Money.plTechnologie dla biznesuPrzemysłPatentyPL 54546 B1
Wyszukiwarka patentów
  • od
  • do
Patent PL 54546 B1


PL 54546 B1

POLSKA OPIS PATENTOWY RZECZPOSPOLITA LUDOWA Patent dodatkowy do patentu Zgłoszono: 16. XII. 1964 (P 106 648) 54546 KI. 12 q, 26 MKP C 07 d URZĄD PATENTOWY PRL Pierwszeństwo: 20. XII. 1963 dla zastrz. 2, 4^6 12. X. 1964 dla zastrz. 3, 7?9 Szwajcaria UKD (3 pf Opublikowano: 5. II. 1968 Współtwórcy wynalazku: dr Ernst Jucker, dr Anton Ebnother, dr Jeach-Michel Bastian, dr Erwin Russi, dr Andre Stoli Właścicel patentu: Sandoz A. G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4H-benzo(4,5)cyklohepta (l,2-b)tiofenu Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no? wych pocho dnyeh 4H-benzo[4,5] cyklohepta [1,2-b] żdorazowo atomy wodoru, produkt reakcji hydrolizuje się do pochodnej 4H-benzo[4^>]cyklohepta [l,2-b]tiofen-4-olu o ogólnym wzorze 4, od któ? rej następnie odszczepia się wodę i otrzymany związek ewentualnie przeprowadza w jego sale addycyjne z kwasami. tiofenu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R2 oznaczają atomy wodoru lub niższe grupy alki? lowe, R3 i R4 oznaczają niższą grupę alkilową, lub też reszta o wzorze 5 oznacza grupę pirolidynową, piperydynową, morfolinową, piperazynową, 4-metylopiperazynową lub niższą grupę 4-hydroksyalkilopiperazynową, albo R4 oznacza niższą gru? pę alkilową, a R3 i Ri tworzą razem grupę dwu- lub trójmetylenową, albo R3 z R2 tworzą razem grupę trój- lub czterometylenową, przy czym podstaw? niki R2 i Ri oznaczają każdorazowo atomy wodo? ru, R5 ? atom chlorowca lub niższą grupę alko- 10 Korzystnie jest, jeżeli w sposobie według wy? nalazku roztwór pochodnej 4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-onu o ogólnym wzorze 2 w od? powiednim absolutnym organicznym rozpuszczal? niku, najlepiej czterohydrofuranie lub eterze dwuetylowym, wkrapla się do rozpuszczonego w tym ksyłową, a ^OH.2?'CHs?. Z oznacza grupę ?CH=CH? lub 15 samym związku rozpuszczalniku magnezoorganicznego chlorowcowego o ogólnym wzorze 3 Według wynalazku otrzymuje się nowe związki o ogólnym wzorze 1 w ten sposób, że pochodną 4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-onu o ogól? nymi wzorze 2, w którym R5 i Z mają .wyżej po? dane znaczenie, poddaje się reakcji z magnezoor20 ganicznym związkiem chlorowcowym o ogólnym wzorze 3, w którym Ri i R2 mają wyżej podane znaczenia, Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, R*3 i R'4 oznaczają niższą grupę alkilową, albo reszta o wzorze <6 oznacza grupę pirolidyno- i mieszaninę miesza jeszcze przez 15?30 minut, korzystnie ogrzewając ją przy tym. Jako sub? stancje wyjściowe o wzorze 2 można stosować np. 6-chloro- lub 7-chloro-4H-benzo[4,5]cyklohep? ta [l,2-b]-tiofen-4-on, 6-chloro- lub 7-chloro-9,10dwuwodoro-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2i-b]tio-fen-4-on, 6-metoksy- lub 7-metoksy-4H-benzo [4,5]cyklohepta[lfa-b]tiofen-4K)n, 6-metoksy- lub 7-metoksy-9,10-dwuwodoro-4H-benzo[4f5]-cyk- lohepta[l,2-b]tiofen74-on lub odpowiednie pochod? ne etoksylowe, propoksylowe lub izopropoksylowe. wą, piperydynową, morfolinową lub 4-metylopi? perazynową, albo R'4 oznacza niższą grupę alkilową, a R'3 i R,'i tworzą grupę trój- lub czterometyleno? wą, przy czym podstawniki R2 i Ri oznaczają ka- Jako magnezo organiczne chlorowcowe związki można przykładowo zastosować: haloidki 3-dwu-30 alkiloaminopropylo-magnezowe takie jak haloid? ki 3-dwumetylo- lub 3-dwuetyloaminopropylo- 54546 54546 3 4 magnezowe, haloidki 3-dwumetyloamino-2-metylopropylomagnezowe, haloidki pirolidyno-, piperydyno-, morfolino- lub N-alkilopiperazynopropylomagnezowe, haloidki l-alkilopirolidylo-(3)lub l-alkilopiperydylo-(3)-metylomagnezowe, ha? loidki l-alkilopirolidylo^(2)- lub 1-alkilopiperydylo^(2)-etylomagnezowe, przy czym jako haloidki wchodzą w rachubę chlorki, bromki, lub jodki, a jako reszty alkilowe grupa metylowa, etylowa lub izopropylewa. Produkt reakcji hydrolizuje się następnie na zimno za pomocą wodnego roztworu chlorku amo? Z tak otrzymanych pochodnych piperazynopropylidenowych można otrzymywać w dalszym cią? gu procesu przez reakcję z środkiem, wprowadza? jącym grupę hydroksyalkilową, produkty końco5 we o ogólnym wzorze 1, w którymi reszta o wzo? rze 5 oznacza niższą grupę 4-hydroksyalkilo-l-piperazynową. Na przykład podstawiony w pozy? cji 6- lub 7- chlorowcem lub niższą grupą alko? ksylową 4-[3-(piperazyno)-propylideno]-4H-benzo 10 [4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen lub jego pochodną 9,10-dwuwodorową zadaje się tlenkiem alkilenu, na przykład tlenkiem etylenu lub tlenkiem propy? lenu w absolutnym etanolu, lub ogrzewa ten zwią? zek z chloro-, bromo-, lub jodoalkanolem w obec- nowego i ekstrahuje rozpuszczalnikiem organicz? nym nie mieszającym się z wodą, korzystnie chlorkiem metylenu, eterem dwuetylowym lub benzenem. Otrzymaną jako produkt przejściowy pochodną 4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-olu 15 ności środka nego. wiążącego kwas, na przykład z chloropropanolem w obecności węglanu alkalicz? Tak otrzymane związki można przeprowadzać w o ogólnym wzorze 1 ich sole addycyjne o ogólnym wzorze 4 oczyszcza się przez krystali? zację i ewentualnie przeprowadza w sole z nie? organicznymi lub organicznymi kwasami, albo przerabia bezpośrednio dalej. Ze związków o ogólnym wzorze 4 można przez działanie odpowiednimi środkami odszczepiającymi wodę otrzymywać związki o ogólnym wzorze 1. Jako środki odszczepiające wodę można stoso? 