji farmaceutycznej, która wywoła biologiczną lub medyczną odpowiedź pacjenta potrzebującego powyższego związku, która jest poszukiwana przez badacza, weterynarza, lekarza medycyny lub innego klinicystę. W niektórych przykładach wykonania pacjentem potrzebującym powyższego związku jest ssak. W niektórych przykładach wykonania ssakiem 18 5 jest człowiek. Niniejsze ujawnienie dotyczy także sposobów wytwarzania związków o Wzorze II. Związki według wynalazku można wytwarzać analogicznie do konwencjonalnych sposobów, jak to jest rozumiane przez znawcę w dziedzinie organicznej syntezy chemicznej. Schemat syntezy 2 przedstawiony poniżej ilustruje, w jaki sposób można wytworzyć związki o Wzorze II i związki według wynalazku. Schemat 2 10 15 20 Związki o Wzorze II wytworzono jak przedstawiono na schemacie 2. Zasadniczo, pochodną estru t-butylowego aminokwasu poddaje się reakcji z podstawionym fenyloizocyjanianem z wytworzeniem pochodnej fenylomocznika. Grupę zabezpieczającą ester t-butylowy usuwa się następnie w warunkach kwasowych, otrzymując mocznik aminokwasowy. Grupę kwasu karboksylowego przekształca się następnie w amid przez potraktowanie związku reagentami aktywującymi, takimi jak 1-etylo-3- (3dimetyloaminopropylo) karbodiimid (EDCI) i hydroksybenzotriazol (HOBt) w obecności aminy lub innymi sposobami znanymi specjalistom w tej dziedzinie. Na tym etapie znawcy w dziedzinie zauważą, że wiele dodatkowych związków, które wchodzą w zakres wynalazku, można wytworzyć, przeprowadzając różne powszechne reakcje chemiczne. Szczegóły konkretnych transformacji chemicznych podano w przykładach. Znawcy w dziedzinie będą w stanie rutynowo modyfikować i/lub dostosować poniższy schemat do syntezy dowolnych związków według wynalazku. 25 30 Szczegółowy opis wynalazku Należy rozumieć, że zarówno powyższy ogólny opis, jak i poniższy szczegółowy opis są jedynie przykładowe i objaśniające i nie ograniczają zastrzeganego wynalazku. W rozumieniu niniejszego dokumentu stosowanie liczby pojedynczej obejmuje liczbę mnogą, chyba że wyraźnie stwierdzono inaczej. 19 5 10 15 20 25 30 35 Dla znawców w tej dziedzinie oczywiste będzie, że niektóre ze związków według wynalazku mogą zawierać jedno lub więcej centrów asymetrycznych, tak że związki mogą istnieć w postaciach enancjomerycznych, jak również w postaciach diastereomerycznych. O ile nie zaznaczono inaczej, zakres niniejszego wynalazku obejmuje wszystkie enancjomery, diastereomery i mieszaniny racemiczne. Niektóre związki według wynalazku mogą tworzyć sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami lub zasadami, a takie farmaceutycznie dopuszczalne sole związku opisanego tutaj są również objęte zakresem wynalazku. Niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie farmaceutycznie dopuszczalne izotopowo wzbogacone związki. Dowolny związek według wynalazku może zawierać jeden lub więcej atomów izotopowych wzbogaconych lub różniących się od naturalnego stosunku, jak np. deuter 2 H (lub D) zamiast wodoru 1H (lub H) lub zastosowanie materiału wzbogaconego w 13C zamiast 12 C i tym podobne. Podobne podstawienia można zastosować dla N, O i S. Zastosowanie izotopów może wspomagać zarówno analityczne, jak i terapeutyczne aspekty wynalazku. Na przykład, zastosowanie deuteru może wydłużyć okres półtrwania in vivo przez zmianę metabolizmu (szybkości) związków według wynalazku. Związki te można wytwarzać zgodnie z opisanymi preparatami, stosując odczynniki wzbogacone izotopowo. Będzie oczywiste dla znawców w dziedzinie, że poszczególne postacie izomeryczne można otrzymać przez rozdzielenie ich mieszanin w konwencjonalny sposób. Na przykład, w przypadku izomerów diasteroizomerycznych można zastosować rozdział chromatograficzny. Nazwy związków zostały wygenerowane w ACD w wersji 12.5. Ogólnie, charakterystykę związków prowadzi się zgodnie z następującymi metodami, widma NMR zapisuje się za pomocą urządzenia Varian 300 lub 600 MHz i uzyskuje w temperaturze pokojowej. Przesunięcia chemiczne podano w ppm, odnosząc się do wewnętrznego TMS lub do sygnału rozpuszczalnika. Wszystkie odczynniki, rozpuszczalniki, katalizatory, których synteza nie jest opisana, zostały zakupione od dostawców chemicznych, takich jak Sigma Aldrich, Fluka, Bio-Blocks, Combi-blocks, TCI, VWR, Lancaster, Oakwood, Trans World Chemical, Alfa, Fisher, Maybridge, Frontier, Matrix, Ukrorgsynth, Toronto, Ryan Scientific, SiliCycle, Anaspec, Syn Chem, Chem-lmpex, MIC-scientific, Ltd; jednakże niektóre znane produkty pośrednie zostały przygotowane zgodnie z opublikowanymi procedurami. Zazwyczaj związki według wynalazku są czyszczone przy chromatografii cieczowej o średnim ciśnieniu, chyba że zaznaczono inaczej. 40 W przykładach stosowane są następujące skróty: użyciu 20 Et3N trietyloamina CH2Cl2 dichlorometan CDCl3 chloroform deuterowany MeOH metanol CD3OD metanol deuterowany Na2SO4 siarczan sodu DMF N, N dimetyloformamid EDCl 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimid HOBt Hydroksybenzotriazol THF tetrahydrofuran ClCO2Et chloromrówczan etylu NH3 amoniak Poniższe schematy syntetyczne ilustrują, w jaki sposób można wytwarzać związki według wynalazku. Znawcy w dziedzinie będą w stanie rutynowo modyfikować i/lub dostosować poniższe schematy do syntezy dowolnego związku według wynalazku. 5 Przykład 1 Związek pośredni 1 10 15 20 (2S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-3-fenylopropanian tert-butylu Do roztworu chlorowodorku estru tert-butylowego L-fenyloalaniny (100 mg, 0,41 mmol) i 6 ml chlorku metylenu w temperaturze 25°C dodano izocyjanian 4bromofenylu (81 mg, 0,41 mmol) i trietyloaminę (62 mg, 0,62 mmol). Wynikową mieszaninę ogrzewano w temp. 25°C przez 30 minut. Mieszaninę zatężono i pozostałość oczyszczono metodą średniociśnieniowej chromatografii cieczowej na żelu krzemionkowym, stosując octan etylu:heksan (20:80), otrzymując związek pośredni 1 w postaci białej substancji stałej. H NMR (CDCl3, 300 MHz) ?: 7,20-7,35 (m, 5H), 7,13-7,20 (m, 2H), 7,01-7,10 (m, 2H), 6,79 (br. s., NH), 5,52 (br. s., NH), 4,70 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 2,91 (ddd, J = 19,0 Hz, J = 6,0 Hz, 2H), 1,47 (m, 9H). 1 25 Związki pośrednie 2, 3 i 4 wytworzono z odpowiedniego aminokwasu w sposób podobny do procedury opisanej w Przykładzie 1 dla związku pośredniego 1, rozpoczynając od odpowiedniego aminokwasu. Wyniki opisano poniżej w Tabeli 1. 21 Tabela 1 Związek Nazwa struktury IUPAC pośredni nr 1H NMR ? (ppm) 2 (2S, 3S)-2-{[(4- 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) ?: 7,29-7,39 (m, 2H), 7,10bromofenylo)karbamoilo]amino}-37,22 (m, 2H), 6,83 (br. s., 1H), metylopentanonian tert-butylu 4,44 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 1,81 -1,99 (m, 1H), 1,36-1,46 (m, 1H), 1,08-1,31 (m, 1H), 0,861,02 (m, 6H). 3 (2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}pentanonian tert-butylu 1 4 (2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanonian tert-butylu 1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) ?: 7,26-7,36 (m, 2H), 7,097,18 (m, 2H), 6,95 (br. s., NH), 4,40-4,50 (m, 1H), 1,731,89 (m, 1H), 1,52-1,72 (m, 1H), 1,25-1,46 (m, 2H), 0,95 (t, 2H). H NMR (CDCl3, 300 MHz) ?:7,20-7,33 (m, 2H), 7,047,15 (m, 2H), 4,44 (dd, J = 9,1,5,3 Hz, 1H), 1,74 (dd, J = 12,9, 6,4 Hz, 1H), 1,54-1,68 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,401,47 (m, 1H), 0,97 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 0,95 (d, 3H). Przykład 2 5 Związek pośredni 5 kwas (2S)-2-{[(4-bromofenylon)karbamoilo]amino}-3-fenylopropanowy 10 15 Roztwór związku pośredniego 1 (60 mg, 0,15 mmol) i 0,5 ml kwasu mrówkowego mieszano w 25°C przez 3 godziny. Otrzymaną mieszaninę zgaszono wodą (1 ml), a następnie wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, wysuszono nad Na2SO4, odfiltrowano, a filtrat zatężono pod próżnią. Pozostałość przepłukano 4 razy chlorkiem metylenu:heksanem (1:1) do uzyskania związku pośredniego 5 jako białej substancji stałej. 22 H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ?: 8,29 (s, NH), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,32-7,40 (m, 2H), 7,18 -7,31 (m, 5H), 5,98 (d, J = 7,9 Hz, NH), 4,67 (m, 1H), 3,02 (ddd, J = 19,0 Hz, J = 6,0 Hz, 2H). 1 5 Związki pośrednie 6, 7 i 8 oraz związki 1 do 6 wytworzono z odpowiedniej pochodnej mocznika w sposób podobny do procedury opisanej w przykładzie 2 dla związku pośredniego 5. Wyniki zostały opisane poniżej w tabeli 2. Tabela 2 10 Związek pośredni nr Nazwa struktury IUPAC 6 kwas (2S,3S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-3metylopentanowy 7 kwas (2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}pentanowy 8 kwas (2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanowy Związ. nr Nazwa struktury IUPAC 1 kwas {[(2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-3fenylopropanoilo]amino}octowy 1H NMR ? (ppm) 1 H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ?: 8,24 (br. s., 1H), 7,44-7,53 (m, 2H), 7,32-7,42 (m, 2H), 6,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 8,6, 4,8 Hz, 1H), 1,86-2,00 (m, J = 9,1, 6,9, 4,6, 4,6 Hz, 1H), 1,431,61 (m, 1H), 1,15-1,33 (m, 1H), 0,88-1,04 (m, 6H). 1 H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ?: 8,20 (s, NH), 7,437,52 (m, 2H), 7,33 -7,41 (m, 2H), 6,08 (d, J = 9,1 Hz, NH), 4,38-4,50 (m, 1H), 1,77-1,92 (m, 1H), 1,61-1,76 (m, 1H), 1,36-1,53 (m, 2H), 0,89-1,00 (m, 3H). 1 H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ?: 8,17 (s, NH), 7,437,51 (m, 2H), 7,35-7,41 (m, 2H), 6,04 (d, J = 9,1 Hz, NH), 4,42-4,53 (m, 1H), 1,73-1,88 (m, 1H), 1,53-1,73 (m, 2H), 0,97 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 0,95 (d, 3H), 1H 1 NMR ? (ppm) H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ?: 8,26 (s, NH), 7,71 (br. s., NH), 7,32-7,46 (m, 4H), 7,13-7,31 (m, 5H), 6,03 23 (d, J = 8,5 Hz, NH), 4,71 (td, J = 7,7, 5,4 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,14-3,26 (m, 1H), 3,01 (dd, 1H). 