Money.plTechnologie dla biznesuPrzemysłPatentyPL 144023 B1
Wyszukiwarka patentów
  • od
  • do
Patent PL 144023 B1


PL 144023 B1

POLSKA OPIS PATENTOWY 144 023 RZECZPOSPOLITA LUDOWA ? Patent dodatkowy do patentu nr Int. Cl.4 C07D 471/04 Zgłoszono: 84 09 20 (P.255845) Pierwszeństwo: 83 09 20 Węgry Cli tELNIA URZĄD Zgłoszenie ogłoszono: 86 12 30 Opis patentowy opublikowano: 89 03 31 Twórcawynalazku Uprawniony z patentu: Egyt Gyógyszervegyeszeti Gyar, Budapeszt (Węgry) Sposób wytwarzania nowych skondensowanych pochodnych as-triazyn jonów obojnacznych. Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, skondensowanych as-triazyn typu Związki wytwarzane sposobem według wynalazku przedstawia ogólny wzór 1, w którym Ri oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca grupę fenylową, R2 oznacza grupę hydroksylową, okso, R3 oznacza atom wodoru, Z oznacza grupę o ogólnym wzorze la lub Ib; X oznacza atom wodoru. sulfonian itd. Określenie ?grupa alkilowa" stosowane w opisie, odnosi się do grup alkilowych o prostych lub rozgałęzionych łańcuchach np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, tert-butyl, i in. Określenie ?grupa alkoksylową" oznacza grupy alkoksylowe o prostych lub rozgałęzionych łańcuchach np. metoksy etoksy, izopropoksy itd. Określenie ?atom chlorowca" oznacza atomy fluoru, chloru, bromu ijodu. Oznaczenie A , stosowane w opisie, przedstawia odpowiedni nieorganiczny lub organiczny anion, jak chlorek, bromek, jodek, nadchloran, metanosulfonian, etanosulfonian lub p-tolueno- Wedługpreferowanego sposobu według wynalazku wytwarza się związki o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze Ib, a X oznacza atom wodoru. Wedługdalszego preferowa? nego sposobu według wynalazku wytwarza się związki o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza fenyl dowolnie podstawiony atomem chlorowca w pozycji 4, korzystnie oznacza 4-chloro-fenyl. fenylo/-as-triazyno[6,l-a]izochinolino-5-ium-2-/lH/-id-3-on. Szczególnie preferowanym przedstawicielem związków o ogólnym wzorze 1 jest l-/4-chloro- związek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri A" ma znaczenie podane powyżej, R4 oznacza grupę alkoksylową poddaje się reakcji z zasadą metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych w środowisku wodnym i wytworzone sposobem według wynalazku związki o ogólnym wzorze 1, ewentualnie rozdziela się na ich izomery. Sposób według wynalazku wytwarzania związków o ogólnym wzorze polega na tym, że Sposobem według wynalazku związek o ogólnym wzorze 2 reaguje z zasadą metalu alkaU? cznego lub metalu ziem alkalicznych gdzie R4 oznacza grupę alkoksylową. Jeżeli stosuje się słabe zasady np. węglan sodowy, węglan potasowy, wodorowęglan sodowy lub wodorowęglan pota? sowy, otrzymuje się związki o ogólnym wzorze 1, w którym R3 jest wodorem. 2 144 023 Związki wyjściowe o ogólnym wzorze 2 są znanymi związkami (opis patentowy RFN DOS nr 3. 128.386). Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są przeznaczone szczególnie do otrzymy? wania kompozycji farmaceutycznych, zawierających ? jako aktywny składnik ? co najmniej jeden związek o ogólnym wzorze 1 lub jego izomer z dodatkiem odpowiedniego obojętnego farmaceutycznego nośnika stałego lub ciekłego. Tekompozycje farmaceutyczne można przygoto? wać metodami znanymi w przemyśle farmaceutycznym. Kompozycje mogą mieć końcową postać stałą np. tabletki, pigułki w otoczce, drażetki, kapsułki, półstałą np. maście, lub ciekłą np. roztwory, zawiesiny, emulsje. Kompozycje mogą być