20 z kwasami w znany sposób przez działanie kwa? sami organicznymi lub nieorganicznymi. Najodpo? wiedniejszymi solami są, na przykład chlorowo? dorki, bromowodorki, fosforany, siarczany, octa? ny, maloniany, fumarany, maleiniany, winiany, 25 jabłczany, sześciowodorobenzoesany lub p-tolue? nosulfoniany. Związki o wzorze 1 odznaczają się silnym dzia? łaniem neuroleptycznym i sedatywnym przy nie? wać na przykład kwasy mineralne, silne kwasy organiczne, bezwodnik kwasu octowego, chlorek tionylu lub tlenochlorek fosforu. Związki o ogól? nym wzorze 1 przeprowadza się w sole addycyj? ne z kwasami w znany sposób przez traktowanie kwasami organicznymi lub nieorganicznymi. Naj? odpowiedniejszymi pod ;- względem terapeutycz? nym solami są na przykład chlorowodorki, bromo wodorki, fosforany, siarczany, octany^ maloniany, fumarany, maleiniany, winiany, jabłczany, sześciowodorobenzoesany lub p-toluenosulfoniany. wielkiej toksyczności. Hamują one aktywność motóryczną, spontaniczną i zwiększoną przez po? danie amfetaminy jak również warunkowe reak? cje ucieczki i różne reakcje emocjonalne u zwie? rząt doświadczalnych. W wyższych dawkach związki te wywołują stan kataleptyczny. Wsku? tek działania neuroleptycznego znajdują zastoso? wanie w terapii różnych schorzeń psychicznych, Według jednego z wariantów postępowania do? chodzi się do produktów końcowych o ogólnym wzorze 1, w którym reszta o wzorze 5 oznacza resztę 1-piperazynową,w.ten spdsób,że otrzymany w wyżej opisany sposób związek, w którym resz? ta o wzorze r 6 oznacza resztę 4-metylo-l-piperazynową, zadaje się estrem alkilowym kwasu chloromrówkowego i od powstałej pochodnej 4-alkoksykarbonylopiperazynowej odszczepia się hydrolitycznie grupę alkoksykarbonylową. na przykład psychoz i neuroz. Posiadają one rów? nież działanie antycholinergiczne i potęgują działanie noradrenaliny, co umożliwia ich zasto? sowanie w leczeniu stanów depresji. Wymienione związki podaje się najlepiej w postaci ich farma? ceutycznie dopuszczalnych, rozpuszczalnych w wodzie soli. Związki otrzymane sposobem według wynalaz? W praktyce reakcję tę prowadzi się następują? co: Podstawiony w pozycji 6- lub 7- przez chlo? rowiec lub niższą grupę alkoksylową 4-[3-(4-metylopiperazyno)-propylideno]-4H-benzo[4,5] cyklohepta[l,i2-b]tiofen lub jego pochodną 9,10-dwuwodorową, rozpuszczoną w obojętnym bezwodnym organicznym rozpuszczalniku, jak na przykład w absolutnym benzenie lub w absolutnym tolue? ku można stosować bezpośrednio lub w odpo? wiednich formach leku do użytku doustnego lub pozajelitowego. Celem otrzymania odpowiednich postaci leku przerabia się je z nieorganicznymi lub organicznymi, farmakologicznie obojętnymi środkami pomocniczymi. Jako środki pomocnicze stosuje się, na przykład do tabletek i drażetek cukier mlekowy, skrobię, talk, kwas stearynowy itd.; do preparatów iniekcyjnych ? wodę, alko- nie, zadaje się estrem alkilowym kwasu chloro? 55 hole, glicerynę, oleje roślinne itd.; do czopków ? mrówkowego i od wyizolowanej, ewentualnie przez krystalizację oczyszczonej pochodnej 4-[3-(4-alkoksykarbonylopiperazyno)-propylidenowej] odszczepia się grupę alkoksykarbonylową przez ogrzewanie w alkalicznoalkoholowym roz? tworze, korzystnie wodorotlenkiem potasowym w n-butanolu lub przez ogrzewanie z kwasami mi? neralnymi. Otrzymany związek wyodrębnia się w znany sposób i oczyszcza. naturalne lub uwodornione oleje i woski itd. Po? za tym preparaty mogą zawierać odpowiednie środki konserwujące, stabilizujące, zwilżające, ułatwiające rozpuszczanie, słodzące, barwiące, Pochodne 4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4- M aromatyżujące itd. -onu oraz ich pochodne 9,10-dwuwodoroweo ogól? nym wzorze % są nowe i mogą być otrzymane w następujący sposób, który również stanowi część wynalazku: 65 54546 O^ftalid podstawiony w pozycji 5 lub 6 przez atom wodoru łub niższą grupę alkoksylową egoczyszczając roztwór - b) fen. węglem zwierzęcym. Tem? peratura topnienia 140,5^141,5°. ^chk)ro-4^3-dwumetyloaminopropylideno)-9, t rzewa się przez kilka godzin w obojętnym orga? nicznym rozpuszczalniku, korzystnie w cztero? chlorku węgla, z N^bromosutocynimidem w obec? ności katalitycznych ilości nadtlenku dwubenzoilu i ogrzewa powstałą pochodną 3-bramaftalidu 10-dwirwodoro-4H-benzo [4,5] eyklohepU[l,2-b]tio? 5 g 6-cMoi?-4-(3-dwumetyloaminopropylo)-9,10- -dwuwodoro~4H-benzo(4,5] cyklohepta [1,3-bJ tiofen-4-olu ogrzewa się w mieszaninie 75 ml kwasu 10 z wodą, przy czym powstaje odpowiednia pochod? na kwasu aidehydoftakwego. Następnie kondensuje się pochodną kwasu aMehydoftalowego w odpowiednim bezwodnym organicznym rozpusz? czalniku i w obecności alkalicznego środka komdensująceg? z fbsfonianem 2-tienyk)^dwuetylqwym, octowego lodowatego i 30 ml stężonego kwasu solnego w ciągu 1 godziny pod chłodnicą zwrot? ną, mieszaninę reakcyjną odparowuje potem przy ciśnieniu 15 mm Hg do połowy, rozcieńcza 600 ml wody i alkalizuje silnie ługiem sodowym. Wodny redukuje otrzymaną pochodną kwasu 2-[2-<2-tienylo)-winylo]-benzoesowego do pochodnej kwasu 15 alkaliczny roztwór ekstrahuje się następnie trzy razy chlorkiem metylenu, połączone wyciągi chlorku metylenu przemywa wodą i suszy nad siar? czanem magnezowym. Po odparowaniu rozpusz? 2-[2-(2-tienylo)-etylo]-benzoesowego i poddaje ją wewnątrzcząsteczkowemu zamknięciu pierścienia, przy czym otrzymuje się pochodną 9,10-dwuwo- doro--4H-benzo[4,5}cyklohepta[l,2-b]-tiofen-4-0!nu. Jako środek redukujący można zastosować amalgamat sodowy w uwodnionym alkoholu, a jako środek kondensujący do zamknięcia pierście? nia ? kwas polifosf orowy. Jeżeli jako produkty wyjściowe o wzorze 2 po? żądane są związki nieuwodornione w pozycji 9, 10, to można wprowadzić wiązanie podwójne, na przykład w sposób następujący: wyżej otrzyma? ną pochodną 9,10-dwuwodoro-4H-benzo[4,5)cyklohepta [l^bjtiofen-^onu ogrzewa się z imidem kwasu N-bromobursztynowego w absolutnym czterochlorku węgla i w obecności katalitycznych ilości nadtlenku dwubenzoilu, a następnie ogrze? 20 czalnika krystalizuje się oleistą pozostałość z ligroiny (temperatura wrzenia 70?80°). 6-chloro-4(3 - dwumetyloaminopix>pylideno)-ft,10-dwuwodoro-4H-*benzo[4r5]cyklohepta[l,2-b]tiofen topnieje w wa otrzymany produkt reakcji z trójalkiloaminą. Pożądany związek wyjściowy wyodrębnia się w znany sposób i oczyszcza. W następujących przykładach, które wyjaśniają wykonanie sposobu według wynalazku, jednak nie ograniczają jego zakresu, podano wszystkie temperatury w korygowane. stopniach Celsjusza. Nie są one 35 40 temperaturze 106?107°. Chlorowodorek: Roztwór zasady w izopropanolu zadaje się obliczoną ilością izopropanolowego roztworu kwasu chlorowodorowego i odparowuje mieszaninę reakcyjną do połowy. Po kilku godzinach odsącza się wytrącony chlo? rowodorek i krystalizuje go z izopropanolu. Tem? peratura topnienia 261?263° (z rozkładem)^ Stosowany jako produkt wyjściowy ?