2 kwas 3-{[(2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-3fenylopropanoilo]amino}propanowy 3 kwas {[(2S,3S)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}-3metylopentanoilo]amino}octowy 4 kwas {[(2S,3S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-3metylopentanoilo]amino}octowy 5 kwas {[(2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}pentanoil o]amino}octowy 6 kwas {[(2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}octowy 1 H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ?: 8,27 (s, NH), 7,44 (s, NH), 7,33-7,43 (m, 4H), 7,15-7,30 (m, 5H), 6,03 (d, J = 7,9 Hz, NH), 4,53-4,65 (m, 1H), 3,34-3,51 (m, 2H), 2,933,15 (m, 2H), 2,47 (td, 2H). 1 H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ?: 8,28 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 8,16 (br. s., NH), 7,67 (br. s., NH), 7,34 (dd, J = 11,0, 2,2 Hz, 1H), 7,23-7,30 (m, 1H), 6,57 (d, J = 9,4 Hz, NH), 4,37 (dd, J = 8,6, 5,7 Hz, 1H), 3,89-4,08 (m, 2H), 1,86-1,98 (m, 1H), 1,53-1,67 (m, 1H), 1,10-1,27 (m, 1H), 0,98 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,85-0,94 (m, 3H), 1 H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ?: 8,27 (s, NH), 7,66 (br. s., NH), 7,42-7,51 (m, 2H), 7,32-7,41 (m, 2H), 6,08 (d, J = 8,2 Hz, NH), 4,34 (dd, J = 8,6, 5,7 Hz, 1H), 3,884,09 (m, 2H), 1,81-1,96 (m, 1H), 1,49-1,67 (m, 1H), 1,061,27 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,86-0,93 (m, 3H). 1 H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ?: 8,25 (s, NH), 7,67 (br. s., NH), 7,41-7,51 (m, 2H), 7,34-7,41 (m, 2H), 6,13 (d, J = 7,9 Hz, NH), 4,42 (td, J = 7,7, 5,4 Hz, 1H), 3,894,08 (m, 2H), 1,73-1,89 (m, 1H), 1,54-1,69 (m, 1H), 1,34 -1,51 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 1 H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ?: 8,19 (s, NH), 7,70 (br. s., NH), 7,42-7,51 (m, 2H), 7,33-7,41 (m, 2H), 6,07 (d, J = 7,6 Hz, NH), 4,46 24 (ddd, J = 9,6, 8,3, 5,0 Hz, 1H), 3,87-4,07 (m, 2H), 1,721,86 (m, 1H), 1,61-1,72 (m, 1H), 1,46-1,59 (m, 1H), 0,95 (s, 3H), 0,93 (s, 3H). Przykład porównawczy 3 Związek referencyjny 7 5 {[(2S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-3fenylopropanoilo]amino}octan tert-butylu 10 15 Do roztworu związku pośredniego 5 (80 mg, 0,22 mmol) i 2 ml bezwodnego DMF w 25°C dodano EDCI (64 mg, 0,33 mmol), HOBt (45 mg, 0,33 mmol), ester tertbutylowy glicyny (44 mg, 0,33 mmol) i N-metylomorfolinę (44 mg, 0,44 mmol). Wynikową mieszaninę ogrzewano w temp. 25°C przez 12 godzin. Mieszaninę zgaszono wodą (1 ml) i produkt ekstrahowano octanem etylu (20 ml). Warstwy zostały odseparowane, a warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, wysuszono nad Na2SO4, odfiltrowano, a filtrat zatężono pod próżnią. Otrzymany produkt oczyszczono metodą średniociśnieniowej chromatografii cieczowej na żelu krzemionkowym, stosując octan etylu:heksan (40:60), w wyniku czego otrzymano związek referencyjny 7 w postaci białej substancji stałej. 20 H NMR (CDCl3, 300 MHz) ?: 7,18-7,35 (m, 7H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,85 (br. s., 1H), 4,69 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,74-3,96 (m, 2H), 2,98-3,19 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). 1 25 Związki referencyjne 8 do 27 i związek pośredni 9 wytworzono z odpowiedniej pochodnej mocznika w podobny sposób jak w procedurze opisanej w przykładzie porównawczym 3 dla związku referencyjnego 7. Wyniki są opisane poniżej w tabeli 3. Tabela 3 30 Związ. nr Nazwa struktury IUPAC 8 (Odn.) 3-{[(2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-3fenylopropanoilo]amino}propanian tertbutylu 1H 1 NMR ? (ppm) H NMR (CDCl3, 300 MHz) ?: 7,18-7,35 (m, 7H), 7,087,17 (m, 2H), 4,54-4,64 (m, 1H), 3,28-3,52 (m, 2H), 2,943,17 (m, 2H), 2,18-2,40 (m, 2H), 1,41 (s, 9H). 25 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,30-7,37 (m, 2H), 7,177,30 (m, 7H), 4,50 (dd, J = 7,8, 6,3 Hz, 1H), 3,44-3,59 (m, 2H), 3,23-3,30 (m, 2H), 3,05-3,15 (m, 1H), 2,90-3,01 (m, 1H). 9 (Odn.) (2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-N-(2hydroksyetylo)-3-fenylopropanamid 10 (Odn.) {[(2S,3S)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}- 3metylopentanoilo]amino}octan tert-butylu H NMR (CDCl3, 300 MHz) ?: 7,92-7,99 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,40 (br. s., NH), 7,077,16 (m, 2H), 6,67 (s, NH), 6,54 (br. s., NH), 4,21-4,27 (m, 1H), 4,05-4,15 (m, 1H), 3,83-3,92 (m, 1H), 1,79-1,88 (m, 1H), 1,57-1,64 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,19-1,24 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,92 (t, 3H). 11 (Odn.) {[(2S,3S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}- 3metylopentanoilo]amino}octan tert-butylu 1 12 (Odn.) (2S,3S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}- 3metylo-N-(2-oksopropylo)pentanamid 1 13 (Odn.) (2S,3S)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}- 3metylo-N-(2-oksopropylo) pentanamid 1 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 8,55 (s, NH), 8,36 (br. s., NH), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,26-7,33 (m, 2H), 6,28 (d, J = 8,5 Hz, NH), 4,20 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,72-3,97 (m, 2H), 1,80-1,94 (m, 1H), 1,56-1,70 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,13-1,31 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,92-0,98 (m, 3H). H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,34-7,41 (m, 2H), 7,267,34 (m, 2H), 4,22 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,80-1,94 (m, 1H), 1,53-1,68 (m, 1H), 1,14-1,26 (m, 1H), 0,81-1,07 (m, 6H). H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,99 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 10,7, 2,2 Hz, 1H), 7,16-7,27 (m, 1H), 4,22 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,94-4,14 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,841,96 (m, 1H), 1,52-1,67 (m, 1H), 1,14-1,32 (m, 1H), 1,01 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,92-0,98 (m, 3H). 26 14 (Odn.) (2S,3S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-N-(2hydroksyetylo)-3-metylopentanamid 1 15 (Odn.) (2S,3S)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}-N-(2hydroksyetylo)-3-metylopentanamid 1 16 (Odn.) (2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-N-(2oksopropylo)-3-fenylopropanamid 17 (Odn.) (2S)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}-N-(2oksopropylo)-3-fenylopropanamid 18 (Odn.) {[(2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}pentanoilo]amino}octan tert-butylu 19 (Odn.) (2S)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}-N-(2hydroksyetylo)-3-fenylopropanamid H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,33-7,42 (m, 2H), 7,267,33 (m, 2H), 4,12 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,55-3,65 (m, 2H), 3,32-3,37 (m, 1H), 1,76-1,91 (m, 1H), 1,48-1,63 (m, 1H), 1,09-1,31 (m, 2H), 0,90-0,99 (m, 6H). H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,99 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 10,8, 2,3 Hz, 1H), 7,18-7,27 (m, 1H), 4,13 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,56-3,65 (m, 2H), 3,31-3,37 (m, 1H), 1,77-1,89 (m, 1H), 1,50-1,61 (m, 1H), 1,10-1,26 (m, 1H), 0,88-1,01 (m, 6H). 1 H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ?: 8,23 (s, NH), 7,59 (br. s., NH), 7,32-7,47 (m, 4H), 7,15-7,29 (m, 5H), 6,01 (d, J = 8,2 Hz, NH), 4,70 (td, J = 7,7, 5,7 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,12-3,24 (m, 1H), 2,95-3,06 (m, 1H), 2,10 (s, 3H). 1 H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ?:8,22 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 8,12 (br. s., NH), 7,61 (br. s., NH), 7,32 (dd, J = 11,0, 2,2 Hz, 1H), 7,15-7,29 (m, 6H), 6,51 (d, J = 7,3 Hz, NH), 4,72 (td, J = 7,9, 5,6 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 5,6, 1,2 Hz, 2H), 3,14-3,24 (m, 1H), 2,953,05 (m, 1H), 2,10 (s, 3H). 1 H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ?: 8,20 (s, NH), 7,60 (br. s., NH), 7,42-7,51 (m, 2H), 7,32-7,41 (m, 2H), 6,07 (d, J = 7,6 Hz, NH), 4,41 (td, J = 7,9, 5,3 Hz, 1H), 3,753,99 (m, 2H), 1,73-1,89 (m, 1H), 1,53-1,70 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,37-1,48 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,91 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,17-7,34 (m, 7H), 4,50 (dd, J 27 = 8,2, 6,2 Hz, 1H), 3,44-3,59 (m, 2H), 3,23-3,27 (m, 2H), 3,05-3,17 (m, 1H), 2,87-2,99 (m, 1H). 20 (Odn.) (2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-N-(2hydroksyetylo)pentanamid 1 21 (Odn.) (2S)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}-N-(2hydroksyetylo)pentanamid 1 22 (Odn.) metylo {[(2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}pentanoilo]amino}octan 23 (Odn.) etylo {[(2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}pentanoilo]amino}octan H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,33-7,41 (m, 2H), 7,257,33 (m, 2H), 4,23 (dd, J = 8,2, 5,6 Hz, 1H), 3,56-3,63 (m, 2H), 1,69-1,84 (m, 1H), 1,54-1,68 (m, 1H), 1,29-1,51 (m, 2H), 0,91-1,02 (m, 3H). H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,97 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 10,7, 2,2 Hz, 1H), 7,19-7,27 (m, 1H), 4,23 (dd, J = 8,1, 5,4 Hz, 1H), 3,56-3,66 (m, 2H), 1,68-1,83 (m, 1H), 1,54-1,68 (m, 1H), 1,34-1,51 (m, 2H), 0,91-1,03 (m, 3H). 1 H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ?: 8,19 (s, NH), 7,71 (br. s., NH), 7,42-7,52 (m, 2H), 7,31-7,42 (m, 2H), 6,07 (d, J = 8,2 Hz, NH), 4,344,47 (m, 1H), 3,86-4,10 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 1,73-1,87 (m, 1H), 1,55-1,71 (m, 1H), 1,35-1,51 (m, 2H), 0,92 (t, 3H). 1 H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ?:8,19 (s, NH), 7,69 (br. s., NH), 7,42-7,50 (m, 2H), 7,32-7,40 (m, 2H), 6,07 (d, J = 8,2 Hz, NH), 4,42 (td, J = 7,9, 5,6 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,85-4,06 (m, 2H), 1,73-1,88 (m, 1H), 1,55-1,69 (m, 1H), 1,34-1,51 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,3, 3H), 0,92 (t, J = 7,3, 3H). 