podawane doustnie lub pozajelitowo. Kompozycje mogą zawierać nośniki, np. nośniki stałe, wypełniacze, sterylne wodne roztwory lub pietoksyczne rozpuszczalniki organiczne. Tabletki przeznaczone do podawania doustnego mogą zawierać środki służące i/lub środki pomocnicze np. skrobię szczególnie skrobię ziemnia? czaną. Wymienione kompozycje mogą zawierać również środki wiążące np. poliwinylopirolidon, środki zwiększające poślizg np. stearynian magnezowy, siarczan laurylosodowy lub talk, lub inne dodatki np. cytrynian sodowy, węglan wapniowy, fosforan dwuwapniowy i in. Zawiesiny wodne lub eliksir przeznaczone do podawania doustnego mogą zawierać również środki zapachowe, barwniki, emulgatory lub środki rozcieńczające np. wodę, etanol glikol propylenowy lub glicerynę i in. Kompozycje farmaceutyczne do podawania pozajelitowego mogą zawierać farmaceutycznie dopuszczalne solwety np. olej sezamowy, olej z orzechów ziemnych, uwodniony glikol propyle? nowy, dwumetyloformamid i in. lub wodę ? w przypadku użycia aktywnych składników rozpu? szczalnych w wodzie. Roztwory wodne można doprowadzać do żądanej wartości pH przy pomocy buforu lub do wartości izotonicznej stosując odpowiednie ciekłe środki rozcieńczające np. chlorek sodowy lub glukozę. Roztwory wodne są przede wszystkim odpowiednie do podawania dożylnego, śródmięśniowego lub śródotrzewnowego. Sterylne roztwory wodne przygotowuje się znanymi metodami. Dzienne dawkowanie związków o ogólnym wzorze 1 może zmieniać się w bardzo szerokich granicach i zależy od różnych czynników np. skuteczności aktywnego składnika, metody podawa? nia, stanu i kondycji pacjenta itp. Aktywność farmakologiczna związków o ogólnym wzorze 1 jest przedstawiona za pomocą testów. 1) Ostra toksyczność u myszy. Test przeprowadza się na samcach i samicach białych myszy rasy CFLP o wadze 18-22g. Preparat testowy podaje się doustnie i obserwuje zwierzęta w ciągu 7 dni. W grupach dla każdej dawki połowę zwierząt stanowią samce i połowę samice. Zwierzęta są trzymane w pudełkach z masy plastycznej (39 X 12 X 12 cm) na podściółce wiórowej w pokojowej temperaturze. Myszy otrzymują normalne pożywienie i dowolnie wodę. Toksyczność oznacza się metodą LitchfildaWilcoxon'a. Testowane związki używa się w zawiesinie utworzonej z 0,5% karboksymetylocelulozą. Wyniki przedstawiono w tabeli 1. Tabela 1 Toksyczność myszy Związek testowy LDso mg/kg p. o. 2000 225 600 Związek C Amitryptylina Wzorcowy związek D 2) zwalczanie ptozy tetrabenazynowej u myszy i szczurów, p. o. Grupom, składającym się z 10 myszy każda podawano doustnie badany związek i po 30 minutach wprowadzono śródotrzewnowo 50 mg/kg tetrabenazyny. Po 30, 60, 90 i 100 minutach liczono w każdej grupie zwierzęta wykazujące ptozę (zamknięcie powiek). 144 023 3 Wyniki oceniano następująco: na podstawie wszystkich wyników określono dla każdej grupy średnią ilość ptozy i odchylenie od średniej obliczonej dla grupy kontrolnej wyrażono w procentach (inhibicja). Z otrzymanych w ten sposób danych wyliczono wartości ED50. Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2 Zwalczanie ptozy tetrabenzanowej u myszy i szczurów Myszy ED50 mg/kg 23,00 3,2 12,00 Wskaźnik Związek badany Związek C Wzorcowy zwiąłzek D terapeu? tyczny 87 Szczury ED50 mg/kg 188 19 5,6 11,50 Amitryptylina Badano następujący związek. Związek C = l-/4-chloro-fenylo/-as-triazyno[6,l-a]-izochinolin-5-ium-2-/lH/-id-3-on, (przykład V z opisu patentowego RFN nr 3. 128. 