-chloro-9,10-dwuwodoro-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofeń-4-on otrzymuje się następująco: Kwas 5-chJoroaldehydo?tałowy. Mieszaninę 60 g 6-chloroftalidu, 61,5 g N-bromosukcymmidu i 0,15 g nadtlenku benzoilu ogrze? wa się do wrzenia w 4000 ml bezwodnego cztero? chlorku węgla podczas mieszania w ciągu 22 go? dzin. Gorący roztwór sączy się i odparowuje przesącz przy ciśnieniu 15 mm Hg. Surowy 3-bromo-6-chloroftalid ogrzewa się następnie z 400 ml wody w ciągu S godzin do temperatury 100° Przykład I. a) 6-chloro-4-{3-dwumetyloaminopropyk>H>, 10-dwuwodoro-4H-benzo[4,5] cyklohepta[l,2-b!1iofen-4-ol. 1,1 g magnezu aktywowanego jodem zalewa się 10 ml absolutnego czterohydrofuranu i zadaje kil? koma kroplami bromku etylenu. Po rozpoczęciu reakcji wkrapla się roztwór 5,4 g chlorku 3-dwumetyloaminopropylowego w 10 ml absolutnego i sączy roztwór przez bardzo czystą ziemię okrzemkową. Po ochłodzeniu odsącza się wytrą? 45 cony kwas, ogrzewa ziemię okrzemkową jeszcze w ciągu kilku godzin z ługami macierzystymi do wrzenia, sączy na gorąco i odparowuje roztwór pod zmniejszonym ciśnieniem do mniejszej obję? tości, przy czym otrzymuje się dalszą porcję kwa? su. Po wysuszeniu w próżni w temperaturze 90° kwas topnieje w temperaturze 136?139°. Kwas 5-chloro-2-[2-<2-tienylo)-winylo}-benzoesowy. 50 czterohydrofuranu tak, żeby rozpuszczalnik wrzał i ogrzewa mieszaninę jeszcze w ciągu 1 godziny. Następnie wkrapla się w temperaturze 20° w ciągu 15 minut roztwór 4,8 g 6-chloro-940-dwuwodoro-4H-benzo [4&] cyklohepta [l,2-b]tiofen-4-onu w 10 ml absolutnego czterohydrofuranu i ogrzewa mieszaninę do wrzenia jeszcze w ciągu 15 minut. Oziębioną mieszaninę reakcyjną wlewa się na? stępnie do '50 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego, dodaje 150 ml eteru i sączy całość przez bardzo czystą ziemię okrzemkową. Po oddzieleniu fazy organicznej wytrząsa się fazę wodną jeszcze dwa razy z eterem, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje w próżni. 55 Do zawiesiny 45,6 g metanolami sodu w 135 ml dwumetyloformairiidu wkrapla się 1?Z ml roz? tworu 70 g kwasu 5-chloroaldehydoftalowego i 89 g fosfonianu 2-tienylodwuetylowęgo w 135 ml dwumetyloformamidu, przy czym mieszanina ogrzewa się do temperatury 35?40°. Następnie kolbę wkłada się do łaźni lodowej i wkrapla bar? dzo szybko cały roztwór kwasu 5-chloroaldehydo? ftalowego i fosfonianu 2-tienylodwuetylowego, żeby temperatura wewnętrzna pozostała przy 35? ?40°. Następnie miesza się mieszaninę reakcyjną 65 Oleistą pozostałość krystalizuje się z etanolu, w temperaturze pokojowej jeszcze w ciągu 30 mi- 54546 7 8 nut. Podczas dobrego chłodzenia zadaje się roz? 3,5 g .wyżej otrzymanego połączenia w mieszani? twór reakcyjny w temperaturze ID?15° powoli nie 50 ml kwasu octowego lodowatego i 20 ml stężonego kwasu solnego. Dwuchlorowodorek: otrzymuje się przez zada? nie etanolowego roztworu zasady obliczoną ilo? ścią etanolowego roztworu kwasu chlorowodoro? 4300 ml wody i wytrząsa z 300 ml benzenu. Wod? ny roztwór zakwasza się następnie ostrożnie w temperaturze 10?15° 2 n kwasem solnym do wartości pH 3?4. Po kilku godzinach odsącza się 5 wydzielony kwas i suszy. Temperatura topnienia wego. Temperatura topnienia 260?262° (z rozkła? 152?153° (z benzenu). dem) z etanolu. Kwas 5-chloro-2-[2-{2-tienylo)-etylo] -benzoeso? Przykład III. Analogicznie jak opisano w wy. 10przykładzie I pod a i b) otrzymuje się 7-chloro18,8 g sodu topi się pod bezwodnym tolue? -4-[2-{l-metylo-2-piperyrydylo)-etylo] - 9,10-dwuwonem, po czym wkrapla się podczas częstego mie? doro-4H-benzo [4,5] cyklohepta-[1,2-b]tiofen-4-ol z szania 1250 g czystej rtęci tak, żeby toluen 7,43 g 2-(l-metylo-2-piperydylo)-l-chloroetanu, 1,1 wrzał. Następnie ogrzewa się mieszaninę podczas g magnezu i 4,97 g 7-chloro-9,10-dwuwodoro-4Hmieszania do temperatury 120?140° i po odde- 15 -benzo[4,5]-cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-onu w 30 ml stylowaniu całego toluenu chłodzi się do tempe? absolutnego czterohydrofuranu. Przez ogrzewanie ratury 60°. Jednorodny amalgamat zalewa się w mieszaninie 76 g kwasu octowego lodowatego roztworem 60 g kwasu i5-chloro-2-[2-(2-tienylo)i 31 ml stężonego kwasu solnego odszczepia się -winylo]-benzoesowego w 350 ml 95% etanolu 1 mol wody, przy czym otrzymuje się 7-chloro-4- i wytrząsa mieszaninę energicznie w ciągu 11/2? 20 ?2 godzin. Następnie oddziela się rtęć, przemy? wa trzy razy etanolem i rozcieńcza połączone -[2 - (l-metylo-2-piperydylo)-etylideno]-9,10-dwuwo- etanolowe roztwory 5000 ml wody. Roztwór są? czy się przez bardzo czystą ziemię okrzemkową i zakwasza powoli 2 n kwasem solnym podczas M mieszania i chłodzenia do wartości pH 1. Po kil? ku godzinach odsącza się wydzielony kwas i kry? stalizuje z etanolu. Temperatura topnienia 134? ?135°. doro-4H-benzo[4,5] cyklohepta[l,2-b]tiofen. Tempe? ratura topnienia 126?127° (z etanolu). Stosowany jako produkt wyjściowy 7-chloro -9,10-dwuwodoro-4H-benzo [4,5] cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-on otrzymuje się następująco: 3-bromo-5-chloroftalid. 6-chloro-9,10-dwuwodoro-4H-benzo[4,5]cyklohep- w ta-[l,2-b]tiofen-4-on. Mieszaninę 72,5 g 5-chloroftalidu, 76,6 g N-bromosukcynimidu i 0,25 g nadtlenku dwubenzoilu ogrzewa się do wrzenia w 4300 ml absolutnego czterochlorku węgla podczas mieszania w ciągu 22i godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej sączy się i odparowuje przesącz do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°. Z krystalicznej pozostałości otrzymuje się po przekrystalizowaniu z acetonu czysty 3-bromo-5- 90 ml 84% kwasu fosforowego i 126 g pięcio? tlenku fosforu miesza się w temperaturze 125? ?130° w ciągu 30 minut. Następnie dodaje się w tej temperaturze 30 g drobno sproszkowanego kwasu 5-chlor o-2-[2-<2-tienylo)-etylo] -benzoeso? wego podczas 30 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się jeszcze w ciągu 1 godziny w tempera? turze 125?130°, wlewa do 1500 ml lodowatej wody, sączy roztwór przez bardzo czystą ziemię -chloroftalid o temperaturze topnienia 108?110°. Kwas 4-chloroaldehydoftalowy, 40 ^okrzemkową i ekstrahuje trzy razy chlorkiem metylenu. Fazę organiczną przemywa się 2 n roztworem węglanu sodowego i następnie wodą, suszy nad siarczanem magnezowym, odparowuje rozpuszczalnik i destyluje pozostałość w wyso? kiej