28 24 (Odn.) isopropylo {[(2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}pentanoilo]amino}octan 25 (Odn.) {[(2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopenanoilo]amino}octan tert-butylu 26 (Odn.) (2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-N-(2hydroksyetylo)-4-metylopentanamid 27 (Odn.) (2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylo-N-(2-oksopropylo)pentanamid 9 (2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-Nhydroksypentanamid 1 H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ?:8,20 (s, NH), 7,67 (br. s., NH), 7,43-7,51 (m, 2H), 7,33-7,42 (m, 2H), 6,07 (d, J = 9,7 Hz, NH), 4,97 (dt, J = 12,5, 6,2 Hz, 1H), 4,41 (td, J = 7,8, 5,4 Hz, 1H), 3,82-4,04 (m, 2H), 1,73-1,89 (m, 1H), 1,55-1,70 (m, 1H), 1,34-1,50 (m, 2H), 1,22 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,92 (t, J = 7,3, 3H). 1 H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ?: 8,16 (s, NH), 7,62 (br. s., NH), 7,42-7,49 (m, 2H), 7,33-7,40 (m, 2H), 6,03 (d, J = 8,8 Hz, NH), 4,404,51 (m, 1H), 3,76-3,95 (m, 2H), 1,72-1,84 (m, 1H), 1,601,73 (m, 1H), 1,45-1,58 (m, 1H), 0,95 (s, 3H), 0,93 (s, 3H). 1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) ?: 7,34-7,41 (m, 2H), 7,26-7,33 (m, 2H), 4,24-4,33 (m, 1H), 3,55-3,64 (m, 2H), 3,32-3,35 (m, 2H), 1,64-1,79 (m, 1H), 1,48-1,62 (m, 2H), 0,98 (d, J = 4,1 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 3,8 Hz, 3H). 1 H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ?: 8,17 (s, NH), 7,61 (br. s., NH), 7,42-7,50 (m, 2H), 7,32-7,42 (m, 2H), 6,06 (d, J = 8,5 Hz, NH), 4,45 (ddd, J = 9,7, 8,1, 5,0 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,72-1,84 (m, 1H), 1,60-1,72 (m, 1H), 1,451,58 (m, 1H), 0,95 (s, 3H), 0,93 (s, 3H). 1 H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ?: 10,27 (br. s., OH), 8,18 (br. s., NH), 8,03 (s, NH), 7,42-7,50 (m, 2H), 7,32-7,41 (m, 2H), 6,11 (d, J = 9,1 Hz, NH), 4,23-4,34 (m, 1H), 1,52-1,80 (m, 2H), 1,271,49 (m, 2H), 0,87-0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 29 Przykład 4 Związek referencyjny 28 5 (2S,3S)-N-(2-amino-2-oksoetylo)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-3metylopentanamid 10 15 20 Do roztworu związku referencyjnego 11 (50 mg, 0,13 mmol) i 5 ml bezwodnego tetrahydrofuranu w atmosferze argonu w temperaturze -78°C dodano trietyloaminę (24 mg, 0,17 mmol) i chloromrówczan etylu (17 mg, 0,16 mmol). Mieszaninę mieszano w -78°C przez 30 minut, a następnie gazowy amoniak barbotowano w kolbie reakcyjnej przez 1 minutę. Wynikową mieszaninę ogrzewano w temp. 25°C przez 2 godzin. Reakcję zgaszono wodą (1 ml) i pozostałości ekstrahowano octanem etylu (20 ml). Warstwy zostały odseparowane, a warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, wysuszono nad Na2SO4, odfiltrowano, a filtrat zatężono pod próżnią. Otrzymany produkt oczyszczono metodą średniociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując eluent na bazie metanolu:dichlorometan (10:90), w wyniku czego otrzymano związek referencyjny 28 w postaci białej substancji stałej. H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,33-7,40 (m, 2H), 7,26-7,33 (m, 2H), 4,05 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,85 (q, J = 17,0 Hz, 2H), 1,78-1,91 (m, 1H), 1,54-1,69 (m, 1H), 1,16-1,33 (m, 1H), 0,99 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,92-0,98 (m, 3H). 1 25 Związki i Związki referencyjne 29 do 85 oraz związki pośrednie 10 do 35 wytworzono z odpowiedniej pochodnej kwasu w podobny sposób jak w procedurze opisanej w przykładzie 4 dla związku referencyjnego 28. 30 Tabela 4 Związ. nr Nazwa struktury IUPAC 29 (Odn.) 30 (Odn.) 1H NMR ? (ppm) (2S,3S)-N-(2-amino-2-oksoetylo)2-{[(4- 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) bromo-2-fluorofenylo)karbamoilo]amino}- ?: 8,00 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 10,7, 2,2 Hz, 3-metylopentanamid 1H), 7,18-7,26 (m, 1H), 4,05 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,74-3,95 (m, 2H), 1,80-1,91 (m, 1H), 1,51-1,69 (m, 1H), 1,18-1,32 (m, 1H), 1,00 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,92-0,98 (m, 3H). (2S)-N-(2-amino-2-oksoetylo)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}pentanamid 1 H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ?: 8,27 (s, NH), 7,70 (br. s., NH), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,33-7,41 (m, 2H), 7,02 (s, NH), 6,30 (s, NH), 6,22 30 Związ. nr Nazwa struktury IUPAC 31 (Odn.) (2S)-N-(2-amino-2-oksoetylo)-2-{[(4bromo-2-fluorofenylo)karbamoilo]amino}pentanamid 32 (Odn.) (2S)-N-(2-amino-2-oksoetylo)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanamid 33 (Odn.) {[(2S)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino} tert-butyl 34 kwas {[(2S)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}octowy NMR ? (ppm) (d, J = 5,3 Hz, NH), 4,224,32 (m, 1H), 3,72-3,91 (m, 2H), 1,73-1,88 (m, 1H), 1,561,71 (m, 1H), 1,37-1,53 (m, 2H), 0,88-0,97 (m, 3H). 1H 1 H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ?: 8,23 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13 (br. s., NH), 7,72 (s, NH), 7,35 (dd, J = 10,8, 2,3 Hz, 1H), 7,26 (dt, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,00 (s, NH), 6,66 (d, J = 6,7 Hz, NH), 6,34 (s, NH), 4,29 (dd, J = 12,2, 8,1 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 5,9, 1,8 Hz, 2H), 1,75-1,90 (m, 1H), 1,58-1,73 (m, 1H), 1,371,53 (m, 2H), 0,89-0,98 (m, 3H). 1 H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ?: 8,20 (s, NH), 7,77 (br. s., NH), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,32-7,39 (m, 2H), 7,04 (br. s., NH), 6,38 (br. s., NH), 6,18 (d, J = 7,3 Hz, NH), 4,31 (ddd, J = 9,4, 7,0, 5,3 Hz, 1H), 3,71-3,93 (m, 2H), 1,691,85 (m, 1H), 1,49-1,69 (m, 2H), 0,96 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 3,2 Hz, 3H). 1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) ?: 7,89 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (br. s., NH), 7,07 (dd, J = 10,7, 2,2 Hz, 1H), 6,957,04 (m, 1H), 6,84 (br. s., NH), 4,43 (br. s., NH), 4,004,16 (m, 1H), 3,81-3,92 (m, 1H), 1,69-1,88 (m, 1H), 1,561,70 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 0,97 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 0,95 (d, 3H). 1 H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ?: 8,27 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 8,07 (br. s., NH), 7,71 (br. s., NH), 7,34 (dd, J = 31 Związ. nr Nazwa struktury IUPAC 35 (Odn.) (2S)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}-4-metyloN- (2-oksopropylo)pentanamid 36 (Odn.) (2S)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}-N-(2hydroksyetylo)-4-metylopentanamid 37 (2S)-N-(2-amino-2-oksoetylo)-2-{[(4bromo-2-fluorofenylo)karbamoilo]amino}4-metylopentanoamid NMR ? (ppm) 10,8, 2,1 Hz, 1H), 7,27 (dt, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, NH), 4,42-4,53 (m, 1H), 3,93-4,01 (m, 2H), 1,721,86 (m, 1H), 1,63-1,74 (m, 1H), 1,46-1,60 (m, 1H), 0,96 (s, 3H), 0,93 (s, 3H). 1H 1 H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ?: 8,30 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 8,06 (br. s., NH), 7,62 (br. s., NH), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,24-7,30 (m, 2H), 6,52 (d, J = 8,2 Hz, NH), 4,394,53 (m, 1H), 4,04 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,10-2,15 (m, 3H), 1,70-1,86 (m, 1H), 1,61-1,71 (m, 1H), 1,47-1,62 (m, 1H), 0,96 (s, 3H), 0,93 (s, 3H). 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,97 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 10,8, 2,3 Hz, 1H), 7,18-7,27 (m, 1H), 4,28 (dd, J = 9,2, 5,4 Hz, 1H), 3,56-3,64 (m, 2H), 3,32-3,37 (m, 2H), 1,64-1,80 (m, 1H), 1,50-1,62 (m, 2H), 0,98 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 0,96 (d, 3H). 1 H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ?: 8,22 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 8,09 (br. s., NH), 7,77 (br. s., NH), 7,34 (dd, J = 11,0, 2,2 Hz, 1H), 7,25 (dt, J = 8,9, 1,7 Hz, 1H), 6,99 (br. s., NH), 6,62 (d, J = 7,0 Hz, NH), 6,37 (br. s., NH), 4,33 (ddd, J = 9,6, 7,0, 5,1 Hz, 1H), 3,72-3,92 (m, 2H), 1,68-1,86 (m, 1H), 1,49-1,70 (m, 2H), 0,96 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 0,94 (d, 3H). 38 (Odn.) (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino} propionian tertbutylu 1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) ?: 7,90 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (br. s., NH), 7,02-7,15 (m, 2H), 6,92 (s, NH), 6,61 (br. s., NH), 4,37-4,54 (m, 2H), 1,79 (dt, J = 13,2, 6,9 Hz, 1H), 1,56-1,69 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,40 (d, J = 7,3 32 Związ. nr Nazwa struktury IUPAC 39 kwas (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}propanowy 40 (Odn.) (2S)-N-[(1S)-2-amino-1-metylo- 2oksoetylo]-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoamid 41 (Odn.) 42 (Odn.) NMR ? (ppm) Hz, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,95 (s, 3H). 1H 1 H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ?: 8,26 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 8,08 (br. s., NH), 7,67 (d, J = 7,0 Hz, NH), 7,33 (dd, J = 10,8, 2,3 Hz, 1H), 7,27 (dt, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 9,1 Hz, NH), 4,404,54 (m, 2H), 1,72-1,87 (m, 1H), 1,59-1,72 (m, 1H), 1,451,57 (m, 1H), 1,39 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 0,95 (s, 3H), 0,93 (s, 3H). 1 H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ?: 8,25 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 8,09 (br. s., NH), 7,57 (d, J = 5,6 Hz, NH), 7,35 (dd, J = 11,0, 2,2 Hz, 1H), 7,227,31 (m, 1H), 6,92 (br. s., NH), 6,54 (d, J = 7,3 Hz, NH), 6,29 (br. s., NH), 4,304,44 (m, 2H), 1,73-1,90 (m, 1H), 1,47-1,72 (m, 2H), 1,30 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 0,93 (d, 3H). 