386) amina Wzorcowy związek D = l-/4-chloro-fenyio/-as-triazyno[6,l-a]-izochinoliniowy bromek Amitryptylina = N,N-dwumetylo-3-(dwubenzo[a, d]-cykloheptadieno-5-ylideno)-propyloLidokaina = a-dwumetyloamino-2,6-dwumetylo-acetanilid związków ujawnionych w opisie patentowym RFN Nr 3.128.386 zarówno odnośnie bezwzględnej wyraźne działanie przeciwdepresyjne i zmniejszające arytmię (niemiarowość). Aktywność związ? ków o ogólnym wzorze 1 jest o rzędy wielkości wyższa niż aktywność najbardziej czynnych Reasumując można stwierdzić, że związki wytwarzane sposobem wedługwynalazku posiadają dawki jak i wskaźnika terapeutycznego testu zwalczania ptozy tetrabenazynowej u myszy i szczu? rów. Zakres aktywności związków o ogólnym wzorze 1 różni się również jakościowo od zakresu aktywności związków ujawnionych w opisie patentowym RFN nr 3.128.386 i wykazuje się poja? znieczulających i przeciwdrgawkowych. wieniem bardzo korzystnym terapeutycznie działań uspakajających, przeciwbólowych, miejscowo zależy od szeregu czynników, jak już wspomniano powyżej. Średnia dzienna dawka doustna Dzienne dawkowanie związków o ogólnym wzorze 1 może zmieniać się w szerokim zakresie i związków o ogólnym wzoprze 1 wynosi około 5-150 mg i może być w szczególnych przypadkach zwiększona do 300 mg. Dzienna dawka pozajelitowa może wynosić w przybliżeniu 5-50 mg. Bliższe szczegóły sposobu według wynalazku ilustrują poniższe przykłady. Przykład I. Wytwarzanie l-/4-chloro-fenylo/-as-triazyno[6,l-a]izochinolin-5-ium-2/lHA id-3-onu. Do roztworu 1 g (0,0022 mola) N-amino-l-izochinolilo-/4-chloro-fenylo/-Nf-etoksykarbonylo-ketiminy nadchloranu w acetonitrylu dodaje się 2 ml 10% wodnego roztworu węglanu sodo? wego. Produkt wytrąca się w krótkim czasie. Otrzymuje się 0,5 g żądanego związku, wydajność 74% _ 1.1. 310°C (z rozkładem). nyloketiminy w acetonitrylu dodaje się 10 ml 10% roztworu węglanu sodu. Po krótkim czasie wytrąca się produkt. Otrzymuje się 2g związku tytułowego, o temperaturze topnienia 300°C. Wydajność 73%. 3-onu. Przykład II. Wytwarzanie l-fenylo-as-triazyno[6,l-a]izochinolin-5-ium-2-/lH/-id-3-onu. Do roztworu 4,2 g (0,01 mola) nadchloranu N-amino-l-izochinolilofenylo-^-etoksykarbo- Przykład III.Wytwarzanie l-/4-fluorofenylo/-as-triazyno[6,l-a]izochinolin-5-ium-2/lH/-id- 4,4 g (0,01 mola) nadchloranu N-amino-l-izochinolilo-/4-fluorofenylo/-N'-etoksykarbonyloketiminy poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie poprzednim, otrzymując 2,1 g związku tytułowego, o temperaturze topnienia 305°C. Wydajność 72%. 4 144 023 Zastrzeżenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych skondensowanych pochodnych as-triazyn o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę fenylową, ewentualnie podstawioną atomem chlorowca grupę fenylową, R2 oznacza grupę hydroksylową, okso, R3 oznacza atom wodoru, Z oznacza grupę o ogólnym wzorze la lub Ib, X oznacza atom wodoru, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R1, Z X mają wyżej podane znaczenie a A" oznacza anion, R4 oznacza grupę alkoksylową poddaje się reakcji z zasadą metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych w środowisku wodnym. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako zasadę metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych stosuje się wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, alkoholan sodowy, alkoholan potasowy, węglan sodowy, węglan potasowy, wodorowęglan sodowy lub wodorowęglan potasowy. WZÓR 1 WZÓR Ib R] N?COOR^ WZÓR 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Nakład 100 egz. Cena 220 zł



Grupy dyskusyjne