próżni, przy czym 6-chloro-9,10-dwuwodoro-4H-benzo- [4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-on desty? luje jako olej w temperaturze 185?195° przy ci? śnieniu 0,1 mm Hg i krystalizuje. Temperatura topnienia 107?108° (z eteru). Przykład II. a) 8-chloro-4-[3-(4-metylopiperazyno) - propylo] - 9,10-dwuwodoro-4H-benzo [4,5] cyklohepta[/l,2-b]tiofen-4-ol. 59,1 g 3-bromo^5-chloroftalidu zawiesza się w 600 ml wody i ogrzewa zawiesinę podczas sta? rannego mieszania w ciągu 8 godzin do tempera? tury 100°. Następnie chłodzi się do temperatury 0°, odsącza kwas 4-chloroaldehydoftalowy i prze? mywa lodo.watą wodą aż do zobojętnienia. Bez dalszego oczyszczania otrzymuje się czysty kwas 4-chloroaldehydoftalowy o temperaturze topnie? nia 184^18 6?. Kwas 4^chloro-4-[2-(2-tienylo)-winylo]-benzoeso? wy. Analogicznie jak w przykładzie I pod a) otrzy- sg muje się ten związek z 7,9 g 4-metylo-l-(3-chlo- ropropylo)-piperazyny, 1,1 g magnezu i 4,8 g 6-chloro - 9,10 - dwuwocJoro-4H-benzo [4,5] cyklohepta [l,2-b]tiofen-4-onu w 30 ml czterohydrofuranu. Temperatura topnienia 178?179° (z etanolu). 60 b) 6-chloro-4-[3-(4-metylopiperazyno)-propylide- no]-9,10-dwuwodoro-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b] tiofen. Zawiesinę suchego metanolanu sodu, otrzyma? nego z 10,4 g sodu w 110 ml dwumetyloformamidu, zadaje się podczas starannego mieszania kroplami roztworem mieszaniny 36,9 g kwasu 4-chloroaldehydoftalowego i 47 g fosfonianu 2-tienylodwuetyłowego w 130 ml dwumetyloformamidu. Szybkość wkraplania reguluje się tak, żeby tem? peratura .wewnętrzna wynosiła stale 35?45°. Na? stępnie miesza się jeszcze w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej i wlewa następnie do 6000 ml wody. Alkaliczny wodny roztwór zakwa? sza się ostrożnie rozcieńczonym kwasem solnym Analogicznie jak opisano w przykładzie I pod b) otrzymuje się ten związek przez ogrzewanie 65 do wartości pH 3. Wytrąconą substancję odsącza się i po przekrystalizowaniu surowego etanolu 54546 9 10 otrzymuje się czysty kwas 4-chloro-2-[2-(2-tienylo)-winylo]-benzoesowy o temperaturze topnienia 198?200°. do sucha i krystalizuje z mieszaniny acetonu Kwas wy. 4-chloro-2-[2-(2-tienylo)-etylo]-benzoesosodowy otrzymany z 7 g sodu Amalgamat i 520 g rtęci, zadaje się w temperaturze 50° za? wiesiną 18,5 g kwasu 4-chloro-2-[2-{2ntienylo)-wi- nylo] -benzoesowego w 35° ml 95% etanolu w jed? nej porcji. Następnie miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej i oddziela etanolowy roztwór produktu reakcji od rtęci, odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w tempe? raturze 60° i rozpuszcza pozostałość w 1000 ml wody. Roztwór sączy się i zakwasza przesącz stę? żonym kwasem solnym. Produkt reakcji ekstra? huje się eterem, wyciągi suszy nad siarczanem i eteru. Temperatura topnienia 200?201° {z roz? kładem). Przykład V. Analogicznie jak w przykła? dzie I pod a) z 13,7 g 4-metylo-l-(3-chloropropylo)-piperazyny, 1,78 g magnezu i 8,4 g 7-chloro-9,10 - dwuwodoro-4H-benzo [4,5] - cyklohepta [1,2-b] tiofen-4-onu w 50 ml absolutnego czterohydrofu? ranu otrzymuje się 7-chloro-4-[3-{4-metylopipera- zyno)-propylo]-9,10-dwuwodoro-4H-benzo[4,5] cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-ol. Przez ogrzanie z miesza? sodowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 30°. Krystaliczną pozostałość przekrystalizowuje się z etanolu. Otrzymuje się czysty kwas 4-chloro-2-[2-(2-tienylo)-etylo]-benzoesowy o temperaturze topnienia 127?123°. 7-chloro-9,10-dwuwodoro-4H-benzo[4,5]cyklohepta-[l,2-b]tiofen-4-on. niną 112 ml kwasu octowego lodowatego i 45 ml stężonego kwasu solnego odszczepia się 1 mol wody, przy czym otrzymuje się 7-chloro-4-[3-(4- metylopiperazyno) - propyłideno]-9,10-dwuwodoro-4H-benzo[4,5] -cyklohepta[l ,2-b]tiofen. Dwuchlorowodorek: Etanolowy roztwór zasady zadaje się obliczoną ilością etanolowego roztworu kwasu solnego. Temperatura .topnienia 226?231° (z rozkładem). Przykład VI. a) 7-chloro-4-(3-dwumetyloaminopropylo)-4H-benzo[4,5]cyklohepta [1,2-b] tiofen -4-ol. Związek Grignacda, otrzymany z 10,55 g chlorku 3-dwumetyloaminopropylowego i 1,99 g aktywo? 104 g pięciotlenku fosforu i 74 ml 80% kwasu fosforowego miesza się i ogrzewa mieszaninę podczas mieszania w ciągu 30 minut do tempera? tury 140°. W tej samej temperaturze dodaje się następnie 25,7 g kwasu 4^chloro-2-[2^(2ntienylo)-etylo]-benzoesowego i miesza w ciągu dalszych 3 godzin w temperaturze 140°. Następnie wlewa się jeszcze gorącą mieszaninę reakcyjną do 1400 ml wody. Ekstrahuje się kilka razy eterem, suszy połączone wyciągi nad siarczanem sodowym i od? parowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ci? śnieniem w temperaturze 30°. Gęstą pozostałość destyluje się na łaźni powietrznej pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Temperatura wrzenia wanego magnezu w 55 ml absolutnego czterohy? drofuranu zadaje się podczas mieszania kroplami roztworem 9,3 g 7-chloro-4H-benzo[4,5]-cyklohep- ' ta[l,'2-b]tiofen-4-onu w 155 ml absolutnego cztero? hydrofuranu. Następnie miesza się w ciągu 20 mi? nut w temperaturze 90° i wlewa mieszaninę reak? cyjną do roztworu 31 g chlorku amonowego w 210 ml wody, ekstrahuje kilka razy eterem, su? szy połączone wyciągi nad siarczanem sodowym i odparowuje mieszaninę reakcyjną przy ciśnie? niu 15 mm Hg. Gęsta pozostałość krystalizuje po roztarciu z eterem. Po dwukrotnym przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje się pożądany zwią? zek o temperaturze topnienia 143?145°G. b) 7-chloro-4-(3-dwumetyloaminopropylideno)-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen. Roztwór G,Q g 7-chloro^4-(3-dwumetyloaminopropylo)-4H-benzo[4,5] cyklohepta[l,$-b]tiofen-4 . -olu ogrzewa się do wrzenia w mieszaninie 66 ml kwasu octowego lodowatego i 26,4 ml stężonego kwasu solnego w ciągu 1 godziny pod chłodnicą 170?180° przy ciśnieniu 0,1 mm Hg. Destylat krystalizuje się z mieszaniny eteru metylowego i eteru naftowego. Czysty 7-chloro-i9,10-dwuwodor0-4H-benzo[41(5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-on to? pnieje w temperaturze 63?64°. Przykład IV. a) 7-chloro-4-(3-dwumetyloa- minopropylo) - 9,10- dwuwodoro-4H-benzo[4,5]cyklohepta [1,2 -b] tiofen-4-ol. Związek ten otrzymuje się w wyżej opisany sposób z 9 g chlorku 3-dwumetyloaminopropylowego, 1,71 g magnezu i 8 g 7-chloro-9,10-dwuwodoro-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-onu w 50 ml absolutnego czterohydrofuranu. Tempera? tura topnienia 140^142° z etanolu. zwrotną i następnie zagęszcza do małej objętoś? Ol - ci przy ciśnieniu 15 mm Hg, alkalizuje 2 n rozt? worem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje kil? kakrotnie chloroformem. Połączone .wyciągi prze? mywa się wodą do zobojętnienia, suszy nad siar? czanem sodowym i następnie odparowuje do su? cha przy ciśnieniu 15 mm Hg. Surowy 7-chloro-4- (3 - dwumetyloaminopropylideno)-4H-benzo- b) tiofen. 