1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) (2S)-2-{[(2S)-2-({[(4?: 7,62 (br. s., NH), 7,21-7,29 bromofenylo)karbamoilo}amino)-4metylopentanoilo]amino} propanian tert- (m, 2H), 7,08-7,16 (m, 2H), 6,90 (br. s., NH), 4,39-4,50 butylu (m, 1H), 4,35 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 1,73-1,86 (m, 1H), 1,541,67 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,38 (d, 3H), 0,97 (d, J = 2,9 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 2,9 Hz, 3H). (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}-3metylobutanonian tert-butylu 1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) ?: 7,45 (br. s., NH), 7,21-7,30 (m, 2H), 7,10-7,18 (m, 2H), 4,45 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 8,5, 5,0 Hz, 1H), 2,07-2,20 (m, 1H), 1,77 (dt, J = 13,3, 6,8 Hz, 1H), 1,561,67 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 0,98 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 0,96 33 Związ. nr Nazwa struktury IUPAC NMR ? (ppm) (d, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,91 (s, 3H), 1H 1 H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ?: 8,22 (s, NH), 7,66 (d, J = 6,4 Hz, NH), 7,437,50 (m, 2H), 7,34-7,41 (m, 2H), 6,05 (d, J = 7,9 Hz, NH), 4,39-4,52 (m, 2H), 2,81 (br. s., 4H), 1,71-1,86 (m, 1H), 1,57-1,71 (m, 1H), 1,43-1,57 (m, 1H), 1,39 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,92 (s, 3H). 43 kwas (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}- 4metylopentanoilo]amino}propanowy 44 kwas(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}-3metylobutanowy 45 (Odn.) (2S)-N-[(1S)-2-amino-1-metylo- 2oksoetylo]-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanamid H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ?: 8,21 (s, NH), 7,56 (s, NH), 7,42-7,49 (m, 2H), 7,33-7,40 (m, 2H), 6,06-6,12 (s, NH), 4,28-4,44 (m, 2H), 1,70-1,89 (m, 1H), 1,59-1,70 (m, 1H), 1,47-1,59 (m, 1H), 1,30 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 0,95 (s, 3H), 0,92 (s, 3H). 46 (Odn.) (2S)-N-[(1S)-1-(amino-3metylo- 1oksobutano-2-yl]-2-{[ (4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanamid 1 1 H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ?: 7,45 (br. s., NH), 7,21-7,30 (m, 2H), 7,10-7,18 (m, 2H), 4,45 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 8,5, 5,0 Hz, 1H), 2,07-2,20 (m, 1H), 1,77 (dt, J = 13,3, 6,8 Hz, 1H), 1,56-1,67 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 0,98 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 0,96 (d, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,91 (s, 3H), 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,34-7,40 (m, 2H), 7,267,33 (m, 2H), 4,34 (dd, J = 9,5, 5,4 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 2,02-2,16 (m, 1H), 1,67-1,79 (m, 1H), 1,511,65 (m, 1H), 0,94-1,00 (m, 9H). 34 Związ. nr Nazwa struktury IUPAC 1H 47 (Odn.) (2S)-2-{[(4-bromofenylo karbamoilo]amino}-N-(2-hydroksy-2metylopropylo)-4-metylopentanamid 1 48 (Odn.) (2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-N-[2hydroksy-1-(hydroksymetylo)etylo]-4metylopentanamid 1 47 (Odn.) (2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-N-(2,3dihydroksypropylo)-4-metylopentanamid 1 48 (Odn.) (2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-N-[(1R)2-hydroksy-1-metyloetylo]-4metylopentanamid 1 49 (Odn.) propanian (2S)-2-{[(2S)-2-{[4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}tert-butylu 1 NMR ? (ppm) H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,93 (s, NH), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,26-7,33 (m, 2H), 6,28 (br. s., NH), 4,25-4,36 (m, 1H), 3,15-3,27 (m, 2H), 1,671,81 (m, 1H), 1,50-1,67 (m, 2H), 1,17 (s, 6H), 0,99 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 0,97 (d, 3H). H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,33-7,41 (m, 2H), 7,267,33 (m, 2H), 4,30 (dd, J = 9,4, 5,6 Hz, 1H), 3,86-3,96 (m, 1H), 3,62 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 1,67-1,81 (m, 1H), 1,521,67 (m, 2H), 0,98 (d, J = 3,8 Hz, 3H), 0,96 (d, 3H). H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,33-7,41 (m, 2H), 7,277,34 (m, 2H), 4,28 (dd, J = 8,9, 5,1 Hz, 1H), 3,64-3,76 (m, 1H), 3,46-3,52 (m, 2H), 3,33-3,42 (m, 1H), 3,15-3,27 (m, 1H), 1,67-1,80 (m, 1H), 1,48-1,67 (m, 2H), 0,98 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 0,96 (d, 3H). H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,33-7,40 (m, 2H), 7,267,32 (m, 2H), 4,26 (dd, J = 8,2, 6,7 Hz, 1H), 3,88-3,99 (m, 1H), 3,49 (dd, J = 5,4, 1,3 Hz, 2H), 1,72 (dt, J = 13,3, 6,8 Hz, 1H), 1,50-1,60 (m, 2H), 1,14 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 3,8 Hz, 3H), 0,96 (d, 3H). H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,33-7,39 (m, 2H), 7,277,32 (m, 2H), 4,36 (dd, J = 9,5, 5,4 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 8,6, 5,4 Hz, 1H), 1,49-1,84 (m, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,361,43 (m, 1H), 0,99 (d, J = 4,4 35 NMR ? (ppm) Hz, 3H), 0,97 (d, J = 4,1 Hz, 3H), 0,90-0,96 (m, 3H). Związ. nr Nazwa struktury IUPAC 1H 50 (Odn.) (2S)-{[(2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}(fenylo) etanonian tert-butylu 1 51 kwas (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}- 4metylopentanoilo]amino}pentanowy 1 52 kwas (2S)-{[(2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4-metylop entanoilo]amino}(fenylo)etanowy 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,32-7,43 (m, 6H), 7,257,31 (m, 2H), 4,41 (dd, J = 9,4, 5,3 Hz, 1H), 1,72-1,81 (m, 1H), 1,49-1,70 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,17-1,19 (m, 0H), 0,99 (t, J = 6,7 Hz, 6H). H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,33-7,40 (m, 2H), 7,257,33 (m, 2H), 4,32-4,44 (m, 2H), 1,35-1,90 (m, 7H), 0,99 (d, J = 3,8 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 3,8 Hz, 3H), 0,91-0,96 (m, 3H). H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,40-7,47 (m, 2H), 7,237,39 (m, 7H), 4,41 (dd, J = 9,4, 5,3 Hz, 1H), 1,70-1,84 (m, 1H), 1,48-1,69 (m, 2H), 0,98 (t, 6H). 53 (Odn.) (2S)-N-[(2S)-1-amino-1- oksopentano-2-yl]- 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-4- ?: 7,33-7,41 (m, 2H), 7,267,33 (m, 2H), 4,30 (ddd, J = metylopentanamid 16,0, 9,4, 5,1 Hz, 1H), 1,501,86 (m, 5H), 1,33-1,48 (m, 2H), 0,95-1,01 (m, 6H), 0,890,96 (m, 3H). 36 Związ. nr Nazwa struktury IUPAC 1H 54 (Odn.) 1 (2S)-N-[(1S)-2-amino-2-okso-1fenyloetylo]-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanamid 55 (Odn.) {[2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}2,4-dimetylopentanoilo]amino}octan tertbutylu 56 kwas {[2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-2,4dimetylopentanoilo]amino}octowy 57 (Odn.) {[2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}2- etylobutanoilo]amino}octan tert-butylu 58 kwas {[2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-2etylobutanoilo]amino}octowy 59 (Odn.) {[2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}2-metylopropanoilo]amino}octan tertbutylu NMR ? (ppm) H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,41-7,48 (m, 2H), 7,247,42 (m, 7H), 4,36 (dd, J = 9,7, 5,0 Hz, 1H), 1,52-1,82 (m, 3H), 0,92-1,02 (m, 6H). 1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) ?: 7,30-7,39 (m, 2H), 7,157,23 (m, 2H), 6,82 (br, s,, 1H), 2,15-2,32 (m, 1H), 1,681,79 (m, 2H), 1,63 (s, 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,31 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 3,92 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 2,03-2,15 (m, 1H), 1,70-1,86 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,4 Hz, 3H). 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7247,39 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 6,50 (s, NH), 3,85 (s, 2H), 2,21-2,40 (m, 2H), 1,82 (dq, J = 14,2, 7,3 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 6H). 1 H NMR (CD3OD, 600 MHz) ?: 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,26-7,30 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 2,23-2,34 (m, 2H), 1,781,89 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 6H). 1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) ?: 7,23 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,45 (s, 9H). 37 Związ. nr Nazwa struktury IUPAC 1H 1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) ?: 7,23-7,40 (m, 4H), 3,81 (s, 2H), 1,51 (s, 6H). 60 kwas {[2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-2metylopropanoilo]amino}octowy 61 (Odn.) (2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-N-[2(dimetyloamino)-2-oksoetylo]-4metylopentanamid 1 62 (Odn.) {[(2S)-4-metylo-2-({[4(trifluorometylo)fenylo]karbamoilo}amino )pentanoilo]amino}octan tert-butylu 1 63 64 (Odn.) NMR ? (ppm) H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,34-7,39 (m, 2H), 7,287,33 (m, 2H), 4,36 (dd, J = 10,0, 4,7 Hz, 1H), 3,97-4,13 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 1,51-1,83 (m, 3H), 0,941,03 (m, 6H). H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,49-7,56 (m, 4H), 4,36 (dd, J = 9,7, 5,3 Hz, 1H), 3,70-3,95 (m, 2H), 1,69-1,86 (m, 1H), 1,51-1,68 (m, 2H), 1,43-1,46 (m, 9H), 0,99 (dd, J = 6,4, 4,1 Hz, 6H). 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) kwas {[(2S)-4-metylo-2-({[4(trifluorometylo)fenylo]karbamoilo}amino ?: 7,50-7,56 (m, 4H), 6,37 (d, J = 7,6 Hz, NH), 4,38 (dd, J = )pentanoilo]amino}octowy 9,7, 5,0 Hz, 1H), 3,79-4,04 (m, 2H), 1,69-1,87 (m, 1H), 1,50-1,70 (m, 2H), 0,99 (dd, J = 6,4, 3,8 Hz, 6H). {[(2R,3R)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-3metylopentanoilo]amino}octan tert-butylu 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,33-7,39 (m, 2H), 7,267,32 (m, 2H), 6,29 (s, NH), 4,17-4,24 (m, 0H), 3,73-3,95 (m, 2H), 1,87 (dtd, J = 9,8, 6,5, 3,2 Hz, 0H), 1,61 (ddt, J = 17,0, 7,4, 3,6 Hz, 0H), 1,43-1,47 (m, 9H), 1,11-1,27 (m, 0H), 0,90-1,03 (m, 6H). 