7-chloro-4^(3-dwumetyloaminopropylideno)cyklohepta [1,2-b] 5? -9,10-dwuwodoro-4H -benzo [4#5] [4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen destyluje się w wyso? kiej próżni, w temperaturze łaźni powietrznej 180?200°. Fosforan: Roztwór czystej zasady w acetonie zadaje się obliczoną ilością 1 n kwasu fosforowego, następnie odparowuje do sucha i krystalizuje pozostałość z mieszaniny etanol-aceton. Czysty fosforan topnieje w temperatu? rze 187?192° (z rozkładem). Zastosowany jako produkt wyjściowy ^-chloro-4H-benzo[4,i5]ćyklohepta[l,2-b]tiofen-4-on otrzy- "Z 9 g substancji otrzymanej sposobem opisa? nym pod a) otrzymuje się ten związek przez ogrzewanie w 90 ml kwasu octowego lodowatego i 36 ml stężonego kwasu solnego. Temperatura wrzenia 140?150° przy ciśnieniu 0,1 mm Hg. Chlorowodorek: Zasadę rozpuszcza się w etano? lu, zadaje roztwór obliczoną ilością etanolowego 60 roztworu kwasu chlorowor owego, odparowuje 65 11 12 mu je się następująco: Mieszaninę 24,8 g 7-chlo- ro-9,10-dwuwodoro-4H-benzot4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-onu (otrzymywanie opisano na końcu przykładu III), 17,8 g N-hromosukcynimidu i 50 mg nadtlenku. dwubenzoilu w 2500 ml absolutnego 5 czterochlorku węgla ogrzewa się w ciągu 2)2 go? dzin do temperatury 100° podczas mieszania. Po ochłodzeniu się mieszaniny reakcyjnej, sączy się i odparowuje przesącz pod zmniejszonym ciśnie? niem w temperaturze 50° do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w 250 ml trójetyloaminy 1 ogrze? -9,10- dwuwodoro -4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofenu: 171?172,5°. Przykład VIII. a) 6-chloro-4-(3-dwumetyloamino-2-metylopropylo)-9,10-dwuwodoro -4H -benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofćn-4-oL 0,82 g magnezu aktywowanego jodem zalewa się czterohydrofuranem i zadaje kilkoma kroplabromku etylenu. Po rozpoczęciu reakcji wkrapla się roztwór 4,4 g chlorku 3-dwumetyloamino-2- 10 -metylopropylowego w 10 ml czteróhydrofuranu tak, żeby rozpuszczalnik wrzał i ogrzewa następ? wa roztwór do wrzenia w ciągu 2 godzin pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną odparo? wuje następnie do sucha pod zmniejszonym ciś? nieniem i rozpuszcza pozostałość w 200 ml 2 n kwasu solnego. Ekstrahuje się kilka razy chlor? nie do wrzenia jeszcze w ciągu 2 godzin. Następ? nie wkrapla się w temperaturze 20° w ciągu 5 minut roztwór 4,5 g 6-chloro-9,10-dwuwodoro- 15 -4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-onu w 15 kiem metylenu, przemywa połączone wyciągi wo? dą do zobojętnienia i po osuszeniu nad siarczanem sodowym odparowuje do sucha. Celem oczyszcze? nia krystalizuje się surowy produkt dwa razy z acetonu i raz z etanolu. Czysty 7-chloro-4H-ben- ml czteróhydrofuranu i ogrzewa do wrzenia pod? czas mieszania jeszcze w ciągu 30 minut. Po ochłodzeniu wlewa się mieszaninę reakcyj? ną do 200 ml 20% roztworu chlorku amonowego 20 i wytrząsa wodny roztwór trzy razy z eterem. Połączone wyciągi eterowe przemywa się dwa razy .wodą, suszy nad siarczanem sodowym i od? parowuje rozpuszczalnik przy ciśnieniu 15 mm Hg. Oleistą pozostałość krystalizuje z heksanu. zo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-oń topnieje w 141? 142°. Przykład VII. 6-chloro-4K2-(l-metylo-2-piperydylo)- etylideno] -9,10- dwuwodoro -4H- benzo 25 Temperatura topnienia 149?151°. b) 6-chloro-4-(3-dwumetyloamino-3-metylopropylideno)-9,10-dwuwodoro-4H-benzo[4,5]cyklo- [4,5] cyklohepta[l,2-b]tiofen. 1,1 g magnezu aktywowanego jodem zalewa się czterohydrofuranem i zadaje kilkoma kroplami bromku etylenu. Po rozpoczęciu reakcji wkrapla się roztwór 7,2 g chlorku 2-[l{metylopiperydylo-2)]-etylowego w 10 ml czterohydrofuranu tak, żeby rozpuszczalnik wrzał i ogrzewa mieszaninę jeszcze w ciągu 2 godzin do wrzenia. Następnie w ciągu 15 minut wkrapla się (roztwór 4,8 g 6-chloro-9,10-dwuwodoro-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-onu w 10 ml czteróhydrofuranu i ogrzewa do wrzenia podczas mieszania przez dalszych 30 minut. hepta[l,2-b]tiofen. 30 5 g 6-chloro-4-{3-dwumetyloamino-2-metylopropylo)-9,10-dwuwodoro-4H-benzo[4,5]cyklohepta- [l,2-b]tiofen-4-olu rozpuszcza się w 50 ml kwasu octowego lodowatego, zadaje 20 ml stężonego kwasu solnego i ogrzewa w ciągu 30 minut do wrzenia. Rozpuszczalnik odparowuje się następ? nie przy ciśnieniu 15 mm Hg. Oleistą pozostałość suszy się i rozpuszcza w 3 ml acetonu. Po kilku . Pb ochłodzeniu wlewa się mieszaninę reakcyj? ną do roztworu 30 g chlorku amonowego w 150 ml wody, rozcieńcza 150 ml chlorku metylenu i są? czy całość przez bardzo czystą ziemię okrzemko? wą. Po oddzieleniu fazy organicznej ekstrahuje się wodny roztwór chlorkiem metylenu, połączo? ne wyciągi chlorku metylenu przemywa wodą, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowu? je rozpuszczalnik przy ciśnieniu 15 mm Hg. Surowy '0-chloro-4-[2-(l-metylo-2-piperydylo)etylo]-9,10-dwuwodoro-4H-benzo[4,5]cyklohep- minutach wytrąca się chlorowodorek. Odsącza się go i przekrystalizowuje z mieszaniny etanolu i eteru. Temperatura topnienia 225?226°. Przykład IX. a) 6-chloro-4-(3-dwumetyloamino-2-metylopropylo)-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen. Otrzymuje się go analogicznie jak w przykła? dzie VIII pod; a) z 0,82 g magnezu, 4,4 g chlorku 3-dwumetyloamino-2-metylopropylowego w czte? rohydrofuranie i 4,5 g 6-chloro-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-onu. Temperatura topnienia 188?190° 2-b]tioZwiązek ten otrzymuje się w sposób analogicz? *° ny jak w przykładzie VIII pod a) z 1 g magne? zu, 4,5 g chlorku 3-dwumetyloaminopropylowego w czterohydrofuranie i 3,8 g 6-chloro-4H-benzo- -dwuwodoro-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tioRoztwór 0,6 g wodorotlenku potasowego i 10 g 6-chloro-4-[3-(4^etoksykarbonylopiperazy- [4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-onu. Temperatura topnienia 164?165° (z etanolu). b) 6-chloro-4-(3-dwumetyloaminopropylideno)-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen. Otrzymuje się go analogicznie jak w przykła? dzie IX pod b) z 8 g 6-chloro-4-(3-dlwumetyloa- no)-propylideno]-9,10-dwuwodoro-4H-benzo[4,5]cyMohepta[l,2-b]tiofenu w 80 ml absolutnego n-butanolu ogrzewa się do wrzenia w ciągu 7 godzin 15 w atmosferze azotu pod chłodnicą zwrotną. Miesza? ninę reakcyjną odparowuje się następnie do sucha przy ciśnieniu 15 mm Hg i rozpuszcza pozostałość w 120 ml wody. Roztwór wodny zakwasza się do wartości pH 2 stężonym kwasem solnym podczas 20 minoprópylo)-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-olu, 10 ml izopropanolu i 10 ml 6 n izopropanolowego kwasu solnego. Chlorowodorek top? nieje w temperaturze 183?186° (z rozkładem) z izopropanolu. chłodzenia lodem i wytrząsa trzy razy z eterem* Kwaśny wodny roztwór alkalizuje się wodoro? tlenkiem amonowym i uwolnioną zasadę ekstra? huje trzy razy chlorkiem metylenu. Połączone u wyciągi suszy się nad siarczanem sodowym, sączy przez węgiel aktywny i odparowuje przesącz do sucha w temperaturze 50° przy ciśnieniu 15 mm Hg. Pozostałość destyluje się na łaźni po? wietrznej w wysokiej próżni, przy czym 6-chloro- Maleinian topnieje w temperaturze (z mieszaniny etanolu i eteru). 115?118° Przykład XI. tiofen-4^ol. a) 6-chloro-4-[3~(4-metylopi- perazyno)-propylo]-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]Związek ten otrzymuje się tak jak w przykła? dzie VIII pod a) z 1,1 g magnezu, 7,9 g chlorku 3-{l-metylopiperazyno)-propylowego w czterohy? drofuranie i 4,8 g 6-chloro-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-onu. Temperatura topnienia -4-[3-(piperazyno)-propylideno]-9,10-dwuwodo30 ro-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen przecho? dzi przy temperaturze łaźni 220?235° i przy ci? śnieniu 0,1 mm Hg. Dwuchlorowodorek: Roztwór destylowa? nej zasady w acetonie zadaje się obliczoną ilością 35 etanolowego roztworu kwasu chlorowodorowego, odparowuje do sucha i (krystalizuje pozostałość z mieszaniny izopropanolu i eteru. Dwuchlorowo? dorek topnieje w temperaturze 254° (z rozkła? dem). 136,5?137,5° (z 95% etanolu). b) 6-chloro-4- [3-(4-metylopiperazyno)-propyłideno]-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen. 4 g 6-chloro-4-[3-(4-metylopiperazyno)-propylo]4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-olu rozpusz? cza się w 10 ml gorącego absolutnego etanolu i zadaje otrzymany roztwór 5 ml 6 n izopropanolowego roztworu kwasu solnego, przy czym na? tychmiast wytrąca się chlorowodorek, który odsą? cza się i przekrystalizowuje z mieszaniny metano? lu i etanolUi Temperatura topnienia 215?220° (z rozkładem). 40 Przykład XIII. e-chloro^-ft-^-^-hydro- ksyetylo) piperazyno]- propylideno}-9,10 - dwuwodoro -4H-benzo[4,5] cyklohepta[l,2-b}tiofen. Roztwór 6,5 g 6-chloro-4-[3-(piperazyno)-propylideno]-9,10-dwuwodoro-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofenu (otrzymanego sposobem opisanym w przykładzie XII) i 1,7 g tlenku etylenu w 40 ml absolutnego etanolu ogrzewa się w zatopionej ru? rze w ciągu 1 godziny do temperatury 100°. Za-r Przykład XII. a) 6-chloro-4-[3-(4-etoksykar- wartość rury odparowuje następnie do sucha przy ciśnieniu 15 mm Hg i rozpuszcza pozostałość w acetonie. Roztwór ten zadaje się obliczoną ilością etanolowego roztworu kwasu chlorowodorowego bonylopiperazyno)-propylideno]-9,10-dwuwodoro-4H-benzo[4,5]cyfelohepta[l,2-b]tiofen. Roztwór 11,2 g estru etylowego kwasu cłiloromrówkowego w 67 ml absolutnego benzenu zada? je się w temperaturze pokojowej, podczas miesza? nia, kroplami roztworem 13 g 6-chloro-4-[3-(4-metylopiperazyno)-propylideno]-9,10-dwuwodoro-4H-benzo[4;5]cyklohepta[l,2-b]tiofenu (otrzy? manego sposobem opisanym w przykładzie II) w ogrzewa do wrzenia po dodaniu niewielkiej ilości etanolu, sączy roztwór przez węgiel aktywny i od^ parowu je przesącz. Stałą pozostałość przekrysta? lizowuje się z izopropanolu. Dwuchlorowodorek 6-chloro-4-{3-[4-(^-hydroksyetylo)-piperazyno]- propylideno}-9,10- dwuwódoro-4fi-benzo [4?]cy- 67 ml absolutnego benzenu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się następnie .w ciągu 2 godzin do tem? peratury 100°. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza 120 g0 klohepta[l,2-b]tiofenu 195^198° (z rozkładem). topnieje w temperaturze Przykład XIV. a) 6-bromo-4-(3-dwumetyloaminopropylo)-9,10-dwuwodoro-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-ol. ml benzenu ^ ekstrahuje trzy razy po 100 ml wo? dy. Roztwór benzenowy suszy następnie nad siar? w 1,1 g magnezu aktywowanego jodem zalewa się 54546 15 16 10 ml bezwodnego czterohydrofuranu i zadaje kil? koma kroplami bromku etylenu. Po rozpoczęciu reakcji wkrapla się roztwór 5,4 g chlorku 3-dwuraetyloamińopropylowego w 10 ml czterohydrofuranu w ten sposób, żeby rozpuszczalnik wrzał i ogrzewa .mieszaninę jeszcze w ciągu 1 godziny do wrzenia. Podczas chłodzenia wkrapla się w temperaturze 20° w ciągu 15 minut roztwór 5,4 g 6-bromo -9,10-dwuwodoro -4H- benzo -[4,5] cyklo- 5 rzewa się do temperatury 35°. Następnie kolbę wkłada się do łaźni lodowej i wkrapla cały roz? twór, kwasu 5-bromoaldehydoftalowego i fosfonianu 2-tienylodwuetylowego bardzo szybko tak, żeby temperatura wewnętrzna pozostała w grani? cach 35?40°. Następnie miesza się mieszaninę jeszcze w ciągu 30 minut w temperaturze pokojo? wej. Podczas chłodzenia zadaje się roztwór w temperaturze 10?15° 2500 ml wody i wytrząsa hepta[l,2-b]tiofen-4-*onu w 15 ml czterohydrofu ranu i ogrzewa mieszaninę podczas mieszania jeszcze w ciągu 10 minut. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wlewa się następnie do 200 ml 20% 10 wodny alkaliczny roztwór z 150 ml benzenu. Wod? ny roztwór zakwasza, się następnie ostrożnie w temperaturze 5?10° 2 n kwasem solnym do war? tości pH 3,5. Po kilku godzinach odsącza się wy? trącony kwas i przekrystalizowuje z mieszaniny roztworu chlorku amonowego,, wytrząsa wielo? 