38 Związ. nr Nazwa struktury IUPAC 1H 65 kwas {[(2R,3R)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-3metylopentanoilo]amino}octowy 1 66 (Odn.) {[(2R)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}octan tert-butylu 1 67 kwas {[(2R)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}octowy 1 NMR ? (ppm) H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,33-7,39 (m, 2H), 7,277,32 (m, 2H), 6,29 (s, NH), 4,19-4,26 (m, 1H), 3,81-4,00 (m, 2H), 1,84-1,94 (m, 1H), 1,60 (ddd, J = 13,2, 7,6, 3,5 Hz, 1H), 1,13-1,30 (m, 2H), 1,13-1,30 (m, 2H), 0,96 (d, J = 17,6 Hz, 3H). H NMR (CD3OD, 600 MHz) ?: 7,35-7,38 (m, 2H), 7,287,31 (m, 2H), 4,34 (dd, J = 10,0, 5,0 Hz, 1H), 3,75-3,91 (m, 2H), 1,73-1,80 (m, 1H), 1,63-1,68 (m, 1H), 1,53-1,59 (m, 1H), 1,44-1,47 (m, 9H), 0,99 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,7 Hz, 3H). H NMR (CD3OD, 600 MHz) ?: 7,34-7,39 (m, 2H), 7,267,32 (m, 2H), 4,32-4,38 (m, 1H), 3,84-4,00 (m, 2H), 1,721,81 (m, 1H), 1,63-1,70 (m, 1H), 1,52-1,60 (m, 1H), 0,99 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,7 Hz, 3H). 68 (Odn.) 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) {[(2S)-4-metylo-2-({[4(metylosulfanylo)fenylo]karbamoilo}amino ?: 7,27-7,34 (m, 2H), 7,177,24 (m, 2H), 6,24 (d, J = 7,9 )pentanoilo]amino}octan tert-butylu Hz, NH), 4,30-4,40 (m, 1H), 3,72-3,95 (m, 2H), 2,40-2,43 (m, 3H), 1,69-1.84 (m, 1H), 1,50-1,68 (m, 2H), 1,44-1,47 (m, 9H), 0,99 (dd, J = 6,4, 4,7 Hz, 6H). 69 kwas 2-metylo-2-{[(2S)-4-metylo-2- ({[4- 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) (trifluorometylo)fenylo]karbamoilo}amino ?: 8,27 (s, NH), 7,52 (d, J = 19,9 Hz, 4H), 6,29 (d, J = 8,5 )pentanoilo]amino} propanowy Hz, NH), 4,27-4,43 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 1H), 1,45-1,67 (m, 8H), 0,98 (dd, J = 6,4, 2,9 Hz, 6H). 39 Związ. nr Nazwa struktury IUPAC 1H NMR ? (ppm) 70 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) kwas {[(2S)-4-metylo-2-({[4(metylosulfanylo)fenylo]karbamoilo}amino ?: 7,26-7,34 (m, 2H), 7,177,24 (m, 2H), 4,30-4,41 (m, )pentanoilo]amino}octowy 1H), 3,80-4,03 (m, 2H), 2,392,43 (m, 3H), 1,49-1,84 (m, 3H), 0,98 (dd, J = 6,4, 4,1 Hz, 6H). 71 (Odn.) 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) ({(2S)-4-metylo-2-[({4[(trifluorometylo)sulfanylo]fenylo}karbam ?: 7,52-7,57 (m, 2H), 7,477,52 (m, 2H), 4,32-4,40 (m, oilo)amino]pentanoilo}amino)octan tert1H), 3,72-3,95 (m, 2H), 1,69butylu 1,84 (m, 1H), 1,50-1,68 (m, 2H), 1,42-1,47 (m, 9H), 0,99 (dd, J = 6,3, 4,2 Hz, 6H). 72 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) ({(2S)-4-metylo-2-[({4?: 7,47-7,57 (m, 4H), 4,37 [(trifluorometylo)sulfanylo] (dd, J = 9,5, 5,1 Hz, 1H), fenylo}karbamoilo)amino]pentanoilo}amin 3,83-4,02 (m, 2H), 1,70-1,83 o)kwas octowy (m, 1H), 1,51-1,68 (m, 2H), 0,99 (d, J = 3,8 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 3,8 Hz, 3H). 73 (Odn.) 2-{[(2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}-2metylopropanian tert-butylu 1 74 kwas 2-{[(2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}-2metylopropanowy 1 75 (Odn.) H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,33-7,38 (m, 2H), 7,267,32 (m, 2H), 4,31 (dd, J = 9,1, 5,6 Hz, 1H), 1,67-1,80 (m, 1H), 1,45-1,63 (m, 2H), 1,39-1,44 (m, 15H), 0,97 (dd, J = 6,6, 3,1 Hz, 6H). H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 8,46 (s, NH), 8,26 (s, NH), 7,33-7,38 (m, 2H), 7,25-7,31 (m, 2H), 4,32 (dd, J = 9,2, 5,4 Hz, 1H), 1,68-1,80 (m, 1H), 1,51-1,65 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 0,98 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 3,5 Hz, 3H). 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) {[(2S)-4-metylo-2-({[4(metylosulfinylo)fenylo]karbamoilo}amino ?: 7,61 (s, 4H), 4,37 (dd, J = 9,8, 5,1 Hz, 1H), 3,72-3,96 )pentanoilo]amino}octan tert-butylu (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,691,85 (m, 1H), 1,51-1,69 (m, 40 Związ. nr Nazwa struktury IUPAC 76 (Odn.) NMR ? (ppm) 2H), 1,45 (s, 9H), 0,94-1,05 (m, 6H). 1H 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) {[(2S)-4-metylo-2-({[4(metylosulfonylo)fenylo]karbamoilo}amino ?: 7,77-7,86 (m, 2H), 7,577,67 (m, 2H), 4,37 (dd, J = )pentanoilo]amino}octan tert-butylu 9,7, 5,0 Hz, 1H), 3,71-3,96 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 1,691,83 (m, 1H), 1,51-1,70 (m, 2H), 1,40-1,49 (m, 9H), 0,941,03 (m, 6H). 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,57-7,66 (m, 4H), 4,38 (dd, J = 9,7, 5,0 Hz, 1H), 3,81-4,03 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,69-1,85 (m, 1H), 1,481,68 (m, 2H), 0,92-1,03 (m, 6H). 77 kwas {[(2S)-4-metylo-2-({[4(metylosulfinylo)fenylo]karbamoilo}amino )pentanoilo]amino}octowy 78 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) kwas {[(2S)-4-metylo-2-({[4(metylosulfonylo)fenylo]karbamoilo}amino ?: 7,76-7,87 (m, 2H), 7,577,68 (m, 2H), 6,43 (d, J = 8,5 )pentanoilo]amino}octowy Hz, NH), 4,32-4,45 (m, 1H), 3,81-4,04 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 1,71-1,83 (m, 1H), 1,491,70 (m, 2H), 0,98 (dd, J = 6,4, 3,5 Hz, 6H). 79 (Odn.) 2-metylo-2-{[(2S)-4-metylo-2-({[4(trifluorometylo)fenylo]karbamoilo}amino ) pentanoilo]amino}propanian tert-butylu 1 80 (Odn.) {[(2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4(metylosulfanylo)butanoilo]amino}octan tert-butylu 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,46-7,58 (m, 2H), 4,33 (dd, J = 9,2, 5,7 Hz, 1H), 1,69-1,86 (m, 1H), 1,46-1,66 (m, 2H), 1,36-1,46 (m, 15H), 0,94-1,04 (m, 6H). H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,24-7,41 (m, 4H), 4,44 (dd, J = 7,8, 5,4 Hz, 1H), 3,70-3,99 (m, 2H), 2,54-2,68 (m, 2H), 2,12-2,18 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,85-2,02 (m, 41 NMR ? (ppm) 1H), 1,41-1,50 (m, 9H). [?]D = -21,8 (c=1,00, MeOH) Związ. nr Nazwa struktury IUPAC 1H 81 (Odn.) 1 {[(2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4(metylosulfonylo)butanoilo]amino}octan tert-butylu H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,26-7,43 (m, 4H), 4,434,57 (m, 1H), 3,70-4,03 (m, 2H), 3,24 (s, 2H), 2,99 (s, 4H), 2,28-2,42 (m, 1H), 2,112,26 (m, 1H), 1,47 (s, 9H). 82 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) kwas {[(2S)-2-{[(4?: 7,25-7,44 (m, 4H), 6,55 (d, bromofenylo)karbamoilo]amino}-4J = 7,3 Hz, NH), 4,53 (m, (metylosulfanylo)butanoilo]amino}octowy 1H), 3,79-4,10 (m, 2H), 3,26 (m., 2H), 2,98 (s, 3H), 2,262,42 (m, 1H), 2,20 (m, 1H). 83 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) kwas {[(2S)-2-{[(4?: 7,26-7,42 (m, 4H), 6,55 (d, bromofenylo)karbamoilo]amino}4-(metylosulfonylo)butanoilo]amino}octo J = 7,3 Hz, NH), 4,47-4,58 (m, 1H), 3,80-4,11 (m, 2H), wy 3,25 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,28-2,43 (m, 1H), 2,11-2,27 (m, 1H). 84 (Odn.) {[2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}- 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,61 (s, 1H), 7,21-7,41 (m, 3-(1H-imidazolo-44H), 6,94 (s, 1H), 4,51-4,64 yl)propanoilo]amino}octan tert-butylu (m, 1H), 3,75-3,96 (m, 2H), 3,07-3,22 (m, 1H), 2,93-3,06 (m, 1H), 1,49 (s, 9H). 85 1 H NMR (DMSO-D6, 300 kwas {[2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-3-(1H- MHz) ?: 8,93 (NH, 1H), 8,42 (br. s., NH), 7,67 (s, 1H), imidazolo-4- yl)propanoilo]amino}octowy 42 NMR ? (ppm) 7,34 (d, J = 4,1 Hz, 4H), 6,88 (s, 1H), 6,28 (d, J = 7,3 Hz, NH), 4,44 (m., 1H), 3,55-3,90 (m, 2H), 2,93 (m., 2H). Związ. nr Nazwa struktury IUPAC 1H 86 (Odn.) 2-{[(2R)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}-2metylopropanian tert-butylu 1 87 kwas 2-{[(2R)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}-2metylopropionowy 1 88 (Odn.) {[4-amino-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4oksobutanoilo]amino}octan tert-butylu 1 89 kwas 4-amino-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4oksobutanowy 1 90 (Odn.) {[2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}3-(1H-indolo-3-yl)propanoilo]amino}octan tert-butylu H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,33-7,38 (m, 2H), 7,267,32 (m, 2H), 4,31 (dd, J = 9,1, 5,6 Hz, 1H), 1,67-1,80 (m, 1H), 1,45-1,63 (m, 2H), 1,39-1,44 (m, 15H), 0,97 (dd, J = 6,6, 3,1 Hz, 6H). H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 8,46 (s, NH), 8,23 (s, 2NH), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,26-7,31 (m, 2H), 6,19 (d, J = 8,2 Hz, NH), 4,31 (m 1H), 1,73 (m, 1H), 1,51-1,65 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 0,98 (d, J = 3,8 Hz, 6H), 0,96 (d, J = 3,5 Hz, 6H). H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,27-7,42 (m, 4H), 4,69 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,75-3,94 (m, 2H), 2,70-2,78 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,26-7,44 (m, 4H), 4,62 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 2,70-2,94 (m, 2H). 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,56-7,61 (m, 1H), 7,307,36 (m, 3H), 7,23-7,26 (m, 2H), 7,16 (s, NH), 7,08 (td, J 43 Związ. nr Nazwa struktury IUPAC NMR ? (ppm) = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,95-7,02 (m, 1H), 6,13 (d, J = 7,3 Hz, NH), 4,60-4,68 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,32-3,38 (m, 1H), 3,11-3,23 (m, 1H), 1,43-1,47 (m, 9H). 1H 91 {[4-amino-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4oksobutanoilo]amino}octan tert-butylu 1 86 (Odn.) 2-{[(2R)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}-2metylopropanian tert-butylu 1 11 (2S,3S)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}-3metylopentanamid 1 12 (2S)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}pentanamid 13 (2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanamid H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,27-7,42 (m, 4H), 4,69 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,75-3,94 (m, 2H), 2,70-2,78 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,33-7,41 (m, 2H), 7,267,33 (m, 2H), 4,18 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 1,74-1,91 (m, 1H), 1,50-1,66 (m, 1H), 1,11-1,33 (m, 1H), 0,99 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,91-0,97 (m, 3H). H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,99 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 10,7, 2,2 Hz, 1H), 7,19-7,27 (m, 1H), 4,18 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 1,78-1,95 (m, 1H), 1,49-1,65 (m, 1H), 1,10 -1,27 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,91-0,98 (m, 3H). 