15 krotnie z chlorkiem metylenu, połączone roztwo? ry chlorku metylenu przemywa się wodą i suszy nad siarczanem magnezowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika krystalizuje się oleistą pozostałość z etanolu. Po .przekrystalizowaniu z etanolu 6- brcmo -4-(3- dwumetyloaminopropylo)-9,10Hdwu- benzenu i etanolu. Temperatura topnienia 174? 175°. Kwas wy. 5-bromo-2-[2-(2-tienylo)-etylo]-benzoeso- 20 Roztwór 40 g kwasu 5-bromo-2-|jM2-tienylo)winylo]-benzoesowego w 800 ml kwasu octowego wodoro-4H-benzo [4,5] cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-ol topnieje w 128-129°. b) 6-bromo-4-(3-dwumetyloaminopropylideno)-9,10-dwuwodoro-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b] tiofen. lodowatego ogrzewa się do temperatury 75°. W tej temperaturze dodaje się następnie 40 g czer? wonego fosforu i 220 ml 56% kwasu jodowodo- 25 rowego i ogrzewa do wrzenia podczas mieszania w ciągu 10 minut. Jeszcze gorącą mieszaninę re? akcyjną sączy się przez bardzo czystą ziemię okrzemkową i wlewa przesącz powoli do 4000 ml wody z lodem. Wodny roztwór dekantuje się, a Roztwór 4,2 g 6-hromo-4-(3-dwumetyloaminopropylo)-9,l 0-dwuwo doro-4H-benzo [4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-olu w 10 ml absolutnego etanolu zadaje się 5 ml 5 n izopropanolowego roztworu 30 gęstą pozostałość rozciera ze świeżą wodą. Stały produkt oddziela się następnie i rozpuszcza w 600 ml benzenu, roztwór benzenowy suszy nad siarczanem sodowym, przesącz zagęszcza i chło? kwasu chlorowodorowego i ogrzewa roztwór 30 minut na łaźni wodnej. Po ochłodzeniu dodaje się 2 ml eteru i pozostawia. Wytrącony chlorowo? dorek odsącza się 1 przekrystalizowuje z miesza? niny etanolu i eteru z. dodatkiem węgla zwierzę? cego. Chlorowodorek topnieje w temperaturze 24^-248° (z rozkładem). Używany jako produkt wyjściowy 6-bromo-9,10-dwuwodoro-4H-benzo[4,i5]cyklohepta[l^-b]tiofen-4^on otrzymuje się następująco: Kwas 5-bromoaldehydoftalowy. Mieszaninę 1000 g 6-bromoftalidu, 81 g N-bro- dzi. Wytrącony kwas po wysuszeniu w tempera? turze 80° przy ciśnieniu 15 mm Hg topnieje w temperaturze 122?124°. 6-bromo-9,10-dwuwodoro-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4ron. Mieszaninę 100 ml 84% kwasu fosforowego i 140 g pięciotlenku fosforu miesza się najpierw w 125^130° przez .30 minut. W tej temperaturze dodaje się następnie porcjami w przeciągu 30 mi? nut 30 g kwasu 5-bromoH2-[^-(2-tienylo)-etylo]- mosukcynimidu i 0,2 g nadtlenku dwubenzoilu w 6000 ml bezwodnego czterochlorku węgla ogrze? wa się do wrzenia podczas mieszania w ciągu 22 godzin, po czym sączy na gorąco i odparowuje rozpuszczalnik przy ciśnieniu 15 mm Hg. Surowy 3,6-dwubromoftalid ogrzewa się następnie z 2500 ml wody przez 4 godziny pod chłodnicą zwrotną, otrzymany gorący roztwór sączy przez bardzo -benzoesowego. Mieszaninę miesza się dalej w tej temperaturze przez 45 minut, chłodzi do tempe? ratury 70°. i wlewa podczas mieszania do 1500 ml lodowatej wody. Produkt reakcji ekstrahuje się następnie trzy razy chlorkiem metylenu, połączo? ne wyciągi chlorku metylenu przemywa trzy ra? zy 2 n roztworem węglanu sodowego i dwa razy wodą, suszy nad węglanem sodowym i odparo? wuje rozpuszczalnik przy ciśnieniu 15 mm Hg. Oleistą pozostałość destyluje się w wysokiej próżni, przy czym 6-bromo-9,10-dwuwodoro-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4^on destyluje w czystą ziemię okrzemkową, chłodzi przesącz i od? sącza wytrącony kwas. Po zagęszczeniu ługów macierzystych do 500 ml otrzymuje się dalszą porcję kwasu. Po wysuszeniu w wysokiej próżni w 60° kwas. 5-bromoaldehydoftalowy topnieje w temperaturze 139?138°. Kwas 5-bromo-2-[2^(2-tienylo)-winylo] -benzo? esowy. ? 55 temperaturze 200?220° przy 2?3 mm Hg. Brązowy destylat rozpuszcza się następnie w eterze, eterowy roztwór rozcieńcza 30^ml etanolu, 60 sączy przez węgiel aktywny i odparowuje eter. zawiesiny 27,4 g metylami sodowego w Do 100 ml dwumetyloformamidu wkrapla się 1?2 ml roztworu 52 g kwasu 5-bromoaldehydoftalowego i 53,4 g fosfonianu 2-tienylodwuetylowego w 80 ml dwumetyloformamidu, przy czym mieszanina og- Etanolowy roztwór chłodzi się powoli i odsącza zielonkawy produkt o temperaturze topnienia 88? 90°. Po przekrystalizowaniu z etanolu keton top? nieje w temperaturze 93?94,5°. 65 Przykład XV. a) 6^metoksy-4-(3-dwumety- 54546 17 IZ loaminopropylo)-9,l(^dwuwoo\>ro-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-ol. 1,9 g magnezu aktywowanego jodem zalewa się 10 ml absolutnego czterohydrofuranu i zadaje kil? koma kroplami bromku etylenu. Po rozpoczęciu Kwas 5-metoksy-2-[2-(2-tienylo)-winylo]-benzot esowy. Do zawiesiny 26,6 g metylanu sodu w 80 ml dwumetyloformamidu wkrapla się 1?2 ml roztwo? ru 40 g kwasu 5-metoksyaldehydoftalowego i ?2 g fosfonianu 2-metylodwuetylowego w 80 ml dwumetyloformamidu, przy czym mieszaninę reakcji wkrapla się roztwór 8,7 g chlorku 3-dwumetyloaminopropylowego w 10 ml czterohydrofuranu w ten sposób, żeby rozpuszczalnik wrzał i ogrzewa mieszaninę jeszcze w ciągu 1 godziny do wrzenia. Następnie podczas chłodzenia w tem? 10 ogrzewa się do temperatury 30°. Kolbę wkłada się do łaźni lodowej i wkrapla bardzo szybko ca? ły roztwór kwasu 5-metoksyaldehydoftalowego i fosfonianu 2-tienylodwuetylowego w 80 ml dwumetyloformamidu tak, żeby temperatura we? wnętrzna utrzymała śię w granicach 30?35°. Na? stępnie miesza się całość w temperaturze pokojo? peraturze 20° wkrapla się w ciągu 15 minut roz? twór 7,5 g 6Hmetoksy-9,10-dwuwodoro-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-onu w 15 ml cztero19 hydrofuranu i ogrzewa mieszaninę jeszcze w cią? gu 30 minut. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wlewa się następnie do 200 ml 20% roztworu chlorku amonowego, wytrząsa kilkakrotnie z chlor? kiem metylenu, połączone wyciągi przemywa wo? wej jeszcze w ciągu 30 minut. Podczas chłodze? nia zadaje się roztwór reakcyjny w 10?15° 2500 ml wody i wytrząsa wodny roztwór z 150 ml benzenu. Wodny roztwór zakwasza się następnie dą i suszy nad siarczanem magnezowym. Po od? parowaniu rozpuszczalnika krystalizuje się oleis? tą pozostałość z eteru z dodatkiem węgla zwie? ostrożnie w temperaturze. 5^10° 2 h kwasem sol? 20 nym do wartości ipH 3?4. Po 2?3 godzinach od? sącza się wytrącony kwas i przekrystalizowuje rzęcego. Temperatura topnienia 125?126°. b) 6-metoksy-4n(3-dwumetyloaminopropylideno)-9,10-dwuwodoro-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen. 25 z benzenu. Temperatura topnienia 170?171°. Kwas sowy. 5-metoksy-2- [2-(2-tienylo)-etyło] -benzoe? 19 g sodu topi się pod bezwodnym Łoluenem, po czym wkrapla się podczas częstego mieszania 1250 g czystej rtęci tak, żeby toluen wrzał. Na? stępnie ogrzewa się mieszaninę podczas miesza? 5 g i6-metoksy-4-(3-dwumetyloaminopropylo)-9,10-dwuwodoro-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-olu rozpuszcza się w 75 ml kwasu octo? wego lodowatego i zadaje otrzymany roztwór 30 ml stężonego kwasu solnego. Roztwór pozosta? wia się podczas1 częstego mieszania w ciągu 5 go? dzin w temperaturze pokojowej. Następnie wle^ wa się mieszaninę reakcyjną do 250 ml lodowatej wody i alkalizuje silnie podczas chłodzenia łu? giem sodowym. Wodny roztwór wytrząsa się na? stępnie trzy razy z eterem, wyciąg eterowy su? szy nad siarczanem magnezowym i odparowuje 30 :i5 w temperaturze 50°. Chlorowodorek: Roztwór surowej zasady w izopropanolu zadaje się obliczoną ilością izopropanolowego kwasu solnego, rozcieńcza niewiel? ką ilością eteru i pozostawia na pewien czas. Wy? trącony chlorowodorek odsącza się i przekrystalizowuje dwa razy z izopropanolu. Temperatura nia w temperaturze 120?140° i po odparowaniu całego toluenu chłodzi do temperatury 60°. Jed? norodny amalgamat zalewa się roztworem 49 g kwasu 5-metoksy-fi-[2-<2-tienylo)-winylo]-benzoesowego w 400 ml 95% etanolu i wytrząsa mie? szaninę energicznie w ciągu 90 minut. Następnie oddziela się rtęć, przemywa trzy razy etanolem i rozcieńcza połączone etanolowe roztwory 3000 ml .wody. Roztwór sączy się przez bardzo czystą zie? mię okrzemkową i zakwasza powoli podczas mie? szania 2 n kwasem solnym do wartości pH 1. Po kilku godzinach odsącza się wytrącony kwas i przekrystalizowuje go z mieszaniny chlorofor? mu i heksanu. Temperatura topnienia 120?122°. 6-metoksy-9,l 0-dwuwodoro-4H-benzo[4,5] ćyk- lohepta [1,2-b]tiofen-4non. topnienia 213?215° fen-4-olu o ogólnym wzorze 4, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane [l,2-b]tiofen-4-olu, z której następnie pia się wodę, uzyskany zaś związek, rym reszta o wzorze 6 oznacza grupę lopiperazynową, ewentualnie traktuje rem alkilowymi kwasu powstałych pochodnych odszcze? w któ? 4-mety? się est? z chioromrówkowego, się 3-(4-alkoksykarbonyhy? lo-piperazyno)-propylidenu odszczepia znaczenie, od której następnie odszczepia się wodę, otrzymaną pochodną, jeżeli reszta o wzo? rze 6 oznacza grupę 4-metylopiperazynową, ' ?ewentualnie zadaje się estrem alkilowym kwa? su chioromrówkowego i od powstałych po? chodnych 3-(4-alkoksykarbonylopiperazyno)-propylidenowych odszczepia hydrolitycznie grupę alkoksykarbonylową, otrzymane pochod? ne piperazynowe poddaje ewentualnie reakcji drolitycznie grupę alkoksykarbonylową, utwo? rzone pochodne piperazynowe ewentualnie traktuje się środkiem hydroksyalkilującym i otrzymane pochodne 4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofenu o wzorze 1, w którym Ri oz? nacza atom wodoru lub grupę metylową, R2 45 oznacza atom wodoru, a R3 i R4 oznaczają grupy metylowe, albo reszta o wzorze 5 ozna? cza grupę 4-metylopiperazynową, piperazyno? wą lub niższą grupę 4-hydroksyalkilo-l-piperazynową, albo Ri oznacza atom wodoru, R4 ozna- ze środkiem hydroksyalkilującym, a otrzymane pochodne 4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofenu przeprowadza ewentualnie w ich sole ad? dycyjne z kwasami. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pochodną 4H-benzo[4,5łcyklohepta[l,2-b]tiofen-4-onu o wzorze 2, w którym R5 oznacza atom chloru, a Z oznacza ugrupowanie -CH=CH? lub ?CH2?CH2? poddaje się reak? cji ze związkiem Grignarda o wzorze 3, w któ? rym Rx i Rs oznaczają atomy wodoru lub niż? sze rodniki alkilowe, a R'3 i R'4 oznaczają niż? sze rodniki alkilowe, lub reszta o wzorze 6 oznacza grupę pirolidynową, piperydynową, morfolinową lub 4-metylopiperazynową, albo 50 cza grupę metylową, a R3 razem z R2 oznaczają grupę czterometylenową, a R5 i Z mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie przeprowadza się w sole addycyjne z kwasami. 4. Sposób 55 według zastrz. 2, znamienny tym, że jako związek o wzorze 3 stosuje się chlorek 3-dwumetyloaminopropylomagnezowy. 5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako związek o wzorze 3 stosuje się 4-metylo- -l-(3,-chloromagnezopropylo)-piperaiynę. 60 6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako związek o> wzorze 3 stosuje się chlorek 2-( 1 '-metylo -2' -pipery dylo)-l -etylomagnezowy. 7. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako związek o wzorze 3 stosuje się chlorek 365 -dwumetyloamino-2-metylopropylomagnezowy. R'4 oznacza niższy rodnik alkilowy, R'3 razem 54546 21 22 8. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, ewentualnie przeprowadza się w jego dwuchlorek. że 6-chloro-4-[3-(4-metylo-piperazyno)-propylideno]-9,10-dwuwodoro-4H -benzo [4,5] cyklohep- 9. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że ta[l,2-b]tiofen traktuje się chloromrówczanem 6-chloro -4-[3-(piperazyno)- propylideno] -9,10etylu, utworzony 6-chloro-4-[3T(4-etoksykarbo5 -dwuwodoro -4H-benzo [4j5]cyklohepta [1,2-b]tiofen poddaje się reakcji z tlenkiem etylenu, nylo-piperazyno) -propylideno] -9,10-dwuwodoro-4H -beinzo [4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen odda? a otrzymany 6-chloro-4{3-[4-(B-hydroksyetylo)je się odszczepieniu grupy etoksykarbonylowej -piperazyno] -propylideno}- 9,10- dwuwodoroprzez alkaliczną hydrolizę, a otrzymany 6-chlo-4H-benzo [4,5] cyklohepta [l,2-b]tiofen ewen? ro -4-[3-(piperazyno) -propylideno] -9,10-dwu- 10 tualnie przeprowadza się w jego dwuwodorochlorek. wodoro-4H- benzo [4,5] cyklohepta [1,2-b] tiofen KI. 12 q, 26 54546 MKP C 07 d i .5. R rOCO CH-CH-CH-N? R, I l | T" Rj Nzir 1 R2 R3 z C li .S. 'rCCP 0 /VzoV 2 Hat- Mo-CH- CH-CH-N-R* 3 2 | | i 4 Ri /i/zoV 3 R2 R3 z_s. R rGD ho^ xch-ch-ch-n-r; 2 i i i 4 A/zoV 4 R-, R2 R3 R4 ? N ? N R: HzórS A/zoV 6 RSW ?Prasa", Wr. Zam. 3478/67. Nakład 280 egz.











Grupy dyskusyjne