1 H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ?: 8,28 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 8,12 (br. s., NH), 7,33 (dd, J = 11,0, 2,2 Hz, 1H), 7,26 (dt, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,07 (br. s., NH), 6,55 (d, J = 7,0 Hz, NH), 6,40 (br. s., NH), 4,38 (td, J = 7,8, 5,3 Hz, 1H), 1,73-1,89 (m, 1H), 1,541,70 (m, 1H), 1,24-1,49 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 1 H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ?: 8,17 (s, NH), 7,417,50 (m, 2H), 7,33-7,40 (m, 44 Związ. nr Nazwa struktury IUPAC 14 (2S)-2({[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanonian 15 (2S)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanamid 16 (2S)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanonian tert-butylu 17 kwas 2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-2,4dimetylopentanowy NMR ? (ppm) 2H), 6,03 (d, J = 8,2 Hz, NH), 4,39 (ddd, J = 9,4, 8,2, 5,0 Hz, 1H), 3,58 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 3,26-3,37 (m, 2H), 1,661,81 (m, 1H), 1,44-1,67 (m, 2H), 0,94 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 1,4 Hz, 3H). 1H 1 H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ?: 8,27 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 8,06 (br. s., NH), 7,34 (dd, J = 10,8, 2,3 Hz, 1H), 7,25-7,31 (m, 1H), 6,53 (d, J = 7,0 Hz, NH), 4,43-4,55 (m, 1H), 1,73-1,87 (m, 1H), 1,531,71 (m, 2H), 0,98 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 1,5 Hz, 3H). 1 H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ?: 8,28 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 8,07 (br. s., NH), 7,33 (dd, J = 10,8, 2,3 Hz, 1H), 7,23-7,30 (m, 1H), 7,10 (br. s., NH), 6,50 (d, J = 8,2 Hz, NH), 6,38 (br. s., NH), 4,42 (ddd, J = 9,6, 8,3, 5,0 Hz, 1H), 1,70-1,87 (m, 1H), 1,591,70 (m, 1H), 1,44-1,59 (m, 1H), 0,95 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 0,93 (d, 3H). 1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) ?: 7,89 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 10,4, 2,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,6 Hz, NH), 5,79 (br. s., NH), 4,45 (dd, J = 8,8, 5,0 Hz, 1H), 1,69-1,85 (m, 1H), 1,57-1,69 (m, 1H), 1,52 (s, 9H), 1,41-1,48 (m, 1H), 0,97 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 0,95 (d, 3H). 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,31-7,39 (m, 2H), 7,227,30 (m, 2H), 1,80-1,92 (m, 2H), 1,71-1,82 (m, 1H), 1,561,67 (m, 2H), 1,44 (s, 3H), 0,98 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 1,2 Hz, 3H). 45 Związ. nr Nazwa struktury IUPAC 18 1H NMR ? (ppm) {[2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}- 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 9,29 (br. s., NH), 8,58-8,75 2-metylopropanian tert-butylu (m, 4H), 7,33 (br. s., NH), 2,65-2,75 (m, 9H). 19 kwas 2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-2metylopropanowy 20 kwas 2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-2etylobutanowy 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,32-7,37 (m, 2H), 7,247,29 (m, 2H), 1,52 (s, 6H). 1 H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ?: 8,76 (br. s., 1H), 7,44-7,52 (m, 2H), 7,31-7,40 (m, 2H), 6,30 (br. s., 1H), 2,29-2,48 (m, 2H), 1,75-1,92 (m, 2H), 0,76-0,86 (m, 6H). 21 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) (2S)-4-metylo-2-({[4(trifluorometylo)fenylo]karbamoilo}amino ?: 7,50 (s, 4H), 4,27 (dd, J = 9,1, 5,6 Hz, 1H), 1,68-1,86 )pentanonian tert-butylu (m, 1H), 1,52-1,66 (m, 2H), 1,45-1,50 (s, 9H), 0,95 (t, J = 6,9 Hz, 6H). 22 kwas (2S)-4-metylo-2-({[4(trifluorometylo)fenylo]karbamoilo}amino )pentanowy 1 23 (2S)-2-({(4- chlorofenylo)karbamoilo} amino)4-metylopentanonian tert-butylu 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,49-7,57 (m, 4H), 4,38 (dd, J = 9,4, 5,0 Hz, 1H), 1,69-1,87 (m, 1H), 1,51-1,69 (m, 2H), 0,92-1,01 (m, 6H). H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,30-7,39 (m, 2H), 7,177,28 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 8,9, 5,7 Hz, 1H), 1,74 (dd, J = 13,6, 7,5 Hz, 1H), 1,51-1,67 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 0,97 (t, J = 6,9 Hz, 6H). 46 Związ. nr Nazwa struktury IUPAC 1H NMR ? (ppm) 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,29-7,38 (m, 2H), 7,177,27 (m, 2H), 4,36 (dd, J = 9,4, 5,0 Hz, 1H), 1,73 (dd, J = 18,3, 5,7 Hz, 1H), 1,51-1,68 (m, 2H), 0,98 (dd, J = 6,4, 3,5 Hz, 6H). 24 kwas (2S)-2-({(4chlorofenylo)karbamoilo}amino)4metylopentanowy 25 (2S)-2-({(4-jodofenylo)karbamoilo}amino) 4-metylopentanonian tert-butylu 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,50-7,59 (m, 2H), 7,127,23 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,49-1,63 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 0,91-1,03 (m, 6H). 26 kwas (2S)-2-({(4jodofenylo)karbamoilo}amino)4metylopentanowy 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,50-7,58 (m, 2H), 7,137,21 (m, 2H), 4,35 (dd, J = 9,4, 5,0 Hz, 1H), 1,50-1,86 (m, 2H), 1,01 (m, 6H). 27 kwas (2R,3R)-2-({(4bromofenylo)karbamoilo}amino)3metylopentanowy 1 28 (2R)-2-({(4-bromofenylo)karbamoilo} amino)4-metylopentanonian tert-butylu 29 kwas (2R)-2-({(4bromofenylo)karbamoilo}amino)4metylopentanowy H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,35-7,39 (m, 2H), 7,287,32 (m, 2H), 4,32 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 1,92 (dq, J = 6,8, 4,6 Hz, 1H), 1,46-1,60 (m, 1H), 1,16-1,33 (m, 1H), 0,93-1,02 (m, 6H). 1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) ?: 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,17 (s, 2H), 4,43 (dd, J = 9,1, 5,3 Hz, 1H), 1,68-1,79 (m, 1H), 1,56-1,67 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,44 (s, 1H), 0,97 (d, J = 4,1 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 4,4 Hz, 3H). 1 H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ?: 8,17 (s, NH), 7,437,50 (m, 2H), 7,33-7,41 (m, 2H), 6,04 (d, J = 7,9 Hz, NH), 4,42-4,52 (m, 1H), 1,71-1,87 47 Związ. nr Nazwa struktury IUPAC 30 1 H NMR (CD3OD, 300 (2S)-4-metylo-2-({[4(metylotio)fenylo]karbamoilo}amino)penta MHz) ?: 7,27-7,32 (m, 2H), 7,18-7,23 (m, 2H), 4,22-4,29 nonian tert-butylu (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,701,79 (m, 1H), 1,51-1,61 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 0,97 (t, J = 6,7 Hz, 6H). 31 kwas (2S)-4-metylo-2-({[4(metylotio)fenylo]karbamoilo} amino)pentanowy 32 (2S)-4-metylo-2-{({4[(trifluorometylo)tio]fenylo} karbamoilo}amino)kwas pentanowy 33 34 NMR ? (ppm) (m, 1H), 1,52-1,69 (m, 2H), 0,97 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 2,3 Hz, 3H). 1H 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,25-7,31 (m, 2H), 7,14-7,20 (m, 2H), 4,37 (dd, J = 9,2, 5,1 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,68-1,83 (m, 1H), 1,511,67 (m, 2H), 0,96 (dd, J = 6,2, 2,3 Hz, 6H). 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 7,52-7,58 (m, 2H), 7,47-7,52 (m, 2H), 4,37 (dd, J = 9,4, 5,0 Hz, 1H), 1,70-1,82 (m, 1H), 1,53-1,69 (m, 2H), 0,99 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 3,2 Hz, 3H). 1 H NMR (CD3OD, 300 (2S)-4-metylo-2-{({4-[(trifluorometylo)tio] MHz) ?: 7,53-7,57 (m, 2H), fenylo}karbamoilo}amino)pentanonian 7,47-7,51 (m, 2H), 4,26 (dd, J tert-butylu = 8,9, 5,7 Hz, 1H), 1,74 (td, J = 13,6, 6,7 Hz, 1H), 1,511,65 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 0,97 (t, J = 6,7 Hz, 6H). kwas (2S)-2-({(4bromofenylo)karbamoilo}amino)4(metylotio)butanowy 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?:7,23-7,41 (m, 4H), 4,314,42 (m, 1H), 2,56 (d, J = 15,5 Hz, 2H), 2,12-2,23 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,98 (dt, J = 14,0, 7,2 Hz, 1H). 48 Związ. nr Nazwa struktury IUPAC 35 5 10 15 kwas 2-({(4bromofenylo)karbamoilo}amino)3-(1Himidazolo-4-yl)propanowy 1H NMR ? (ppm) 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) ?: 8,76 (s, 1H), 7,23-7,40 (m, 6H), 4,65 (m, 1H), 3,03-3,27 (m, 2H). Dane biologiczne Aktywność biologiczna związków według wynalazku i Wzoru II przedstawiona jest w tabeli 5 poniżej. Komórki CHO-G?16 stabilnie eksprymujące FPRL1 hodowano w (F12, 10% FBS, 1% PSA, 400 ?g/ml genetycyny i 50 ?g/ml higromycyny) i komórki HEKGqi5 stabilnie eksprymujące FPR1 hodowano (DMEM wysoka glukoza, 10 % FBS, 1% PSA, 400 ?g/ml genetycyny i 50 ?g/ml higromycyny). Ogólnie, dzień przed doświadczeniem, 18 000 komórek/studzienkę wysiano na płytce pokrytej 384 dołkami z przezroczystym dnem pokrytym poli-d-lizyną. Następnego dnia aktywność indukującą związek indukujący związek wapnia badano na FLIPRTetra. Płytki z lekiem przygotowano na 384-dołkowych mikropłytkach, stosując systemy robotyczne do manipulacji płynami EP3 i MuItiPROBE. Związki testowano w stężeniach w zakresie od 0,61 do 10 000 nM. Wyniki wyrażono jako EC50 (nM) i wartości skuteczności. Tabela 5 Nazwa związku IUPAC FPRL-1 Ga16-CHO EC50 (nM) (Skut. wzg.) kwas {[2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-3(1H-imidazolo-4-yl)propanoilo]amino}octowy (wynalazczy) 10,0 (0,95) {[2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-3-(1Himidazolo-4-yl)propanoilo]amino}octan tert-butylu 263 (0,95) kwas {[(2S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}4-(metylosulfonylo)butanoilo]amino}octowy (wynalazczy) 247 (1,01) {[(2S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-4(metylosulfonylo)butanoilo]amino}octan tert-butylu 1238 (0,97) kwas {[(2S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}4-(metylosulfanylo)butanoilo]amino}octowy (wynalazczy) 7 (1,03) {[(2S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-4(metylosulfanylo)butanoilo]amino}octan tert-butylu 127 (0,98) 49 Nazwa związku IUPAC FPRL-1 Ga16-CHO EC50 (nM) (Skut. wzg.) kwas 2-metylo-2-{[(2S)-4-metylo-2-({[4(trifluorometylo)fenylo]karbamoilo}amino)pentanoilo ]amino} propanowy (wynalazczy) 2,3 (0,92) 2-metylo-2-{[(2S)-4-metylo-2-({[4(trifluorometylo)fenylo]karbamoilo}amino) pentanoilo]amino}propanian tert-butylu 1016 (1,07) kwas {[(2S)-4-metylo-2-({[4(metylosulfonylo)fenylo]karbamoilo}amino)pentanoil o]amino}octowy (wynalazczy) 459 (1,12) {[(2S)-4-metylo-2-({[4(metylosulfonylo)fenylo]karbamoilo}amino)pentanoil o]amino}octan tert-butylu 1083 (0,90) kwas {[(2S)-4-metylo-2-({[4(metylosulfinylo)fenylo]karbamoilo}amino)pentanoil o]amino} octowy (wynalazczy) 358 (1,21) {[(2S)-4-metylo-2-({[4(metylosulfinylo)fenylo]karbamoilo}amino)pentanoil o]amino}octan tert-butylu 668 (0,97) kwas 2-{[(2S)-2-({[(4bromofenylo)amino]karbamoilo}amino)-4metylopentanoilo]amino}-2-metylopropanowy 1 (0,96) 2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}-2-metylopropanian 133 (1,16) kwas ({(2S)-4-metylo-2-[({4[(trifluorometylo)sulfanylo]fenylo}karbamoilo)amino ]pentanoilo} amino)octowy 560 (1,07) ({(2S)-4-metylo-2-[({4[(trifluorometylo)sulfanylo]fenylo}karbamoilo)amino ] pentanoilo}amino)octan tert-butylu 3103 (0,78) kwas {[(2S)-4-metylo-2-({[4(metylosulfanylo)fenylo]karbamoilo}amino)pentanoil o]amino}octowy (wynalazczy) 2,95 (1,05) {[(2S)-4-metylo-2-({[4(metylosulfanylo)fenylo]karbamoilo}amino)pentanoil o]amino}octan tert-butylu 116 (0,98) kwas {[(2R)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}4-metylopentanoilo]amino}octowy (wynalazczy) 1229 (0,97) {[(2R)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino} octan tert-butylu 3657 (0,92) kwas {[(2R,3R)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-3metylopentanoilo]amino}octowy (wynalazczy) 19315 (0,45) 50 Nazwa związku IUPAC FPRL-1 Ga16-CHO EC50 (nM) (Skut. wzg.) {[(2R,3R)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-3metylopentanoilo]amino}octan tert-butylu 3974 (0,44) kwas {[(2S)-4-metylo-2-({[4(trifluorometylo)fenylo]karbamoilo}amino)pentanoilo ]amino}octowy (wynalazczy) 1,8 (0,99) {[(2S)-4-metylo-2-({[4(trifluorometylo)fenylo]karbamoilo}amino)pentanoilo ]amino}octan tert-butylu 309 (0,81) kwas {[(2R)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}octowy (wynalazczy) 1489 (0,87) (2S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-N-[2(dimetyloamino)-2-oksoetylo]-4-metylopentanamid 1,4 (0,90) kwas [(2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-2metylopropanoilo)amino]octowy (wynalazczy) 480 (0,99) [(2-{[(4-Bromofenylo)karbamoilo]amino}-2metylopropanoilo)amino]octan tert-butylu 114 (1,02) kwas [(2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-2etylobutanoilo)amino]octowy (wynalazczy) 19 (1,04) [(2-{[(4-Bromofenylo)karbamoilo]amino}-2etylobutanoilo)amino]octan tert-butylu 31 (1,03) kwas [(2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-2,4dimetylopentanoilo)amino]octowy (wynalazczy) 22 (0,98) [(2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-2,4dimetylopentanoilo)amino] octan tert-butylu 58 (0,98) (2S)-N-[(1S)-2-amino-2-okso-1-fenyloetylo]-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanamid 84 (0,99) kwas (2S)-{[(2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}(fenylo)etanowy (wynalazczy) 9,1 (1,08) (2S)-{[(2S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}4-metylopentanoilo]amino} (fenylo)etanonian tertbutylu 122 (1,02) (2S)-N-[(2S)-1-amino-1-oksopentan-2-yl]-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanamid 6,4 (1,03) kwas (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}pentanowy (wynalazczy) 1,0 (0,89) 51 Nazwa związku IUPAC FPRL-1 Ga16-CHO EC50 (nM) (Skut. wzg.) (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}pentanonian tert-butylu 13 (1,06) (2S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-N[(2R)-1-hydroksypropano-2-yl]-4-metylopentanamid 3,0 (1,00) (2S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-N-(2,3dihydroksypropylo)-4-metylopentanamid 5,1 (0,98) (2S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-N-(1,3dihydroksypropano-2-yl)-4-metylopentanamid 7,4 (0,96) (2S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-N-(2hydroksy-2-metylopropylo)-4-metylopentanamid 2,1 (1,01) (2S)-N-[(2S)-1-amino-3-metylo-1-oksobutano-2-yl]2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanamid 1,3 (1,03) kwas (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}-3-metylobutanowy (wynalazczy) 1,83 (1,13) (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}-3-metylobutanonian tertbutylu 68 (0,98) (2S)-N-[(2S)-1-amino-1-oksopropano-2-yl]-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanamid 24 (0,96) kwas (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}propanowy (wynalazczy) 11 (1,05) (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}propanian tert-butylu 147 (0,96) (2S)-N-[(2S)-1-amino-1-oksopropano-2-yl]-2-{[(4bromo-2-fluorofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanamid 31 (1,05) kwas (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}propanowy (wynalazczy) 12 (0,95) (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}propanian tert-butylu 174 (1,00) (2S)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}-N-(2hydroksyetylo)-4-metylopentanamid 77 (1,05) 52 Nazwa związku IUPAC FPRL-1 Ga16-CHO EC50 (nM) (Skut. wzg.) (2S)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}-4-metylo-N-(2oksopropylo)pentanamid 20 (0,99) (2S)-N-(2-amino-2-oksoetylo)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}-4-metylopentanamid 4,5 (0,95) kwas {[(2S)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}octowy (wynalazczy) 3,6 (1,10) {[(2S)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}octan tert-butylu 134 (1,19) (2S)-N-(2-amino-2-oksoetylo)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}pentanamid 5,2 (0,98) (2S)-N-(2-amino-2-oksoetylo)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}pentanamid 2,5 (0,97) (2S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylo-N-(2-oksopropylo)pentanamid 4,7 (0,82) (2S)-N-(2-amino-2-oksoetylo)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanamid 1,05 (1,08) kwas {[(2S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}4-metylopentanoilo]amino}octowy (wynalazczy) 0,88 (0,91) (2S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-N-(2hydroksyetylo)-4-metylopentanamid 11 (0,92) {[(2S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}octan tert-butylu 140 (0,85) kwas {[(2S)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}pentanoilo]amino}oc towy (wynalazczy) 4,8 (0,92) {[(2S)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}pentanoilo]amino}oc tan tert-butylu 83 (0,95) (2S)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}-N-(2oksopropylp)pentanamid 92 (0,92) (2S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-N-(2oksopropylo)pentanamid 35 (1,05) propan-2-ylo{[(2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}pentanoilo]amino}oc tan 14 (1,04) 53 Nazwa związku IUPAC FPRL-1 Ga16-CHO EC50 (nM) (Skut. wzg.) etylo{[(2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}pentanoilo]amino}oc tan 57 (1,18) {[(2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}pentanoilo]amino}oc tan metylu 17 (0,88) (2S)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}-N-(2hydroksyetylo)pentanamid 105 (0,87) (2S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-N-(2hydroksyetylo)pentanamid 38 (0,92) (2S)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}-N-(2hydroksyetylo)-3-fenylopropanamid 16 (0,98) kwas {[(2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}pentanoilo]amino}oc towy (wynalazczy) 3,2 (0,91) {[(2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}pentanoilo]amino}oc tan tert-butylu 31 (0,95) (2S)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}-N-(2-oksopropylo)3-fenylopropanamid 12 (0,94) (2S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-N-(2oksopropylo)-3-fenylopropanamid 29 (0,96) (2S,3S)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}-N-(2hydroksyetylo)-3-metylopentanamid 62 (1,00) (2S,3S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-N(2-hydroksyetylo)-3-metylopentanamid 24 (1,00) (2S,3S)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}-3-metylo-N-(2oksopropylo)pentanamid 36 (1,01) (2S,3S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-3metylo-N-(2-oksopropylo)pentanamid 10 (0,97) (2S,3S)-N-(2-amino-2-oksoetylo)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}-3-metylopentanamid 10 (1,00) (2S,3S)-N-(2-amino-2-oksoetylo)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-3metylopentanamid 4,6 (0,81) 54 Nazwa związku IUPAC FPRL-1 Ga16-CHO EC50 (nM) (Skut. wzg.) kwas {[(2S,3S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-3metylopentanoilo]amino}octowy (wynalazczy) 2,7 (1,00) {[(2S,3S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-3metylopentanoilo]amino}octan tert-butylu 280 (0,85) kwas {[(2S,3S)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}-3metylopentanoilo]amino}octowy (wynalazczy) 5,5 (0,95) {[(2S,3S)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}-3metylopentanoilo]amino}octan tert-butylu 757 (0,86) (2S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-N-(2hydroksyetylo)-3-fenylopropanamid 6 (0,92) kwas 3-{[(2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-3fenylopropanoilo]amino}propanowy (wynalazczy) 18 (0,98) 3-{[(2S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-3fenylopropanoilo]amino}propanian tert-butylu 255 (1,00) kwas {[(2S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}3-fenylopropanoilo]amino}octowy (wynalazczy) 7,7 (0,99) {[(2S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-3fenylopropanoilo]amino}octan tert-butylu 118 (0,91) 2-{[(2R)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}-2-metylopropanian tertbutylu 2725 (0,74) kwas 2-{[(2R)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}-2-metylopropanowy (wynalazczy) 490 (0,74) kwas {[2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-3(1H-indolo-3-yl)propanoilo]amino}octowy (wynalazczy) 0,73 (0,97) {[2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-3-(1Hindolo-3-yl)propanoilo]amino}octan tert-butylu 305 (1,03) kwas [(4-amino-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4oksobutanoilo)amino]octowy 2938 (0,81) [(4-amino-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-4oksobutanoilo)amino]octan tert-butylu 2306 (0,90) 55 Zastrzeżenia patentowe Związek wybrany spośród następujących: kwas {[2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-3-(1H-indolo-3yl)propanoilo]amino}octowy; kwas 2-{[(2R)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}-2-metylopropanowy; kwas {[2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-3-(1H-imidazolo-4yl)propanoilo]amino}octowy; kwas {[(2S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-4(metylosulfonylo)butanoilo]amino}octowy; kwas {[(2S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-4(metylosulfanylo)butanoilo]amino}octowy; kwas 2-metylo-2-{[(2S)-4-metylo-2-({[4(trifluorometylo)fenylo]karbamoilo}amino)pentanoilo]amino} propanowy; kwas {[(2S)-4-metylo-2-({[4(metylosulfonylo)fenylo]karbamoilo}amino)pentanoilo]amino}octowy; kwas {[(2S)-4-metylo-2-({[4(metylosulfinylo)fenylo]karbamoilo}amino)pentanoilo]amino}octowy; kwas 2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}-2-metylopropanowy; kwas ({(2S)-4-metylo-2-[({4[(trifluorometylo)sulfanylo]fenylo}karbamoilo)amino]pentanoilo}amino)octowy; kwas {[(2S)-4-metylo-2-({[4(metylosulfanylo)fenylo]karbamoilo}amino)pentanoilo]amino}octowy; kwas {[(2R)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}octowy; kwas {[(2R,3R)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-3metylopentanoilo]amino}octowy; kwas {[(2S)-4-metylo-2-({[4(trifluorometylo)fenylo]karbamoilo}amino)pentanoilo]amino}octowy; kwas {[(2R)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}octowy; kwas [(2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-2metylopropanoilo)amino]octowy; kwas [(2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-2-etylobutanoilo)amino]octowy; kwas [(2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-2,4dimetylopentanoilo)amino]octowy; kwas (2S)-{[(2S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}(fenylo)etanowy; kwas (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}pentanowy; kwas (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}-3-metylobutanowy; kwas (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}propanowy; kwas (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}propanowy; kwas {[(2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenylo)carbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}octowy; kwas {[(2S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-4metylopentanoilo]amino}octowy; 1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 56 5 10 15 20 25 30 35 40 45 kwas {[(2S)-2-{[(4-bromo-2fluorofenylo)karbamoilo]amino}pentanoilo]amino}octowy; kwas {[(2S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}pentanoilo]amino}octowy; kwas {[(2S,3S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-3metylopentanoilo]amino}octowy; kwas {[(2S,3S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenylo)karbamoilo]amino}-3metylopentanoilo]amino}octowy; kwas 3-{[(2S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino)-3fenylopropanoilo]amino}propanowy; i kwas {[(2S)-2-{[(4-bromofenylo)karbamoilo]amino}-3phenylpropanoyl]amino}octowy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. 2. Związek według zastrzeżenia 1: kwas {[(2S)-2-{[(4bromofenylo)karbamoilo]amino}-4-metylopentanoilo]amino}octowy, który ma następującą budowę: lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. 3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca co najmniej jeden związek lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól według zastrzeżeń 1 lub 2 w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku. 4. Związek lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól według zastrzeżeń 1 lub 2 lub kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 3 do zastosowania w sposobie leczenia choroby. 5. Związek lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól według zastrzeżeń 1 i 2 lub kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 3 do zastosowania w sposobie leczenia choroby zapalnej oczu. 6. Związek lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól do zastosowania według zastrzeżenia 4 lub kompozycja farmaceutyczna do zastosowania według zastrzeżenia 4, przy czym choroba jest wybrana spośród zwyrodnienia mokrego i suchego plamki żółtej związanego z wiekiem (ARMD), zapalenia błony naczyniowej oka, zespołu suchego oka, zapalenia rogówki, alergicznej choroby oczu i stanów mających wpływ na tylną część oka, takich jak makulopatie i degeneracja siatkówki, w tym niewysiękowe zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem, wysiękowe zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem, neowaskularyzacja naczyniówki, retinopatia cukrzycowa (proliferacyjna), retinopatia wcześniactwa (RPO), ostra neuroretinopatia plamki żółtej, centralna surowicza chorioretinopatia, torbielowaty obrzęk plamki żółtej i cukrzycowy obrzęk plamki żółtej; zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie siatkówki i naczyniówki, takie jak ostra wieloogniskowa plackowata epiteliopatia barwnikowa, choroba Behceta, retinochoroidopatia typu birdshot, choroby zakaźne (kiła, borelioza, gruźlica, toksoplazmoza) zapalenie pośredniej części błony naczyniowej (łac. pars planitis), wieloogniskowe zapalenie naczyniówki, zespół licznych znikających białych punktów (mewds), sarkoidoza oczna, zapalenie tylnej części twardówki, choroidopatia pełzająca, zespół włóknienia podsiatkówkowego i zapalenia błony naczyniowej, zespół VogtaKoyanagiego-Harady; choroby naczyniowe/choroby wysiękowe, takie jak zamknięcie tętnicy siatkówki, zamknięcie żyły środkowej siatkówki, zespół rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego, zamknięcie gałęzi żyły środkowej siatkówki, nadciśnieniowe zmiany dna oka, oczny zespół niedokrwienny, mikrotętniaki tętnicy siatkówki, choroba Coatsa, przydołkowe siatkówkowe teleangiektazje, zakrzep połowy siatkówki, brodawkowate 57 5 10 15 20 25 30 35 40 45 zapalenie żył, niedokrwienne zamknięcie żyły środkowej siatkówki, zamknięcie tętnicy środkowej siatkówki, zamknięcie gałęzi tętnicy siatkówkowej, choroby tętnic szyjnych (CAD), zapalenie naczyń siatkówki typu ?frosted branch angiitis?, retinopatii sierpowatej i innych hemoglobinopatii, rozszerzeń naczyń siatkówki w zespole von Hippla-Lindaua, rodzinnej wysiękowej witreoretinopatii i choroby Ealesa; stany pourazowe/chirurgiczne, takie jak współczulne zapalenie oka, zapalenie błony naczyniowej i siatkówki, odwarstwienie siatkówki, uraz, leczenie rany po zabiegu chirurgicznym rogówki, stany spowodowane przez działanie lasera, stany spowodowane terapią fotodynamiczną, fotokoagulacja, hipoperfuzja w trakcie zabiegu chirurgicznego, retinopatia radiacyjna i retinopatia po przebytym przeszczepie szpiku kostnego; zaburzenia proliferacyjne, takie jak proliferacyjna retinopatia ciała szklistego i błon nasiatkówkowych oraz proliferacyjna retinopatia cukrzycowa; choroby zakaźne, takie jak histoplazmoza oczna, toksokaroza oczna, przypuszczalny zespół histoplazmozy ocznej (POHS), zapalenie wnętrza gałki ocznej, toksoplazmoza, choroby siatkówki związane z zakażeniem HIV, zapalenie błony naczyniowej oka związane z zakażeniem HIV, wirusowe zapalenie siatkówki, ostra martwica siatkówki, postępująca zewnętrzna martwica siatkówki, grzybicze choroby siatkówki, zmiany w oku spowodowane kiłą, gruźlica oka, rozproszone jednostronne podostre zapalenie nerwu i muszyca; zaburzenia genetyczne, takie jak retinopatia barwnikowa, zaburzenia ogólnoustrojowe związane z dystrofią siatkówki, wrodzona stacjonarna ślepota nocna, dystrofia czopków w siatkówce, choroba Stargardta i dno żółtoplamiste (łac. fundus flavimaculatus), choroba Besta, wzór dystrofii pigmentowego nabłonka siatkówki, rozwarstwienie siatkówki sprzężone z chromosomem X, dystrofia plamki żółtej Sorsby?ego, łagodna koncentryczna makulopatia, krystaliczna dystrofia rogówkowo-siatkówkowa Bietti'ego, zespół Grönblada-Strandberga (PXE); rozdarcia/dziury w siatkówce, jak odwarstwienie siatkówki, otwór plamki żółtej i pełne oderwanie siatkówki; nowotwory, takie jak choroby siatkówki związane z nowotworami, wrodzona hipertrofia nabłonka pigmentowego siatkówki, czerniak tylnego odcinka błony naczyniowej, naczyniak naczyniówki, kostniak naczyniówki, przerzuty do błony naczyniowej, współistnienie hamartoma siatkówki i nabłonka barwnikowego siatkówki, siatkówczak zarodkowy, guzy wazoproliferacyjne dna oka, gwiaździak siatkówki i nowotwory limfoidalne wewnątrzgałkowe; i różne inne choroby wpływające na tylną część oka, takie jak wewnętrzna punktowa naczynioplastyka, ostra wtórna wieloogniskowa nabłonkowa pigmentacja nabłonka, krótkowzroczne zwyrodnienie siatkówki i ostre zapalenie nabłonka siatkówki, układowe choroby zapalne, takie jak udar, choroba wieńcowa, obturacyjne choroby dróg oddechowych, infekcje retrowirusowe pośredniczone przez HIV, zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym choroba wieńcowa, zapalenie neurologiczne, zaburzenia neurologiczne, ból i zaburzenia immunologiczne, astma, zaburzenia alergiczne, zapalenie, układowy toczeń rumieniowaty, łuszczyca, zaburzenia OUN, takie jak choroba Alzheimera, zapalenie stawów, posocznica, nieswoiste zapalenie jelit, kacheksja, dławica piersiowa, pooperacyjne zapalenie rogówki, zapalenie powiek, MGD, gojenie się ran skóry, oparzenia, trądzik różowaty, atopowe zapalenie skóry, trądzik, łuszczyca, łojotokowe zapalenie skóry, rogowacenie słoneczne, brodawki wirusowe, fotostarzenie reumatoidalne zapalenie stawów i pokrewne zaburzenia zapalne, łysienie, jaskra, zamknięcie żyły gałęzi, zwyrodnienie plamki żółtej Besta, barwnikowe zwyrodnienie siatkówki, witreoretinopatia proliferacyjna (PVR) i dowolna inna choroba zwyrodnieniowa fotoreceptorów lub RPE.

























































Grupy dyskusyjne